Δρ Γεώργιος Δημόπουλος Χημεία και Φάρμακο: νέες προκλήσεις σε μια ενδιαφέρουσα εποχή Ο ρόλος της Χημείας στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων Δρ Γεώργιος Δημόπουλος Πρόεδρος & Δ/νων Σύμβουλος ΙΦΕΤ Γ. Γραμματέας ΕΕΧ

Ι. Από την ασπιρίνη στα έξυπνα φάρμακα Ι. Από την ασπιρίνη στα έξυπνα φάρμακα Ι. Από την ασπιρίνη στα έξυπνα φάρμακα Η ιστορία του φάρμακου είναι παλαιότερη από ότι ίσως φανταζόμαστε. Ξεκινάει από την εποχή των Παγετώνων (50.000 π.Χ), το συναντήσαμε στα ίχνη του Κρομανιόν στην Ευρώπη (40.000 π.Χ), το είδαμε σε σπηλαιογραφίες με μάγους (32.000 π.Χ). Παράλληλα με την ανάπτυξη της φαρμακευτικής ιατρικής (μέταλλα, ρίζες, βότανα, εκχυλίσματα, κλπ) είχαμε και την ανάπτυξη της «εναλλακτικής» ιατρικής (υπνωτισμός, έκσταση, παραισθησιογόνα, βελονισμός). [ Ακολουθούν τα επόμενα 4 slides, χωρίς κείμενα ]

Η αρχή της φαρμακευτικής ιστορίας Εποχή Παγετώνων 50.000 π.Χ. Ο Κρομανιόν στην Ευρώπη 40.000 π.Χ. Σπηλαιογραφίες με μάγους 32.000 π.Χ.

Παράλληλη ανάπτυξη της φαρμακευτικής και της «εναλλακτικής» ιατρικής Μέταλλα Ρίζες Βότανα Εκχυλίσματα .............. Υπνωτισμός Έκσταση Παραισθησιογόνα Βελονισμός .............. Ο προϊστορικός άνθρωπος των πάγων πιθανά χρησιμοποιούσε βελονισμό 5.000 χρόνια πριν. (Dorfer, Leopold, et al; "5200-Year-Old Acupuncture in Central Europe?" Science, 282:242, 1998.)

Παράδοση και γραπτή ιστορία Διοσκουρίδης (φυσιοδίφης) Νίκανδρος ο Κολοφώνιος (φαρμακολόγος) Θεόφραστος και Κρατεός (βοτανολόγοι) Ιπποκράτης και Γαληνός (ιατροί)

Πωλήσεις φαρμάκων το 1999 Ο όρος φαρµακευτική βιοµηχανία ουσιαστικά εµφανίστηκε στις αρχές του 20ου αιώνα µε την παρασκευή και εµπορία της ασπιρίνης από την εταιρεία Bayer. Έκτοτε το συστηµατοποιηµένο µοντέλο ανάπτυξης που ακολούθησε η φαρµακοβιοµηχανία στηρίχθηκε ουσιαστικά στην ανακάλυψη νέων φαρµάκων, στην βελτίωση του τρόπου χορήγησης (σκευάσµατα-formulation), στη συσκευασία και φυσικά στη διαφήµιση και στα δίκτυα πωλήσεων. Μέχρι τον δεύτερο παγκόσµιο πόλεµο η Ευρώπη (κυρίως η Γερµανία) µονοπωλούσαν την αγορά, ενώ σήµερα πρώτη δύναµη είναι η Αµερική (βλ. γράφηµα).

Σύντομη ιστορία της ασπιρίνης 1500 π.Χ. Οι Αιγύπτιοι χρησιμοποιούν εκχύλισμα από φύλλα μυρτιάς (που περιέχει σαλικυλικό οξύ) για τους πόνους της πλάτης 200 π.Χ Ο Ιπποκράτης δίνει συνταγές από φύλλα και φλοιό δέντρου από ιτιά (που επίσης περιέχει σαλικυλικό οξύ) για τον πυρετό και τους πόνους 1828 Ο Edward Stone, ένας Άγγλος κληρικός, αναφέρει στο Royal Society of London τα χρήση φλοιού ιτιάς για τον πυρετό. Ο Johann Buchner, Γερμανός από το Μόναχο, απομονώνει καθαρή salicin από φλοιό ιτιάς. Το όνομα salicin προήλθε από το salix που σημαίνει ιτιά στα λατινικά 1897 Ο Herman Kolbe ανακαλύπτει πως να συνθέσει σαλικυλικό οξύ από λιθανθρακόπισσα. Η μέθοδος που χρησιμοποίησε ονομάζεται «Kolbe synthesis». Με αυτή τη μέθοδο το σαλικυλικό οξύ πουλιέται για την ανακούφηση του πόνου, όμως έχει σοβαρές παρενέργειες στο στομάχι. Ο Felix Hoffmann, χημικός στη Bayer συνθέτει καθαρό δείγμα ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA). Η αρχή της ιστορίας της ασπιρίνης. 1915 Η Bayer παρουσιάζει το πρώτο δισκίο ασπιρίνης. Η ιστορία της ασπιρίνης, του πιο διάσημου φάρμακου ξεκινάει πριν από 3.500 χρόνια και είναι χαρακτηριστική:   1500 π.Χ. Οι Αιγύπτιοι χρησιμοποιούν εκχύλισμα από φύλλα μυρτιάς (που περιέχει σαλικυλικό οξύ) για να ανακουφήσουν τους πόνους της πλάτης 200 Π.Χ Ο Ιπποκράτης δίνει συνταγές από φύλλα και φλοιό δέντρου από ιτιά (που επίσης περιέχει σαλικυλικό οξύ) για τον πυρετό και τους πόνους 1828     Ο Edward Stone, ένας Άγγλος κληρικός, αναφέρει στο Royal Society of London τα χρήση φλοιού ιτιάς για τον πυρετό. Το ίδιο διάστημα, στην Ευρώπη χρησιμοποιείται η κινίνη για την ανακούφηση του πόνου Ο Johann Buchner, Γερμανός από το Μόναχο, απομονώνει καθαρή salicin από φλοιό ιτιάς. Το όνομα salicin προήλθε από το salix που σημαίνει ιτιά στα λατινικά 1897

Σύντομη ιστορία της πενικιλλίνης Το 1928 ο Βρετανός βακτηριολόγος Dr Alexander Flemming τυχαία ανακάλυψε την πενικιλλίνη. Ο Flemming καλιεργούσε σταφυλόκοκκο (ένα κοινό βακτήριο που προκαλεί μολύνσεις του δέρματος και αποστήματα) στο εργαστήριο του στο νοσοκομείο St. Mary’s του Λονδίνου όταν διαπίστωσε ότι σε ένα τριβλίο αναπτύχθηκε μια πράσινη μούχλα. Με έκπληξη παρατήρησε ότι τα βακτήρια γύρω από τη μούχλα είχαν καταστραφεί. Ο Flemming εξέτασε ένα τμήμα από τη μούχλα στο μικροσκόπιο και διαπίστωσε ότι ανήκε στο γένος Penicillin notatum. Ο Φλέμινγκ δεν μπόρεσε να παρασκευάσει αρκετή ποσότητα ώστε να έχει αξιόπιστα αποτελέσματα από ασθενείς, έτσι δεν κατάφερε να κινήσει το ενδιαφέρον των επιστημόνων της εποχής. Δέκα χρόνια αργότερα ο παθολόγος Howard Florey και ο χημικός Ernst Chain κατάφεραν να παρασκευάσουν μεγαλύτερες ποσότητες και παρουσίασαν την αποτελεσματικότητά της σε αρκετές βακτηριακές ασθένειες. Ο Fleming τιμήθηκε με το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής το 1945, μαζί με τους Florey and Chain. Ο Herman Kolbe ανακαλύπτει πως να συνθέσει σαλικυλικό οξύ από λιθανθρακόπισσα (coal tar). Η μέθοδος που χρησιμοποίησε ονομάζεται «Σύνθεση Kolbe» (Kolbe synthesis). Με αυτή τη μέθοδο το σαλικυλικό οξύ παράγεται στη Δρέσδη και πουλιέται για την ανακούφηση του πόνου, όμως έχει σοβαρές παρενέργειες στο στομάχι. Στις 10 Αυγούστου 1897 ο Felix Hoffmann, χημικός στη Bayer συνθέτει καθαρό δείγμα ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA). Η αρχή της ιστορίας της ασπιρίνης, παρόλο που το όνομα δεν είχε ακόμα δοθεί. 1915                    Η Bayer παρουσιάζει το πρώτο υδατοδιαλυτό δισκίο ασπιρίνης. Η διαδικασία παραγωγής του μειώνει το κόστος στο μισό.

Νέα γενιά φαρμάκων: τα έξυπνα φάρμακα Νέα γενιά φαρμάκων: τα έξυπνα φάρμακα Νέα γενιά αντιυπερτασικών: Σαρτάνες Μιμητές πεπτιδίων στην αντιμετώπιση του διαβήτη, του καρκίνου, της σκλήρυνσης κατά πλάκας και του AIDS Νέα βιοτεχνολογικά φάρμακα γνωστά ώς traps (παγίδες) «Έξυπνες βόμβες» κατά του καρκίνου Αλλά και παλαιά φάρμακα με νέες ιδιότητες (όπως η χρήση της ασπιρίνης στην πρόληψη ορισμένων μορφών καρκίνου) Η επανάσταση στην Ιατρική τα τελευταία χρόνια έλαβε χώρα όταν η προσέγγιση στην ανακάλυψη μιας φαρμακευτικής ουσίας άρχισε να γίνεται με ορθολογιστικό τρόπο (rational design) και όχι με την τυχαία επιλογή (random screening) όπως γινόταν αρχικά. Σημαντικό ρόλο σε αυτή την αλλαγή έπαιξε η μοριακή βιολογία που οδηγούσε στη γνώση της μοριακής δομής, αλλά και του βιοχημικού μηχανισμού ο οποίος οδηγεί στην ασθένεια. Επιτεύγματα της μοριακής βιολογίας είναι η χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος (genome) που μελλοντικά θα αντιμετωπίζει τις ασθένειες στην ρίζα τους, αλλά και η αποκρυπτογράφηση της αλληλεπίδρασης των πρωτεϊνών ή πεπτιδίων του πρωτεόματος (proteome) με τους αντίστοιχους βιολογικούς υποδοχείς που επιτρέπει τον σχεδιασμό χημικών δομών-Μιμητών για την αντιμετώπιση μιας ασθένειας στην εμφάνισή της. Έτσι σήμερα έχουμε μια νέα γενιά φαρμάκων, τα έξυπνα φάρμακα: - νέα γενιά αντιυπερασικών: Σαρτάνες -μιμητές πεπτιδίων στην αντιμετώπιση του διαβήτη, του καρκίνου, της σκλήρυνσης κατά πλάκας και του AIDS -  νέα βιοτεχνολογικά φάρμακα γνωστά ως traps (παγίδες) - «έξυπνες βόμβες» κατά του καρκίνου (EGFR-epidermic growth factor receptor) -  αλλά και παλαιά φάρμακα με νέες ιδιότητες (όπως η χρήση της ασπιρίνης στην πρόληψη ορισμένων μορφών καρκίνου)

II. H φαρμακευτική έρευνα μέχρι το 1990 Μέχρι το 1990 η ανακάλυψη φαρµάκων στηριζόταν στην επεξεργασία πληροφοριών και τυχαίων παρατηρήσεων καθώς και στη µελέτη φυσικών προϊόντων µε σκοπό τον προσδιορισµό νέων βιοδραστικών ενώσεων. Μετά το 1960, άρχισαν περιστασιακά να παρασκευάζονται στο εργαστήριο ενώσεις σχεδιασµένες έτσι ώστε να έχουν αυξηµένη πιθανότητα επίδρασης σε φαρµακευτικούς στόχους. Ο σχεδιασµός βασιζόταν σε πληροφορίες από την συστηµατική µελέτη των βιολογικών στόχων (µεµβράνες, πρωτεΐνες, κλπ) και των ιδιοτήτων τους. [ακολουθούν 2 slides χωρίς κείμενο]

Παραδοσιακή μέθοδος ανακάλυψης φαρμάκων Παραδοσιακή μέθοδος ανακάλυψης φαρμάκων Φυσικό προϊόν Απομόνωση δραστικής ουσίας (μικρό οργανικό μόριο)

Παραδοσιακή μέθοδος ανακάλυψης φαρμάκων (συνέχεια) Σύνθεση της δραστικής ουσίας Τροποποίηση της δομής για καλύτερο φάρμακο (καλύτερη δραστικότητα, λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες)

Φυσικά προϊόντα – Natural products φυσικός, -ή, -ό επίθ. [αρχ. φυσικός <φύσις] ο αναφερόμενος στη φύση, ο της φύσης ç ç ο της ύλης ή του σώματος, υλικός, σωματικός ç ç Τεγόπουλος - Φυτράκης, ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΛΕΞΙΚΟ, 1993. Το σύνολο των στοιχείων και των ενώσεών των, τα οποία απαντώνται στη γη [ατμόσφαιρα, ύδατα, επιφάνεια, υπέδαφος] Λέγοντας φυσικό προϊόν εννοούμε το σύνολο των χημικών ενώσεων των εμβίων όντων (μεταβολίτες, μακρομόρια και δομικές μονάδες). Το σύνολο των χημικών ενώσεων των εμβίων όντων [μεταβολίτες, μακρομόρια και δομικές των μονάδες]

Γενικά χαρακτηριστικά των φυσικών προϊόντων Γενικά χαρακτηριστικά των φυσικών προϊόντων Χημικές Ενώσεις Δομικά υλικά (τοιχώματα, οργανίλια) Ενδοκυτταρικές λειτουργίες (ενέργεια, αναπαραγωγή) Επικοινωνία (μετάδοση και λήψη σημάτων, άμυνα) Εξελικτικά επιλεγμένες για εξειδικευμένες λειτουργίες Συμβατές με το γήινο οικοσύστημα Τα γενικά χαρακτηριστικά των φυσικών προϊόντων είναι: -          Χημικές ενώσεις εξελικτικά επιλεγμένες για εξειδικευμένες λειτουργίες -          Συμβατές με το γήινο οικοσύστημα Και μπορεί να απαντώνται ως: -          Δομικά υλικά (τοιχώματα, οργανίλια) -          Σε ενδοκυτταρικές λειτουργίες (ενέργεια, αναπαραγωγή) -          Στην επικοινωνία (μετάδοση και λήψη σημάτων, άμυνα)

Μελέτη των φυσικών προϊόντων Επιλογή και ταξινόμηση του βιολογικού είδους Παραλαβή βιολογικού υλικού Προκαταρκτικά βιοχημικά πειράματα Απομόνωση δραστικής ουσίας (φυσικό προϊόν) Πιστοποίηση δομής Χημεία και βιολογία Η μελέτη των φυσικών προϊόντων ακολουθεί τα εξής στάδια: -          Επιλογή και ταξινόμηση του βιολογικού είδους -          Παραλαβή βιολογικού υλικού -          Προκαταρκτικά βιοχημικά πειράματα -          Απομόνωση δραστικής ουσίας (φυσικό προϊόν) -          Πιστοποίηση δομής -          Χημεία και βιολογία

ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ & KΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΦΥΣΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ & KΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Βιολογική Δράση Μηχανισμός Δράσης ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Μοριακή Αναγνώριση NMR, X-ray, Ενζυμικές Μοριακή Μηχανική ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Απόδειξη Δομής Νέες Στρατηγικές & Αντιδράσεις ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Βελτιστοποίηση Αντιδράσεων Συνθετική/Ημισυνθετική Παραγωγή ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ Η παραγωγή ενός φαρμακευτικού προϊόντος από ένα φυσικό προϊόν συνοπτικά φαίνεται στο σχετικό διάγραμμα.   ΕΠΑΝΑΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ

Φυσικά προϊόντα και φάρμακα To 60% του πληθυσμού παγκοσμίως εφαρμόζουν βοτανοθεραπεία 39% από τα 520 νέα φάρμακα μεταξύ 1983-1994 είναι φυσικά προϊόντα To 70% των αντιβακτηριακών και αντικαρκινικών φαρμάκων είναι φυσικά προϊόντα 9 από τα 20 φάρμακα με τις μεγαλύτερες ετήσιες πωλήσεις (>16 δισ. $) το 1999 είναι φυσικά προϊόντα (simbastatin, lovastatin, enalapril, pravastatin, atorvastatin, augmentin, ciprofloxacin, clarithromycin, cyclosporin) Νέα φάρμακα από φυσικά προϊόντα εισέρχονται συνεχώς στην αγορά (atermisinin, taxol, docetaxel, camptothecin, κλπ) Να σημειώσουμε σε αυτό το σημείο ότι: -          το 60% του πληθυσμού παγκοσμίως εφαρμόζουν βοτανοθεραπεία -          39% από τα 520 γνωστά φάρμακα μεταξύ 1983-1994 είναι φυσικά προϊόντα -          το 70% των αντιβακτηριακών και αντικαρκινικών φαρμάκων είναι φυσικά προϊόντα -          9 από τα 20 φάρμακα με τις μεγαλύτερες ετήσιες πωλήσεις (>16 δις. $) είναι φυσικά προϊόντα (simbastatin, lovastatin, enalapril, pravastatin, pravastatin, atorvastatin, augmentin, ciprofloxacin, clarithromycin, cyclosporin) -          νέα φάρμακα από φυσικά προϊόντα εισέρχονται συνεχώς στην αγορά (atermisinin, taxol, docetaxel, camptothecin, κλπ)

Ανακάλυψη νέων φαρμάκων Εθνοβοτανική (Salagen) Παραδοσιακή ιατρική (Aspirin) Στοχευμένη Φαρμακοχημεία Εκτίμηση δραστικότητας φυτών, βακτηρίων,κλπ (Taxol) Παρατήρηση, τύχη (Penicilin) Συνδυαστική Γενετική και Μεταλλάξεις (Garamycin) Συνδυαστική Χημεία (Brufen) ΒΙΟΔΡΑΣΤΙΚΗ ΕΝΩΣΗ ΦΑΣΗ Ι Υποψήφιο φάρμακο ΦΑΣΗ ΙΙ Υπό ανάπτυξη φάρμακο Παράλληλα γίνεται συστηµατική έρευνα για την καταλληλότερη χορήγηση και την αποτελεσµατικότερη φαρµακευτική µορφή του σκευάσµατος (ενέσιµο, χάπι, ενκαψυλιωµένο, διαδερµικό, κλπ) και διεξάγονται µελέτες βιοδιαθεσιµότητας. Όλα τα νέα παρασκευάσµατα µελετώνται βιοχηµικά και τοξικολογικά, ενώ τα τελικά προϊόντα δοκιµάζονται in vitro και ακολούθως in vivo σε πειραµατόζωα και τέλος σε εθελοντές. Τα στάδια αυτά της παραγωγικής διαδικασίας είναι γνωστά ως Φάση Ι, Φάση ΙΙ κλπ. Μετά την επιτυχή δοκιµασία σε όλες αυτές τις φάσεις ακολουθεί η κατάθεση φακέλου στον αντίστοιχο Εθνικό Οργανισµό Φαρµάκων της χώρας διάθεσης του φαρµάκου για την απόκτηση άδειας κυκλοφορίας (lisencing). Οι φάσεις αυτές δίνονται παραστατικά παρακάτω: Η φαρµακευτική βιοµηχανία εκ της φύσεώς της εξαρτάται άµεσα από την έρευνα, όχι µόνο για την ανάπτυξή της, αλλά γι' αυτήν καθ' αυτήν την ύπαρξή της. Γι' αυτό το λόγο και επενδύει µεγάλα ποσά στον τοµέα Ε&Α. Οι δαπάνες για Ε&Α έχουν υπερτετραπλασιασθεί τα τελευταία 10 χρόνια. ΦΑΣΗ ΙΙΙ Στην αγορά Επένδυση 10-15 ετών και δις $. 25% της Ε&Α ανατίθεται

Ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου Ανακάλυψη (2-10 χρόνια) Προκλινικοί έλεγχοι (έλεγχοι στο εργαστήριο και σε πειραματόζωα) Φάση Ι (20-30 υγιείς εθελοντές για έλεγχο για ασφάλεια και δοσολογία) Φάση ΙΙ (100-300 ασθενείς εθελοντές για δραστικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες) Φάση ΙΙΙ (1000-6000 ασθενείς εθελοντές για την παρακολούθηση αντιδράσεων σε μακροχρόνια χρήση) Μετά την αποσαφήνιση της δοµής µιας νέας βιοδραστικής ένωσης ακολουθεί η εργαστηριακή σύνθεση του βασικού µορίου, καθώς και παραγώγων της ένωσης (βιβλιοθήκες βιοδραστικών παραγώγων) µε στόχο τη βελτίωση ή τη διερεύνηση της δράσης. Οι συνθετικές βιοδραστικές ενώσεις που παρουσιάζουν χαµηλή τοξικότητα προκρίνονται για κλινικές δοκιµές και εισέρχονται στη διαδικασία της επεξεργασίας (processing). Οι ενώσεις αυτές χαρακτηρίζονται ως ουσίες-οδηγοί (leading compounds). Στην φάση αυτή γίνονται πολλές παράλληλες έρευνες που αφορούν στη διεξοδική µελέτη της σύνθεσης (παρασκευής) της δραστικής ένωσης µε παράλληλες πορείες, στη µελέτη όλων των παραπροϊόντων των σταδίων της σύνθεσης και στην εξέταση της καθαρότητας ανά στάδιο, καθώς επίσης και στην αποφυγή των απαγορευµένων διαδικασιών, έτσι ώστε να επιλεχθούν οι τελικές µεθόδοι που θα περάσουν σε παραγωγή µεσαίας κλίµακας (scale-up, pilot plan). Η βασική επιστήµη η οποία εµπλέκεται κατά κόρον σε όλα τα παραπάνω στάδια είναι η Συνθετική Οργανική Χηµεία. ΕΟΦ (Έλεγχος και Έγκριση) Postmarketing Testing 2 4 6 8 10 12 14 16 ΕΤΗ

Γιατί κοστίζει τόσο πολύ η ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου; Το 75% του κόστους οφείλεται σε προηγούμενες αποτυχίες ανάπτυξης Πάνω από 90% των υποψηφίων φαρμάκων αποτυγχάνουν να φτάσουν στην αγορά   Τα οικονοµικά προβλήµατα. Η διαδικασία ανάπτυξης ενός νέου φαρµάκου στα τέλη της δεκαετίας του 1990 διαρκούσε 10-12 χρόνια και το κόστος έφτανε τα $ 0.8 δις. Παράλληλα, οι διάφοροι οργανισµοί φαρµάκου και κυρίως ο αµερικανικός οργανισµός φαρµάκων FDA αύξανε συνεχώς τους ελέγχους, τις απαιτήσεις και τις προδιαγραφές των υπό έγκριση φαρµάκων, µε αποτέλεσµα οι επενδύσεις να γίνονται ασύµφορες και πολλές φαρµακευτικές εταιρείες µε αποτυχηµένα προϊόντα σε προχωρηµένες φάσεις στην γραµµή παραγωγής (Φάση ΙΙΙ και ΙV) να συρρικνώνονται. Το µεγαλύτερο εµπόδιο στην ανάπτυξη της αγοράς φαρµάκων προήλθε από την συρρίκνωση των κονδυλίων της περίθαλψης υγείας από τα κρατικά συστήµατα. Να σημειώσουμε εδώ ότι -          το 75% του κόστους του φάρμακου οφείλεται σε προηγούμενες αποτυχίες ανάπτυξης -          πάνω από 90% των υποψηφίων φαρμάκων αποτυγχάνουν να φτάσουν στην αγορά

ΙΙΙ. Οι σύγχρονες ανακαλύψεις Οι ανακαλύψεις τις τελευταίας δεκαετίας στους τοµείς της βιολογίας (Proteomics, genomics) της βιοτεχνολογίας (high throughput screening, HTPS) της χηµείας (Combinatorial Chemistry) και της πληροφορικής (αυτοµατοποίηση, µοντελοποίηση) έχουν αλλάξει ριζικά την διαδικασία έρευνας και ανάπτυξης (Ε&Α) στον τοµέα του φαρµάκου. Από την εποχή της τυχαίας ανακάλυψης από γενικές παρατηρήσεις και µελέτη των φυσικών προϊόντων και της βραδείας ανάπτυξης µε παραδοσιακή χηµεία και βιολογία έχουµε περάσει σήµερα στην εποχή της συστηµατικής µελέτης των φαρµακευτικών στόχων (πρωτεΐνες, RNA, κλπ) και των βιοδραστικών χηµικών δοµών (πιθανές φαρµακευτικές ουσίες). [ακολουθεί ένα slide χωρίς κείμενο]

Νέα μέθοδος ανακάλυψης και ανάπτυξης φαρμάκων Νέα μέθοδος ανακάλυψης και ανάπτυξης φαρμάκων Ταυτοποίηση ασθένειας Εύρεση βιοδραστικής χημικής δομής (πιθανή φαρμακευτική ουσία) (2-5 χρόνια) Απομόνωση της σχετικής πρωτεϊνης (2-5 χρόνια) Παραγωγή μεσαίας κλίμακας Προκλινικοί έλεγχοι (1-3 χρόνια) Κλινικές μελέτες (2-10 χρόνια) Υποψήφιο φάρμακο Υπό ανάπτυξη φάρμακο Φαρμακοτεχνική μορφή Έγκριση ΕΟΦ (2-3 χρόνια)

ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ, ΠΡΩΤΕΟΜΙΚΗ, ΒΙΟΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ Δυνατότητα παραγωγής πολύ περισσότερων και «προσωποποιημένων» στόχων ΣΑΡΩΣΗ ΥΨΗΛΗΣ ΑΠΟΔΟΣΗΣ Έλεγχος μέχρι και 100,000 ενώσεων Την ημέρα για δραστικότητα στην πρωτεϊνη στόχο Ταυτοποίηση ασθένειας VIRTUAL SCREENING Χρήση computer για πρόβλεψη δραστικότητας Απομόνωση πρωτεϊνης ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ Συμμετοχή των νέων τεχνολογιών στη διαδικασία ανάπτυξης νέων φαρμάκων -          Combinatorial Chemistry (Συνδυαστική Χηµεία) -          Genomics, Proteomics (Γονιδιακή, Πρωτεοµική) -          Highthrouput screening (Σάρωση Υψηλής Απόδωσης) -          Bioinformatics (Βιοπληροφορική) Γρήγορη παραγωγή μεγάλου αριθμού ενώσεων Εύρεση φαρμάκου MOLECULAR MODELING Computer graphics & models βοηθούν στη βελτίωση της δραστικότητας IN VITRO & IN SILICO ADME MODELS Προκλινικοί έλεγχοι Ιστοί και computer models αρχίζουν να αντικαθιστούν τα πειράματα στα ζώα

Τι είναι η συνδυαστική χημεία; Δομή Φαρμάκου Δομικές Μονάδες ΦΑΡΜΑΚΟ Χημικές Ομάδες Διαφορετικά Φάρμακα έχουν διαφορετικές Δομικές μονάδες αλλά ίδιες Χημικές ομάδες Παραδοσιακή Φαρμακοχημεία: Μία αλλαγή ομάδας ανά διεργασία Συνδυαστική Χημεία: Βιβλιοθήκες παραλλαγής ΟΛΩΝ των χημικών ομάδων σε μία διεργασία (π.χ. 10Χ10Χ10 = 1000 ενώσεων βιβλιοθήκη) Παραλλαγή δομών: Δημιουργία «Βιβλιοθηκών των βιβλιοθηκών» [δομικές παραλλαγές: (παραλλαγές ομάδων)] Συνδυαστική Χηµεία (Combinatorial Chemistry). Με την τεχνική αυτή δίνεται η δυνατότητα παρασκευής σε µικρο-κλίµακα (1-5 mgr) εκατοντάδων χηµικών ενώσεων παραπλήσιας δοµής (βιβλιοθήκη) σε µικρό χρονικό διάστηµα (1-3 µήνες) µε απασχόληση 2-5 ατόµων. Μέχρι το 1990 στο ίδιο διάστηµα και µε το ίδιο κόστος µπορούσαν να παρασκευασθούν το πολύ 20-30 ενώσεις. Εάν η βασική (κεντρική) δοµή της βιβλιοθήκης προσοµοιάζει σε κάποιο φάρµακο ή έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να επιδρά σε κάποιον υποδοχέα (πρωτεϊνη, κλπ) τότε έχουµε βιβλιοθήκες υποψηφίων φαρµάκων (drug candidates). [ακολουθούν 3 slides χωρίς κείμενο]

Παράδειγμα βιβλιοθηκών Συνδυαστικής χημείας Δομή “R”-groups Παραδείγματα OH R1 = OH OCH3 NH2 Cl COOH R2 = phenyl OH Br F CN R3 = CF3 NO2 phenoxy NH R1 NH CF3 O OH OH C OH NH NH R2 OH CF3 R3 O CH3 O OH C Για αυτή τη μικρή βιβλιοθήκη, ο αριθμός των πιθανών ενώσεων είναι 5 x 6 x 5 = 150 NH OH O

Πηγές ποικιλότητας για υποψήφια φάρμακα Πηγές ποικιλότητας για υποψήφια φάρμακα ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ Στο Εργαστήριο Στην Φύση Μικρά Μόρια Τυχαίες ενώσεις, μη εξελικτικά επιλεγμένες Πολύ μεγάλος αριθμός Ταχύτατη πρόσβαση σε παγιωμένους στόχους (HTPS) Μικρά μόρια, ομοιότητα με φάρμακα Απορροφόμενα, μεταβολιζόμενα Ταχύτερα, ευκολότερα και πλέον σίγουρα ότι θα γίνουν φάρμακα

Στρατηγικές για την ανακάλυψη βιοδραστικών ενώσεων Γενικός έλεγχος βιοδραστικότητας φυσικών προϊόντων Μελέτη πληροφοριών της ιστορίας και της παραδοσιακής ιατρικής Παραδοσιακή Φαρμακοχημεία Συνδυαστική Χημεία «τυχαία» «στοχευόμενη» «δομική» Αργή και ακριβή. Η καλύτερη πηγή για νέες βιοδραστικές δομές. Πάνω από 50% αναξιοποίητες. Εκτεταμένα μελετημένη Αργή και ακριβή Ταχύτατη. Μικρές πιθανότητες Ιδανική για βελτιστοποίηση (προϋποθέτει γνωστή δομή) Μεγάλη δομική διαφοροποίηση. (σωστή επιλογή προνομιακών δομών)

Πρόγραμμα για το Ανθρώπινο Γονιδίωμα και το Πρωτέομα Κατανοώντας τη σύνδεση μεταξύ της ασθένειας, του γενετικού προφίλ και την έκφραση των πρωτεϊνών Πρόγραμμα του Ανθρώπινου Γονιδιώματος και του Πρωτεόματος (Genomics και Proteomics Project). Με το Πρόγραμμα του Ανθρώπινου Γονιδιώματος και στην συνέχεια του Πρωτεόματος αποκωδικοποιείται ο ανθρώπινος γενετικός κώδικας. Το ενδιαφέρον για την φαρµακευτική βιοµηχανία είναι ότι το 90% των ανθρώπων είναι γενετικά όµοιοι µε 30.000 κοινά γονίδια. Έτσι ανακαλύπτονται και αναµένεται να ανακαλυφθούν ακόµα πολλά γονίδια που είναι υπεύθυνα για συγκεκριµένες ασθένειες (Genomics project). Αυτό θα µπορούσε να οδηγήσει σε συγκεκριµένα φάρµακα για σηµαντικές ασθένειες, κατάλληλα για µεγάλες οµάδες ανθρώπων. Το µέλλον όµως της θεραπευτικής βασίζεται στο Proteomics project. Το ερώτηµα που αναµένει απάντηση από αυτό είναι: ποιά είναι η αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών μεταξύ τους και πως ενεργοποιούν αυτά τα γονίδια; Εδώ η απάντηση πιθανά να διαφέρει από άνθρωπο σε άνθρωπο. Η απάντηση σε αυτό το ερώτηµα θα φέρει πραγµατική επανάσταση στην θεραπευτική, καθώς θα οδηγήσει σε φάρµακα εξειδικευµένα για κάθε ασθενή ή για µικρές οµάδες ασθενών. Το µέλλον δεν είναι η πληροφορία του γονιδίου αλλά η γνώση του πρωτεοµικού συστήµατος.

Σάρωση υψηλής απόδοσης Σάρωση Υψηλής Απόδοσης (Highthrouput screening). Το άλλο πλεονέκτηµα των νέων τεχνολογιών είναι ο ενδελεχής έλεγχος και εντοπισμός των πιθανών ενεργών ουσιών-κλειδιών για τη δραστικότητά τους. Παλαιότερα ο έλεγχος της βιοδραστικότητας των ενώσεων γινόταν σε διαφορετικό τριβλίο για κάθε µικροοργανισµό ή πρωτεΐνη µε περιορισµένη επίσης δυνατότητα παράλληλου ελέγχου πολλών διαφορετικών ουσιών στο ίδιο τριβλίο. Αξίζει να σηµειωθεί ότι χρειάζονται περίπου 10.000 έλεγχοι για να ανακαλυφθεί ένα νέο φάρµακο. Σήµερα µε την τεχνική των µικροσυστοιχειών (microarrays) µπορούν να γίνονται ταυτόχρονα έλεγχοι εκατοντάδων βιολογικών στόχων έναντι εκατοντάδων χηµικών ενώσεων. Με το highthrouput screening (Σάρωση Υψηλής Απόδοσης), όπως έχει επικρατήσει ο όρος, έχει επιταχυνθεί κατά πολύ η διαδικασία ανακάλυψης βιοδραστικών ενώσεων, ενώ έχει ελαττωθεί το κόστος. Σάρωση χιλιάδων πιθανών ενεργών ουσιών-κλειδιών για τη δραστικότητά τους

Βιοπληροφορική Βιοπληροφορική (Bioinformatics). Τέλος η πρόοδος της πληροφορικής και της αυτοµατοποίησης έχει επίσης ελαττώσει το κόστος της έρευνας και της παραγωγής σε όλα τα στάδια. Παράλληλα µε την διαδικασία της προσοµοίωσης γίνονται πλέον βιοδοκιµές in silico µε αρκετά καλή προσέγγιση. Η επαναστατική αυτή µέθοδος είναι ακόµη στη φάση της τελειοποίησης και έχει περιορισµένη σήμερα αλλά συνεχώς επεκτεινόμενη εφαρµογή.

Ουσίες οδηγοί Παραδοσιακά Σήμερα Πλεονεκτήματα Μοριακές βιβλιοθήκες Περισσότερες ουσίες Συνδυαστική χημεία Δημιουργία μεγάλου αριθμού μορίων Να σηµειωθεί ότι τα φάρµακα τα οποία δηµιουργούνται µέσω της χηµείας είναι γνωστά ως φάρµακα µικρών µορίων. Αυτά τα φάρµακα, τα οποία συνήθως χορηγούνται από το στόµα, παραµένουν η προτιµόµενη θεραπεία για τις περισσότερες ασθένειες και ειδικότερα, γιά τις χρόνιες παθήσεις οι οποίες απαιτούν καθηµερινή θεραπεία για περίοδο πολλών ετών. Το 1999, τα φάρµακα των µικρών µορίων κατείχαν το 80% των 337 δις. USD της παγκόσµιας κατανάλωσης σε φάρµακα. Η σύγκριση της παλαιάς µε την νέα εποχή στην ανακάλυψη µιας βιοδραστικής ουσίας ή ουσίας-οδηγός δίνεται στον επόµενο Πίνακα. Μεγαλύτερο εύρος σάρωσης Ρομπότ δοκιμών Αυτόματη δοκιμή μέχρι 6000 ουσίες ταυτόχρονα «Χειρωνακτική σάρωση» Περισσότερες ουσίες οδηγοί Ουσία οδηγός Ουσία οδηγός

Κόστος εισαγωγής ενός νέου φαρμάκου στην αγορά Η διαδικασία αδειοδότησης (licensing) ενός φαρµάκου έχει ήδη επιταχυνθεί, µε αποτέλεσµα την αύξηση του ρυθµού εισαγωγής νέων φαρµάκων στην αγορά. Αυτό ήταν συνέπεια αφενός των νέων τεχνολογικών εφαρµογών, αφετέρου δε του µεγάλου αριθµού βιοτεχνολογικών εταιρειών. Οι τελευταίες άρχισαν να δηµιουργούνται για να πάρουν ένα µέρος από τις αναθέσεις έργων των µεγάλων φαρµακοβιοµηχανιών και εξελίχθησαν ταχύτατα σε κέντρα παραγωγής πρωτογενούς έρευνας και τεχνολογίας.   Το αποτέλεσµα των αλλαγών αυτών ήταν η πραγµατική ελάττωση του κόστους. Το κόστος ανακάλυψης και ανάπτυξης ενός νέου φαρµάκου (ΝΜΕ), τα τελευταία τριάντα χρόνια διέγραψε µία ελλειπτική πορεία και σήµερα έχει πτωτικές τάσεις.

e-E&A: Αυτοματοποίηση της διαδικασίας Έρευνας & Ανάπτυξης Βοήθεια στην επιλογή υποψηφίων φαρμάκων Επιτάχυνση της διαδικασίας ανάπτυξης Εξουδετέρωση της ανάγκης για τη Φάση ΙΙ Ελάχιστες βασικές δοκιμές στη Φάση ΙΙΙ Εξοικονόμηση 2-3 ετών Μείωση του ρίσκου αποτυχίας Μείωση κόστους Η χρήση της συνεχώς αυξανόμενης ισχύος των νέων υπολογιστών, η εφαρµογή τους σε όλους τις φάσεις ανάπτυξης και παραγωγής, η αυτοµατοποίηση και η ροµποτοποίηση έχει ήδη ελαττώσει το κόστος. Οι τάσεις που διαφαίνονται σήµερα από την εφαρµογή του e-Ε&Α όπως λέγεται, είναι οι εξής:   e-Ε&Α: Αυτοματοποίηση της Ε&Α διαδικασίας Βοήθεια στην επιλογή υποψηφίων φαρμάκων Επιτάχυνση της διαδικασίας ανάπτυξης Εξουδετέρωση της ανάγκης για τη Φάση ΙΙ Ελάχιστες βασικές δοκιμές στη φάση ΙΙΙ Εξοικονόμηση 2-3 ετών Μείωση του ρίσκου αποτυχίας Μείωση κόστους

IV. Η εποχή της εξειδίκευσης και της ανάθεσης Οι σύγχρονες τεχνολογίες είχαν ως αποτέλεσµα την -µε γεωµετρική πρόοδο- οριζόντια ανάπτυξη των ερευνητικών δραστηριοτήτων γύρω από το φάρµακο. Ο πολλαπλασιασµός των ερευνητικών πεδίων, δηλ. των προς µελέτη φαρµακευτικών στόχων και των ελπιδοφόρων βιοδραστικών µικρών µορίων, αύξησε δραµατικά την πολυπλοκότητα διαχείρισης των ερευνητικών έργων και - κυρίως - τις ανάγκες σε εξειδικευµένες state-of-the-art διεπιστημονικές οµάδες (βιολογία, χηµεία, πληροφορική) µε αποτέλεσµα να καταστούν αριθµητικά και επιστηµονικά ανεπαρκή τα συµβατικά R&D τµήµατα της φαρµακοβιοµηχανίας. Σαν συνέπεια των παραπάνω εξελίξεων, η φαρµακοβιοµηχανία στράφηκε στην κατ' ανάθεση διεξαγωγή έρευνας σε πανεπιστηµιακά και ερευνητικά ιδρύµατα, από τα οποία προέκυψαν συν τω χρόνω µικρότερες ευέλικτες βιοτεχνολογικές εταιρείες (spin offs), οι οποίες αυξανοµένων των αναγκών τους αναθέτουν µε την σειρά τους µέρος των εργασιών τους σε ερευνητικά κέντρα και πανεπιστήµια ή µικρότερες εταιρείες. H στρατηγική του outsourcing έχει πλέον επικρατήσει ως βασική τακτική, όχι µόνον στον τοµέα της φαρµακευτικής έρευνας, αλλά και στη φάση της παραγωγής και της εµπορίας.

Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας & Τεχνολογίας Εργαστήρια Βιοανάλυσης Τα εργαστήρια Βιοανάλυσης του ΙΦΕΤ είναι πρωτοπόρα στο χώρο μελετών βιοϊσοδυναμίας – βιοδιαθεσιμότητας από το 1996. Το ΙΦΕΤ διαθέτει για αυτόν τον σκοπό κατάλληλες εργαστηριακές εγκαταστάσεις, επαρκές και άριστα εκπαιδευμένο προσωπικό, καθώς και τμήμα Διασφάλισης της Ποιότητας. Συνεργάζεται με Δημόσια Νοσοκομεία και επιλεγμένες ιδιωτικές κλινικές για την καλύτερη δυνατή παρακολούθηση των εθελοντών κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής των μελετών. Οι μελέτες που έχει ήδη εκπονήσει χαρακτηρίζονται από αξιοπιστία και επιστημονικό κύρος. Τα εργαστήρια Βιοανάλυσης του ΙΦΕΤ λειτουργούν με υψηλές προδιαγραφές τηρώντας τη διακήρυξη του Ελσίνκι, τις Καλές Εργαστηριακές Πρακτικές (GLP) και τις απαιτήσεις του ΕΟΦ. Τα εργαστήρια Βιοανάλυσης του ΙΦΕΤ είναι εγκεκριμένα από τον ΕΟΦ και σύντομα θα είναι και από το ΕΣΥΔ. Περισσότερα: http://www.ifet.gr/ Μελέτες βιοϊσοδυναμίας / βιοδιαθεσιμότητας και θεραπευτικής ισοδυναμίας Βιοαναλύσεις – Ποιοτικοί και Ποσοτικοί προσδιορισμοί - Φαρμακολογικοί έλεγχοι - Βιοχημικοί - Βιολογικοί - Ανοσολογικοί και απαγορευτικών ουσιών - Doping σε ανθρώπους και ζώα  - Παρασιτοκτόνων φαρμάκων - Φαρμακούχων ζωοτροφών - Προσθετικών ζωοτροφών - Μικροβιολογικοί έλεγχοι Έρευνα και ανάπτυξη Στην Ελλάδα, η φαρμακοβιομηχανία, παρόλο που έχει αρκετά χρόνια ιστορία, δεν δραστηριοποιείται παρά μόνο από το στάδιο του formulation και μετά. Σήμερα όμως, υπάρχει η επιστημονική γνώση και τεχνογνωσία στη χώρα μας που μπορεί να υποστηρίξει την ανάπτυξη της Ελληνικής φαρμακοβιομηχανίας. Αρκετά πανεπιστήμια και ερευνητικά κέντρα ασχολούνται με την βασική έρευνα στον τομέα του φάρμακου με ελπιδοφόρα αποτελέσματα. Επίσης, αναπτύσσονται συνεχώς μικρές δυναμικές εταιρείες βιοτεχνολογίας με υψηλή επιστημονική κατάρτιση. Το Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας διαθέτει άριστα εκπαιδευμένο προσωπικό και εξοπλισμό υψηλής τεχνολογίας και μεταξύ άλλων δραστηριοποιείται στην ανάπτυξη μεθοδολογίας και τη διενέργεια μελετών βιοϊσοδυναμίας και βιοδιαθεσιμότητας.

V. Το μέλλον της φαρμακοβιομηχανίας Μια µελέτη για την αγορά του φαρµάκου του 1990 έγραφε: "...οι ένδοξες µέρες των φαρµακευτικών βιοµηχανιών έχουν περάσει, ότι όλα τα "εύκολα" σκευάσµατα έχουν ανακαλυφθεί και ότι δεν αποµένουν "µεγάλες επιτυχίες" προς ανακάλυψη". Αυτοί οι αναλυτές όµως µοιάζουν µε τον υπάλληλο του γραφείου ευρεσιτεχνιών που πρότεινε να κλείσει το γραφείο στα τέλη του 19ου αιώνα, ισχυριζόµενος ότι όλες οι σηµαντικές εφευρέσεις είχαν ήδη γίνει! Όµως χιλιάδες χρόνια μη γραμμικής ανάπτυξης της επιστήμης μας δείχνουν πως το µέλλον ανήκει στους τολµηρούς και τους καινοτόµους. Μέσα σε ένα περιβάλλον γεμάτο δικτυωµένους οργανισµούς, υποστηριζόµενους από εξαιρετικές λειτουργικές επιδόσεις και ένα νέο ρόλο στην αγορά, η βιοµηχανία έχει τη δυνατότητα να συνεχίσει να είναι επιτυχηµένη. Είναι ίσως δύσκολο για τα στελέχη να εξετάσουν εξονυχιστικά τα εταιρικά τους µοντέλα, τη λειτουργία τους και το ρόλο τους στην αγορά και να στρέψουν τις εταιρείες τους σε µια νέα κατεύθυνση. Ίσως θα πρέπει να υπερβούν πολιτισµικά εµπόδια και εδραιωµένες αντιστάσεις. Θα πρέπει ακόµη να πρωτεύσουν στην ενσωµάτωση και τη διαχείριση εξωγενών µέσων παραγωγής. Όσοι το κάνουν θα αποκτήσουν σηµαντικό συγκριτικό πλεονέκτηµα έναντι των ανταγωνιστών τους και θα αναδειχθούν ως οι κυρίαρχες δυνάµεις που θα αναµορφώσουν τη βιοµηχανία.

H πρόκληση μιας νέας «ελαφράς» βιομηχανίας που στηρίζεται πολύ περισσότερο στο «γνωστικό κεφάλαιο» παρά στην κλασική παραγωγική υποδομή, είναι μπροστά μας. Και είναι πιο έντονη γιατί συνδέεται με τα πιο πολύτιμα αγαθά κάθε ανθρώπου. Την Υγεία και το Ευ ζείν

Βιβλιογραφία Ηλίας Κουλαδούρος, καθηγητής Οργανικής Χημείας, Γεωπονικό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Εργαστήριο Οργανικής και Βιοοργανικής Χημείας, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος Ι. Ματσούκας, καθηγητής Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών Computational and Systems Biology at MIT D. Wild, Assist. Professor, University of Michican Computer aided drug design: http://www.sdsc.edu Structural bioinformatics: http://biology.sdsc.edu   Η πρόκληση μιας νέας «ελαφράς» βιομηχανίας που στηρίζεται πολύ περισσότερο στο «γνωστικό κεφάλαιο» παρά στην κλασική παραγωγική υποδομή, είναι μπροστά μας. Και είναι πιο έντονη γιατί συνδέεται με τα πιο πολύτιμα αγαθά κάθε άνθρωπου. Την Υγεία και το Ευ ζείν …