Ανεπιθύμητες ενέργειες Φαρμάκων που Χρησιμοποιούνται στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Δρ. Μαρκογιαννάκης Αντώνιος Νοσοκομειακός Φαρμακοποιός Επιστ. Συνεργάτης Τομέα Βασικών Επιστημών, Τμήμα Νοσηλευτικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Η παρατηρούμενη μέση συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από φάρμακα στις διάφορες κλινικές νοσοκομείων των ΗΠΑ, όπως προκύπτει από τη Μελέτη Άσκησης Ιατρικής Πρακτικής του πανεπιστημίου του Harvard (Harvard Medical Practice Study) ανέρχεται σε 11,5 ανά 1000 ασθενοημέρες, ενώ έπειτα από ταξινόμηση των αποτελεσμάτων ανάλογα με τον τύπο της κλινικής και το επίπεδο σοβαρότητας της νοσηλείας των ασθενών, τα υψηλότερα ποσοστά παρατηρήθηκαν στις μονάδες εντατικής νοσηλείας (ΜΕΘ) , που ανήλθαν σε 19,4 ανά 1000 ασθενοημέρες, σε σύγκριση με αυτά που παρατηρήθηκαν στις διάφορες μη αυξημένης φροντίδας παθολογικές και χειρουργικές κλινικές που ήταν 10,6 και 8,9 ανά 1000 ασθενοημέρες αντίστοιχα . Kropp BJ et al. Crit Care Med 2006; 34: 415-425

Υπολογίζεται ότι η μέση ετήσια οικονομική επιβάρυνση για το νοσοκομείο, από τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων στις ΗΠΑ ανέρχεται στο ποσό των $270.000 για κάθε Μ.Ε.Θ. Filiz HINCAL, EAFP 2005 Malta Conference, 9-12 March 2005

Παράγοντες που αυξάνουν το κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων Ηλικία (νεογνά, ηλικιωμένοι) Φύλο (γυναίκες) Γονότυπος (άτομα που μεταβολίζουν αργά το συγκεκριμένο φάρμακο) Χρόνιες παθήσεις (μέτρια / σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία) Οξείες παθήσεις (πνευμονία, ινφλουέντζα) Μεταβολικές διαταραχές (υποθυρεοειδισμός) Λήψη πολλαπλών φαρμάκων (ηλικιωμένοι, HIV-ασθενείς) Χρήση φαρμάκων που είναι ισχυροί επαγωγείς ή αναστολείς του κυττοχρώματος P450 Χρήση φαρμάκων με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη

Φάρμακα με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη τα οποία χρήζουν θεραπευτικής παρακολούθησης Αμινογλυκοσίδες Βανκομυκίνη Διγοξίνη Προκαϊναμίδη Λιδοκαΐνη Ηπαρίνη Βαρφαρίνη Θεοφυλλίνη Φαινυντοΐνη Βαλπροϊκό οξύ Καρβαμαζεπίνη

Φάρμακα που αναστέλλουν το κυττόχρωμα P450 Κετοκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Κλαρυθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη Αυξάνουν τα επίπεδα άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούν το κυτόχρωμα P450. Theophylline, warfarin, carbemazepine, cyclosporine, digoxin.

Φάρμακα που επάγουν το κυττόχρωμα P450 Φαινοβαρβιτάλη Φαινυντοΐνη Καρβαμαζεπίνη Γκριζεοφουλβίνη

Ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών σε νοσηλευόμενους ασθενείς ΜΕΘ ταξινομημένων ανά θεραπευτική κατηγορία φαρμάκων και είδος ΜΕΘ.   Cullen: Crit Care Med, Volume 25(8).August 1997.1289-1297

Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις των κυριοτέρων νερομυϊκών αποκλειστών ICP: intracranial pressure, IOP: intraocular pressure Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα: Παράταση του νευρομυϊκού αποκλεισμού με παράλληλη χορήγηση αμινογλυκοσιδών, πολυμιξινών (κολιστίνης), τετρακυκλινών, πτητικών αναισθητικών, διαζεπάμης, φαινυντοΐνης, β-αδρενεργικών αναστολέων, αναστολέων διαύλων ασβεστίου, αναστολέων ΜΑΟ, αλάτων μαγνησίου, μετρονιδαζόλης, διουρητικών. Με καρδιακές γλυκοσίδες υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εκλύσεως καρδιακών αρρυθμιών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες των κυριότερων παρεντερικά χρησιμοποιούμενων αδρενεργικών διεγερτών Alpha Peripheral Beta 1 Cardiac Beta 2 Peripheral Norepinephrine ++++ Epinephrine ++ Dopamine Isoproterenol Dobutamine +/0 + Methoxamine b1 μυοκάρδιο-  συσταλτικότητας b2 αρτηρίδια- αγγειοδιαστολή b1 φλεβοκολπικός κόμβος-  χρονότροπης δράσης, έκτοποι παλμοί ταχυκαρδία b2 πνεύμονες- βρογχοδιαστολή a περιφερική δράση- αγγειοσυστολή, στηθάγχη, υπέρταση

Διγοξίνη (Digoxin® ) Ταξικός δακτυλιδισμός με σημεία καρδιοτοξικότητας. Η καρδιοτοξικότητά της εκδηλώνεται με αρρυθμίες, πολυεστιακές έκτακτες συστολές, παροξυσμική κολπική ταχυκαρδία με αποκλεισμό, διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Επιπλέον έχουν αναφερθεί ηωσινοφιλία, δερματικό εξάνθημα εφιδρώσεις, διαταραχές της όρασης (δυσχρωματοψία, διπλωπία).

Ηπαρίνη ( Heparin®) Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μέχρι αναφυλακτική καταπληξία αιμορραγική διάθεση όψιμη παροδική αλωπεκία αίσθημα καύσου στα πόδια νέκρωση δέρματος και αιμάτωμα σε ενδομυϊκή χορήγηση. Μπορεί να αναπτυχθεί θρομβοκυττοπενία 6-10 μέρες μετά τη χορήγηση, καθώς και υποκαλιαιμία λόγω αναστολής έκλυσης της αλδοστερόνης.

Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (δαλτεπαρίνη, ενοξαπαρίνη, νανδροπαρίνη, τινζαπαρίνη) Αιμορραγία ιδιαίτερα αν συνυπάρχει και άλλος επιβαρυντικός παράγοντας Θρομβοπενία τοπική νέκρωση του δέρματος αλλεργικές εκδηλώσεις αύξηση τρανσαμινασών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες των κυριότερων θρομβολυτικών φαρμάκων [Αλτεπλάση (Actilyse®), Αντιθρομβίνη ΙΙΙ (Kybernin P ®), Ουροκινάση (Urochinasi ®), Ρετεπλάση (Rapylisin ®), Στρεπτοκινάση(Streptase ®)] ναυτία, έμετος αιμορραγία στο σημείο της ένεσης, αλλά και σε άλλα σημεία αντιδράσεις υπερευαισθησίας που δεν υποχωρούν πάντα με αντισταμινικά και κορτικοειδή σε σοβαρές αιμορραγίες διακοπή του φαρμάκου και χορήγηση παραγόντων πήξης και αντιινωδολυτικών (π.χ. τρανεξαμικό οξύ).

Ανεπιθύμητες ενέργειες των κυριότερων αντιαρρυθμικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε ΜΕΘ Προπανολόλη (Inderal®): Βραδυκαρδία, καρδιακή ανεπάρκεια, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, υπόταση, αρρυθμίες, συγκοπικά επεισόδια, πνευμονικό οίδημα, περιφερική αγγειοσύσπαση που εκδηλώνεται με ψυχρά άκρα και παραισθησίες, βρογχόσπασμος, δύσπνοια, θρομβοπενία, ακοκκιοκυταραιμία, εκδηλώσεις από το ΚΝΣ (ψευδαισθήσεις, αϋπνία, ζάλη, κατάθλιψη). Εσμολόλη (Brevibloc®): Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες και παροδικές. Η σημαντικότερη και συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η υπόταση, που εκδηλώνεται με εφίδρωση και ζάλη, συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της έγχυσης. Παρουσιάζει επίσης τις παραπάνω παρενέργειες της προπανολόλης, τις περισσότερες από αυτές σε ηπιότερη μορφή. Αμιωδαρόνη (Angoron®): Βραδυκαρδία, κεφαλαλγία, αρθραλγίες, γαστρεντερικές διαταραχές, τρόμος, ίλιγγος, εφιάλτες, φωτοευαισθησία, εξανθήματα, κυανή χρώση του δέρματος. Αναφέρονται επίσης διαταραχές του θυρεοειδή, νεφροπάθεια, ενώ σπανιότερα μπορεί να σημειωθεί σύνδρομο μακρού διαστήματος QT με παροξυσμούς «συστροφής των αιχμών», πνευμονική ίνωση, ηπατοτοξικότητα. Βεραπαμίλη (Isoptin®): Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετοι, υπόταση, βραδυκαρδία. Νιφεδιπίνη (Adalat®): Αντανακλαστική ταχυκαρδία που μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα της στηθάγχης, οίδημα κάτω άκρων, ερύθημα και αίσθηση θερμότητας προσώπου, πόνος στα μάτια.

Οπιοειδή αναλγητικά – μορφίνη, δεξτροπροποξυφαίνη, πεθιδίνη, φαιντανύλη Αναπνευστική καταστολή και άπνοια ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων σε χρόνια χορήγηση σπασμός των ουροφόρων και χοληφόρων οδών αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης ορθοστατική υπόταση βραδυκαρδία σοβαρή φυσική και ψυχολογική εξάρτηση σε περίπτωση παρατεταμένης χρήσης η δεξτροπροποξυφαίνη, σε μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσει εστιακούς ή γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η πιθανότητα φυσικής εξάρτησης από αυτήν είναι πολύ μικρότερη από της μορφίνης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις των βραχείας δράσης βενζοδιαζεπινών που χρησιμοποιούνται ως κατασταλτικοί παράγοντες για προνάρκωση ή ως βοηθητικοί παράγοντες εισαγωγής στην αναισθησία. Διαζεπάμη (Stedon®): Συχνότερα παρατηρούνται υπνηλία, καταστολή, κόπωση, αστάθεια, αταξία, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα. Έχουν αναφερθεί και παράδοξες αντιδράσεις όπως διέγερση επιθετικότητα και διαταραχές του ύπνου. Μιδαζολάμη (Dormicum®): Υπνηλία, παρατεταμένη καταστολή, μειωμένη εγρήγορση, σύγχυση, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, αταξία. Οι παραπάνω παρενέργειες εκδηλώνονται έντονα κυρίως σε περιπτώσεις αυξημένης δοσολογίας ή σε ασθενείς με βαριά καταστολή, όπως σε ασθενείς των ΜΕΘ, στους οποίους η ημιπερίοδος ζωής της μπορεί να είναι έως και έξι φορές μεγαλύτερη από ότι σε φυσιολογικά άτομα. Όταν χρησιμοποιείται για μακρόχρονη καταστολή σε ΜΕΘ, είναι δυνατόν να αναπτυχθεί φυσική εξάρτηση. Δεν προκαλεί πόνο κατά την ενδομυϊκή χορήγηση και η συχνότητα θρομβοφλεβίτιδας στην ενδοφλέβια έγχυση είναι πολύ μικρή.

Ανεπιθύμητες ενέργειες β - λακταμικών αντιβιοτικών Γενικά παρουσιάζουν πολύ μικρή τοξικότητα. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργειά τους είναι οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας τους, της οποίας η σοβαρότερη μορφή είναι το αναφυλακτικό shock. Αναφέρονται επίσης διαταραχές της πηκτικότητας κυρίως με την κεφαμανδόλη, καθώς και ηωσηνοφιλία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, ζάλη, υπνηλία, πόνος από τοπική αντίδραση στην περιοχή της ένεσης και θρομβοφλεβίτιδα έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση. Η αζτρεονάμη παρουσιάζει αντιδράσεις υπερευαισθησίας πολύ πιο σπάνιες από ότι με τις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες, ενώ πρακτικά δεν υπάρχει διασταυρούμενη αλλεργία με αυτές. Στην περίπτωση της ιμιπενέμης έχουν παρατηρηθεί μυοκλονικοί σπασμοί κυρίως σε ασθενείς με διαταραχές από το ΚΝΣ (εγκεφαλικές βλάβες, ιστορικό σπασμών)

Ανεπιθύμητες ενέργειες αμινογλυκοσιδών & κινολονών Ανεπιθύμητες ενέργειες αμινογλυκοσιδών & κινολονών Αμινογλυκοσίδες: Κυρίως ωτοτοξικότητα και νεφροτοξικότητα, λιγότερο συχνά αναφέρονται αποκλεισμός των νευρομυϊκών συνάψεων, αλλεργικές αντιδράσεις, ναυτία, έμετοι, αύξηση ηπατικών ενζύμων. Κινολόνες: Γενικά ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Συχνότερα αναφέρονται σχηματισμός κρυστάλλων στα ούρα (ιδιαίτερα σε ασθενείς με αλκαλικό pH ούρων, όπως π.χ. άτομα που λαμβάνουν διττανθρακικά), εμφάνιση εξανθήματος (που μπορεί να αφορά αλλεργική αντίδραση, φωτοευαισθησία ή αγγειοοίδημα), γαστρεντερικές διαταραχές. Σπανιότερα τοξικότητα από το ΚΝΣ ως αποτέλεσμα της αναστολής των υποδοχέων του GABA που εκδηλώνεται με αϋπνία, τρόμο, κεφαλαλγία, διανοητική σύγχυση, ζάλη ή ακόμη και σπασμούς, συμπτώματα που επιτείνονται με σύγχρονη χορήγηση θεοφυλλίνης, αντιφλεγμονωδών μη στεροειδών και ιντερλευκίνης-2. Πιθανότητα αιμολύσεως επί ελλείψεως της G-6-PD.

Ανεπιθύμητες ενέργειες μακρολιδίων, μετρονιδαζόλης & κλινδαμυκίνης Ανεπιθύμητες ενέργειες μακρολιδίων, μετρονιδαζόλης & κλινδαμυκίνης Μακρολίδια: Θεωρούνται από τα ασφαλέστερα αντιμικροβιακά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικά είναι σπάνιες. Συνηθέστερες θεωρούνται οι γαστρεντερικές διαταραχές, ενώ σπανιότερα αναφέρονται αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ενώ σπανιότατα νευροψυχικές διαταραχές και ωτοτοξικότητα (κυρίως σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια). Μετρονιδαζόλη: Γαστρεντερικές διαταραχές, αναστρέψιμη παγκρεατίτιδα, αναστρέψιμη λευκοπενία, περιφερική νευροπάθεια (με μεγάλες δόσεις ή έπειτα από μακροχρόνια χορήγηση). Σπανιότερα λήθαργος, παραισθήσεις, κεφαλαλγία, λήθαργος, κνησμός, ίλιγγος. Κλινδαμυκίνη: Έμετοι, διάρροια που ενίοτε είναι έντονη και απαιτεί την διακοπή του φαρμάκου, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα. Επίσης αύξηση τρανσαμινασών και αλκαλικής φωσφατάσης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες γλυκοπεπτιδίων, λινεζολίδης, κολιστίνης & κοτριμοξαζόλης Γλυκοπεπτίδια: Ωτοτοξικότητα (ιδίως σε ηλικιωμένα άτομα ή σε νεφρική ανεπάρκεια), ναυτία, έμετος, πυρετός, νεφροτοξικότητα (πολύ περισσότερο έκδηλη στην βανκομυκίνη), θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ενδοφλέβιας χορήγησης. Επίσης μόνο στην περίπτωση της βανκομυκίνης σύνδρομο του κόκκινου ανθρώπου (red man’s syndrome) με γενικευμένο ερύθημα σε όλο τα σώμα. Λινεζολίδη: κεφαλαλγία, διάρροια, μονιλίαση (στοματική και κολπική), έμετος, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, της ουρίας, καθώς επίσης και των ουδετερόφιλων. Κολιστίνη: Γενικά όχι συχνές με παροδικό χαρακτήρα. Κυρίως ήπια νευροτοξικότητα, ενώ σπανιότερα αύξηση της ουρίας & νεφροτοξικότητα, κυρίως σε άτομα με ΧΝΑ. Κοτριμοξαζόλη: Συχνότερα αναφέρονται γαστρεντερικές διαταραχές, αντιδράσεις υπερευαισθησίας ιδιαίτερα σε άτομα με ανοσοανεπάρκεια, όπως εξανθήματα, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson. Απαιτείται παρακολούθηση της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας του ασθενούς, καθώς και επαρκής ενυδάτωση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες φθιοριοκοναζόλης και αμφοτερικίνης Β Φθοριοκοναζόλη: Είναι γενικά ήπιες και όχι πολύ συχνές (συμβαίνουν περίπου στο 9% των ασθενών που λαμβάνουν το φάρμακο), και αφορούν κυρίως γαστρεντερικές διαταραχές, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ενώ διαταραχές της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας συμβαίνουν κυρίως σε άτομα με βαριές υποκείμενες νόσους. Αμφοτερικίνη Β: Οι περισσότεροι ασθενείς που θα λάβουν το φάρμακο θα παρουσιάσουν κάποια δυσανεξία. Οι συχνότερες αντιδράσεις είναι πυρετός, ρίγος, κεφαλαλγία, ανορεξία, κακουχία, διάχυτα άλγη (μυαλγίες, αρθραλγίες,), γαστρεντερικές διαταραχές, νεφροτοξικότητα (υποκαλιαιμία, ουραιμία, νεφρική και σωληναριακή οξέωση, νεφρασβέστωση). Η νεφροτοξικότητα θεωρείται κάπως ηπιότερη στις λιποσωμιακές-λιπιδικές μορφές της αμφοτερικίνης.

Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας