Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στον καρκίνο του προστάτη Αθανάσιος Οικονόμου Ουρολογική Κλινική Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στον καρκίνο του προστάτη Πρόληψη Πρωτοβάθμια μείωση συχνότητας εμφάνισης Ca προστάτη Τριτοβάθμια αναστολή της προόδου ή της υποτροπής της νόσου

Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στον καρκίνο του προστάτη Υπερθεραπεία πολλών Ca P χαμηλού κινδύνου “...that prevention of one prostate cancer death necessitated screening of 1068 men with PSA and definitive treatment of an additional 48 cases of prostate cancer” Schroder FH, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360: 1320–1328

Ενδοπροστατικά ανδρογόνα Ενδοπροστατικά ανδρογόνα Testosterone DHT 5AR

5α-αναγωγάση 2 κύριοι τύποι 5AR: 5AR1 & 5AR2 Thomas LN, et al. Eur Urol 2008;53:244–52

Καρκίνος προστάτη και 5α-αναγωγάση Ο καρκίνος του προστάτη είναι ορμονοεξαρτώμενος Η συγγενής έλλειψη της 5ΑR αναστέλλει την εμφάνιση Ca P Newling et al, Eur J Surg Oncol 1997

Καρκίνος προστάτη και 5α-αναγωγάση Ανοσοιστοχημικές μελέτες δείχνουν ότι: BPH vs Normal : ↑ ↑ 5AR2 & 5AR1 HGPIN & εντοπισμένο PCa vs.BPH : ↓5AR2 & ↑5AR1 Προχωρημένος PCa vs. Εντοπισμένος PCa: ↑ 5AR2 & ↑5AR1 ↑ ↑ 5AR2 & 5AR1 σε high grade P Ca σε σχέση με low grade 5AR 1 αυξάνεται περισσότερο από το 5AR2 σε high grade P Ca 5AR3 : ↑ ↑ σε προχωρημένο ευνουχοάντοχο PCa

Είδη αναστολέων 5ΑR Finasteride Αναστολέας 5AR2 Dutasteride Αναστολέας 5AR1 – 5AR2

Μελέτες πρωτοβάθμιας πρόληψης Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE)

PCPT 18.882 υγιείς άνδρες Ηλικία >55 έτη Δ.Ε. κ.φ. PSA < 3ng/ml Δ.Ε. κ.φ. PSA < 3ng/ml Διάρκεια 7 χρόνια U.S. μόνο Χωρίς εισαγωγική Bx For cause Bx Τελική Bx 6 πυρήνων Thompson et al. NEJM 349: 215, 2003

PCPT 24,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου 18,4% vs 24,4% (p <0.001) 24,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου 18,4% vs 24,4% (p <0.001) Gleason score 7-10 (6,4% vs 5,1% p=0.005)

Υποθέσεις για την ανάδειξη περισσότερων HG PCa στην ομάδα της φιναστερίδης Η καταστολή της DHT από τους 5ARIs συνδέεται με την εμφάνιση επιθετικότερων καρκίνων (?) Οι 5ARIs καταστέλλουν τα low grade PCAs (?) Η μείωση του όγκου του προστάτη από τους 5ARIs συντελούν στην αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας της προστατικής βιοψίας, του PSA και της DRE (++++)

Η καταστολή της DHT από τους 5ARIs συνδέεται με την εμφάνιση επιθετικότερων καρκίνων ? MELLON JK, Eur J Cancer, 2005, TETU et al, Am J Surg Path, 2003 Η μετάλλαξη του γονιδίου V89L του 5AR2 προκαλεί ελαττωμένη δράση του ισοένζυμου αυτού και κατά συνέπεια μειωμένα ποσά DHT. Άνδρες που φέρουν τη μετάλλαξη αυτή και βρίσκονται επί μακρόν σε θεραπεία με 5ARis έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης επιθετικότερων μορφών προστατικού καρκίνου. CUSSENOT et al , Eur Urol, 2007

Ιστοπαθολογικές μεταβολές και 5 ARis Υπάρχουν πολλές και αντικρουόμενες μελέτες σχετικά με την επίδραση των ορμονικών χειρισμών στο ιστολογικό παρασκεύασμα. WALSH PC, J Clin Oncol,2009,TETU et al, Am J Surg Path, 2003, Οι περισσότερες συμφωνούν ότι η χορήγηση 5ARis δημιουργεί πρόβλημα στoν καθορισμό του βαθμού κακοήθειας (low/high grade), καθώς αυξάνουν την απόπτωση και την σύμπτυξη των αδενίων Αλλες μελέτες αναφέρουν ότι ίσως δε θα έπρεπε να αναφέρεται το Gleason score σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως 5ARis. Bostwick et al, Clin Prostate Cancer,2005

Δεν παρατηρείται αύξηση των καρκίνων χαμηλής διαφοροποίησης με τον χρόνο στην ομάδα της φιναστερίδης

Οι 5ARIs καταστέλλουν τoυς low grade PCA (?) Effects of finasteride on prostate volume and selective inhibition of low-grade cancer, rather than effects on tumor morphology, may have contributed to the increase in high-grade cancers with finasteride in the PCPT LuciaMS,et al. J Natl Cancer Inst 2007

24% μείωση του μεγέθους του προστάτη με την φιναστερίδη Επίδραση της μείωσης του όγκου του προστάτη στον προσδιορισμό του βαθμού κακοήθειας Finasteride Placebo Προστάτης (cm3) 25.5 33.6 24% μείωση του μεγέθους του προστάτη με την φιναστερίδη

Επίδραση της μείωσης του όγκου του προστάτη στον προσδιορισμό του βαθμού κακοήθειας Βελόνα βιοψίας Placebo -  κίνδυνος απώλειας Finasteride -  βαθμός του σωστού βαθμού κακοήθειας κακοήθειας αλλά ακριβέστερο grading Περισσότερo βιοπτικό υλικό ανά gr προστάτη

Ακριβέστερος προσδιορισμός βαθμού κακοήθειας; Εάν υπάρχει HG όγκος στην RP η πιθανότητα της βιοψίας να τον διαπιστώσει είναι: • Finasteride: 70.3% • Placebo: 50.0% Killian Mellon J, Eur J Cancer, 2005

REDUCE Trial 8.200 άνδρες Ηλικία 50 – 75 έτη Αρνητική βιοψία προστάτη Υψηλού κινδύνου για εμφάνιση P Ca PSA 2.5 – 10 ng/ml Διάρκεια 4 χρόνια For cause Bx (only 7%) 2yrs & 4yrs 10 x core Bx Andriole GL, et al. N Engl J Med 2003

REDUCE Trial 22,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου 22,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου 19,9% vs 25,1% (p,0.001) Gleason score 8-10 6,8% vs 6,6%

The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management of Prostate Cancer) n=302 (48-82 ετών) PSA <11 ng/ml Gleason score ≤6 PCa (≤3 cores positive, <50% of any core positive) dutasteride ή placebo για 3 έτη Επαναληπτική βιοψία (12-core) στους 18 και 36 μήνες Fleshner et al, J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 7; abstr 2)

The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management of Prostate Cancer) Πρόοδος: Gleason score >6 positive biopsy cores on a 12-core biopsy >4 >50% of any biopsy core positive for cancer Therapeutic forms of progression requiring treatment (by radical prostatectomy, radiation therapy, or hormonal ablation)

The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management of Prostate Cancer) Μείωση κινδύνου προόδου της νόσου (relative risk reduction = 38.9%;  P = 0.007) 36% (N = 50) στο dutasteride group δεν είχαν ανιχνεύσιμο καρκίνο στους 36-μήνες Prostate cancer-related anxiety μειώθηκε στην dutasteride σε σύγκριση με το placebo (P = 0.036)

The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management of Prostate Cancer) Ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με αυτές που έχουν αναφερθεί εως τώρα για τη dutasteride. Δεν υπήρχαν στοιχεία Gleason score upgrading στους άνδρες που έλαβαν dutasteride

288 ασθενείς σε active surveillance Αναδρομική μελέτη Finasteride, dutasteride ή χωρίς αγωγή Average (median) follow-up 38.5 months 93/288 (32%) παθολογοανατομική πρόοδο της νόσου 96/288 (33 %) εγκατέλειψαν την active surveillance

Ασθενείς που λάμβαναν 5-ARI είχαν χαμηλότερα ποσοστά ΠΑΘΑΝ προόδου της νόσου (18.6 vs 36.7 %, p = 0.004). Ασθενείς που λάμβαναν 5-ARI είχαν λιγότερες πιθανότητες να εγκαταλείψουν την active surveillance (20.0 vs 37.6 %,; p = 0.006). Η μη λήψη 5-ARI συνδέεται ισχυρά με ΠΑΘΑΝ πρόοδο της νόσου (hazard ratio = 2.91)

Διάγνωση Η χορήγηση των 5 ARis επηρεάζει τη διάγνωση του προστατικού καρκίνου με τρείς πιθανούς μηχανισμούς: Αλλοιώνει την ιστοπαθολογία του προστατικού ιστού. Ελαττώνει το μέγεθος του προστάτη. Ελαττώνει την τιμή του PSA.

Αναστολείς της 5ΑR και PSA Ο διπλασιασμός της τιμής του PSA ασθενών που λαμβάνουν 5Aris <12 μήνες οδηγεί σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα 35% vs 25% και αύξηση του αριθμού των βιοψιών LUCIA S, Eur Urol, 2006 OESTERLING JE et al, Urology, 1998 GUESS HA et al, J Urol, 1996

Μεταβολή του PSA σε σχέση με τη διάγνωση Ca P PSA ≥ 0,3 ng/ml από το ναδίρ: καλύτερος προγνωστικός δείκτης από το διπλασιασμό του PSA σε άνδρες υπό 5-ARIs Η αρχική μείωση του PSA με τη dutasteride δεν σχετίζοταν ούτε με τη διάγνωση ούτε με το grade του Ca P Αντίθετα η αύξηση του PSA μετά σχετίζεται σημαντικά με τη διάγνωση high grade CaP σε σχέση με το placebo. Marks LS, et al. J Urol 2006 Andriole GL et al. J Urol ; 2011

Η φιναστερίδη αυξάνει την ευαισθησία της DRE Thompson IM,et al. J Urol. 177: 1749,2007

Πρωτοβάθμια πρόληψη Η φιναστερίδη μειώνει κατά 25% την εμφάνιση καρκίνου του προστάτη Η ανάλυση των στοιχείων δεν δείχνει ότι η φιναστερίδη εισάγει πτωχότερη διαφοροποίηση

FDA PANEL REJECTS PROSTATE DRUGS FOR CANCER PREVENTION Η Oncologic Drugs Advisory Committee του FDA συμφώνησε ότι η μείωση των low grade όγκων ασθενών που λαμβάνουν 5ARis δεν είναι στατιστικά σημαντική καθώς φαίνεται ότι επάγονται οι high grade όγκοι. Προτάθηκε στις δυο εταιρείες που κατασκευάζουν 5ARis να αφαιρέσουν από το φυλλάδιο των οδηγιών την ένδειξη της χημειοπροφύλαξης για τον καρκίνο του προστάτη. FDA’S ONCOLOGIC DRUGS COMMITTEE 12/12/2010

Πρωτοβάθμια πρόληψη Ασυμπτωματικοί άντρες με PSA≤3.0 ng/mL που είναι σε τακτικό έλεγχο με PSA ή αναμένουν να ξεκινήσουν ετήσιο έλεγχο με l PSA για πρώιμη διάγνωση του Ca P Ασθενείς που λαμβάνουν 5-ARIs για καλοήθεις καταστάσεις όπως LUTS μπορεί να ωφεληθούν Συζήτηση με τους ασθενείς για τα πλεονεκτήματα και τους πιθανούς κινδύνους (although the majority of the Panel members judged the latter risk to be unlikely). 71 υγιείς άντρες φιαστερίδη για 7 χρόνια: πρόληψη 1 Ca P

No FDA approval

Τριτοβάθμια πρόληψη Οι αναστολείς τηε 5ΑR μπορούν να αποτελέσουν ένα επικουρικό εργαλείο σε ασθενείς με Ca P υπό ενεργητική παρακολούθηση

Take Home Messages Η κύρια και αναμφισβήτητη ένδειξη χορήγησης 5-ARIs είναι η συμπτωματική ΚΥΠ με μεγάλο V προστάτη > 30-40 cc Σε ασθενείς αυτής της κατηγορίας με κλινική ένδειξη (↑ PSA,+ DRE) προχωρούμε σε TRUS Bx προ της έναρξης των 5-ARIs Σε ασθενείς που παίρνουν θεραπεία με 5-ARIs ενισχύεται η διαγνωστική ακρίβεια του PSA

Take Home Messages Σε ασθενείς που παίρνουν 5-ARIs θα πρέπει να παρακολουθούνται οι μεταβολές του PSA Η αύξηση του PSA από τη τιμή ναδίρ (6-12 μήνες μετά την έναρξη των 5-ARIs) είναι καλύτερος δείκτης από το διπλασιασμό της τιμής του PSA για την διάγνωση καρκίνου και κυρίως high grade PCa Η πρακτική «διακόπτουμε τους 5-ARIs για να δούμε που θα πάει το PSA και να αποφασίσουμε αν θα κάνουμε TRUS Bx» δεν έχει καμία βάση