ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Κάθε φάρμακο που ασκεί χρήσιμες θεραπευτικές ενέργειες μπορεί συνάμα να προκαλέσει και ανεπιθύμητες ή δυσμενείς ενέργειες σε μερικούς ασθενείς.

Ανεπιθυμητεσ ενεργειεσ Φάρμακα που ενοχοποιούνται συχνότερα για πρόκληση ανεπιθύμητων ενεργειών: Αντιπηκτικά Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη αναλγητικά Κυτταροτοξικά (αντινεοπλασματικά)

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Εμφανίζονται συχνότερα σε : Νήπια Ηλικιωμένα άτομα Αφορούν συχνότερα στα εξής συστήματα: Δέρμα ΚΝΣ Γαστρεντερικό σωλήνα

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Οι γυναίκες έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τους άνδρες. Ασθενείς με αλλεργικό ιστορικό είναι πιο επιρρεπείς να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, ακόμα και εάν οι ενέργειες αυτές δεν οφείλονται σε ανοσολογικούς μηχανισμούς. Ασθενής που έχει ήδη εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες από φάρμακα έχει περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσει παρόμοιες ενέργειες ακόμη και από άλλα μη- συγγενή φάρμακα.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Ασθενείς με ελαττωμένη ικανότητα αποβολής ή μεταβολισμού των φαρμάκων, λόγω καρδιακής, ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο Φυλετικοί και γενετικοί παράγοντες μπορούν να προδιαθέσουν τους ασθενείς στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από φάρμακα. Για παράδειγμα: 1) Σε έλλειψη G6PD (αφυδρογονάσης της 6 φωσφορικής γλυκόζης) που παρατηρείται κυρίως σε μεσογειακές φυλές και σε νέγρους μπορεί να προκληθεί αιμόλυση μετά από λήψη πριμακίνης, σουλφοναμιδών, κινίνης, χλωραμφενικόλης, κυάμων, νιτροφουραντοϊνης) 2) Σε έλλειψη ψευδοχολινεστεράσης μπορεί να προκληθεί παρατεταμένος νευρομυϊκός αποκλεισμός, αναπνευστική καταστολή και άπνοια μετά από χορήγηση σουκκινυλοχολίνης.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ επικίνδυνες και μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική νοσηρότητα ή ακόμα και στον θάνατο. Παραδείγματα: 1) Αναφυλαξία 2) Δυσκρασίες αίματος 3)Καρκινογένεση 4)Ενδοκρινικές διαταραχές 5)Διαταραχές γονιμότητας 6)Αιμορραγία 6)Νεφρική ανεπάρκεια 7)Ίκτερος Σοβαρές αντιδράσεις από ΚΝΣ, δέρμα, οφθαλμό Δυσμενείς επιδράσεις στο έμβρυο Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να δηλώνονται από τους κλινικούς ιατρούς σε ειδικά κέντρα αναφοράς (FDA των ΗΠΑ ή το αντίστοιχο κέντρο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών του εκάστοτε κράτους)

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Υπάρχουν και άλλες, σχετικά μικρότερης σημασίας, ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως: Ξηροστομία (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά) Δυσκοιλιότητα (οπιούχα, αντιχολινεργικά) Ναυτία (Διγοξίνη)

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Συχνότερες αιτίες για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών: 1) Υπερδοσολογία 2) Αυξημένη ευαισθησία του ατόμου 3) Έλλειψη εκλεκτικότητας του φαρμάκου

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 1) ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΏΜΕΝΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (ΤΥΠΟΥ Α, ΠΡΟΒΛΕΨΙΜΕΣ) 2) ΔΟΣΟΑΝΕΞΑΡΤΗΤΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (ΤΥΠΟΥ Β, ΑΠΡΟΒΛΕΠΤΕΣ)

ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ Αντιδράσεις τύπου Α Πρόκειται για μια επίταση των γνωστών ενεργειών του φαρμάκου Προβλέψιμες Αντιπροσωπεύουν τα ¾ όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων Προκαλούν σημαντική νοσηρότητα, ωστόσο δεν σχετίζονται με μεγάλη θνησιμότητα. Μπορεί να εμφανιστούν σε έναν συγκεκριμένο ασθενή εξαιτίας των φυσικοχημικών, φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων του φαρμάκου.

ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ 1) Φυσικοχημικές ιδιότητες Ένα μεγάλο ποσοστό των ιδιοσκευασμάτων συνίσταται από έκδοχα (δεσμευτικές, αποσαρθρωτικές και συμπληρωματικές ουσίες). Οι μεταβολές των εκδόχων μπορούν να έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση της τοξικότητας της δραστικής ουσίας που περιέχουν. Χαρακτηριστικό παράδειγμα η επιδημία δοσοεξαρτώμενης τοξικότητας της διγοξίνης που παρατηρήθηκε λόγω της μεταβολής στη σύνθεση των εκδόχων των δισκίων της. Απαιτούνται επομένως αυστηροί και συστηματικοί έλεγχοι παρασκευής των δισκίων.

δοσοεξαρτωμενεσ 2) Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών ιδιότητων (απορρόφηση, σύνδεση με λευκώματα του πλάσματος, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση) ευθύνεται για την εμφάνιση δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, ακόμα και όταν χορηγούνται οι συνηθισμένες δόσεις των φαρμάκων.

ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣ 3) Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να παρουσιαστούν εξαιτίας της ανώμαλης αντίδρασης των οργάνων-στόχων των φαρμάκων. Π.χ. Οι υπερθυρεοειδικοί ασθενείς είναι πιο ευαίσθητοι στις ενέργειες των καρδιοτονωτικών φαρμάκων (διγοξίνη) Π.χ. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν μεγαλύτερη ανταπόκριση στα αντιπηκτικά φάρμακα. Π.χ. Τα ηλικιωμένα άτομα παρουσιάζουν άμβλυνση των ομοιοστατικών μηχανισμών τους, οπότε καθίστανται πιο επιρρεπείς στην ορθοστατική υπόταση και την υποθερμία που προκαλούνται από τα φάρμακα.

ΔΟΣΟΑΝΕΞΑΡΤΗΤΕΣ Αντιδράσεις τύπου Β Παράδοξες ή ιδιοσυγκρασιακές ανεπιθύμητες ενέργειες Σπάνιες συγκριτικά με τις δοσοεξαρτώμενες Απρόβλεπτες ενέργειες, επειδή δεν σχετίζονται με τις γνωστές φαρμακολογικές ενέργειες του φαρμάκου Προκαλούν μεγαλύτερη θνησιμότητα, αλλά μικρότερη νοσηρότητα αν τελικά οι ασθενείς επιζήσουν από το αρχικό επεισόδιο Και εδώ σημαντικό ρόλο παίζουν οι φυσικοχημικές, οι φαρμακοκινητικές και οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του φαρμάκου.

ΔΟΣΟΑΝΕΞΑΡΤΗΤΕΣ 1) Φυσικοχημικές ιδιότητες Δοσοανεξάρτητες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να οφείλονται στα αδρανή συστατικά (έκδοχα) του φαρμάκου. Π.χ. Συντηρητικά (χλωροκρεσόλη), συμπληρωματικά (λακτόζη), χρωστικές (ταρτραζίνη) 2) Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Πολύ μικρές ποσότητες μεταβολικών προϊόντων των φαρμάκων μπορεί να προκαλέσουν τοξικές αντιδράσεις (δοσοανεξάρτητες). Π.χ. η ηπατοτοξικότητα της ισονιαζίδης 3) Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Κληρονομική έλλειψη ενζύμων. Πχ αιμόλυση σε έλλειψη G6PD

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ Δύσκολη η διάγνωση επειδή πολλές φορές δεν μπορεί να διακριθεί το κατά πόσο οι ανεπιθύμητες ενέργειες επάγονται από το φάρμακο ( είναι φαρμακευτικής αιτιολογίας) ή οφείλονται στην υποκείμενη νόσο. Λήψη πλήρους φαρμακευτικού ιστορικού Προσοχή σε φάρμακα που δεν χορηγούνται με ιατρική συνταγή Έμφαση σε κάπνισμα, οινόπνευμα, αντιόξινα, αντισυλληπτικά Να καταγράφονται όλα τα εμπορικά ονόματα των φαρμάκων που χορηγήθηκαν στον ασθενή (κάθε φαρμακοβιομηχανία εφαρμόζει διαφορετική φαρμακοτεχνική μέθοδο παρασκευής) Αντικειμενική εξέταση ασθενούς (αν και σπάνια επιτρέπει τη διάκριση νόσου και φαρμακογενούς νόσου)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ Προσδιορισμός συγκέντρωσης φαρμάκου στο πλάσμα των ασθενών, όπου είναι εφικτό Προσδιορισμός ρυθμού ακετυλίωσης φαρμάκων (σε άτομα με ταχύ ρυθμό ακετυλίωσης είναι εξαιρετικά σπάνιο να εμφανισθεί φαρμακευτικός ΣΕΛ από υδραλαζίνη) Χρόνος εξαφάνισης των συμπτωμάτων ύστερα από την διακοπή του ενοχοποιητικού φαρμάκου Επαναπρόκληση της φαρμακογενούς νόσου στον ασθενή με χορήγηση του ενοχοποιητικού φαρμάκου (στάθμιση κίνδυνου-οφέλους)

ΠΡΟΛΗΨΗ Δεν πρέπει να χορηγείται κανένα φάρμακο σε ασθενή, εκτός αν υπάρχει καλά τεκμηριωμένη ένδειξή του. Δεν πρέπει να χορηγείται κανένα φάρμακο σε έγκυο, εκτός αν η ανάγκη για την χορήγηση αυτή είναι απόλυτη Να ερωτάται ο ασθενής εάν στο παρελθόν εμφάνισε αντιδράσεις σε φάρμακα. Να ερωτάται ο ασθενής αν λαμβάνει άλλα φάρμακα, συνταγογραφούμενα ή μη. Αναπροσαρμογή δόσεων φαρμάκων ανάλογα με την νεφρική και ηπατική λειτουργία. Προσοχή στους ηλικιωμένους Σαφείς οδηγίες χρήσης Σε χρόνια λήψη φαρμάκων, είναι σημαντικό οι ασθενείς να φέρουν ειδική ιατρική ταυτότητα, στην οποία αναγράφεται η νόσος και τα φάρμακα που λαμβάνουν

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΝΕΟΓΝΩΝ Τα νεογνά παρουσιάζουν τις εξής ιδιαιτερότητες: Περιέχουν περισσότερο ύδωρ (77%) σε σχέση με το λίπος σε σύγκριση με τους ενήλικες (55%), με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής των υδατοδιαλυτών φαρμάκων είναι αυξημένος. Η απορρόφηση διαφέρει από νεογνό σε νεογνό. Μειωμένη πρωτεϊνική δέσμευση, άρα αυξημένος όγκος κατανομής του φαρμάκου Τα μεταβολικά ενζυμικά συστήματα δεν είναι ώριμα, άρα μειωμένη βιομετατροπή και αποτοξίνωση. Ανατομικά και λειτουργικά ανώριμοι νεφροί, άρα μειωμένη απέκκριση.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ Μειωμένος ηπατικός μεταβολισμός Ελαττωμένη νεφρική λειτουργία Έκπτωση των ομοιοστατικών μηχανισμών

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Κάθε μεταβολή των φυσικοχημικών, φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων ενός ή περισσότερων φαρμάκων από κάποιο άλλο ή άλλα φάρμακα που λαμβάνονται ταυτόχρονα από τον ασθενή.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Οι αλληλεπιδράσεις μπορούν να διακριθούν σε: 1) Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις 2) Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις 3) Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Στην πρόκληση μιας αλληλεπίδρασης μπορεί να συμμετέχει ένας ή περισσότεροι μηχανισμοί.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων είναι: 1) Φάρμακα υψηλής σύνδεσης με τις πρωτεϊνες 2) Φάρμακα μικρού θεραπευτικού εύρους 3) Φάρμακα σε μικρές και μεγάλες ηλικίες 4) Παρουσία νεφρικής ή ηπατικής νόσου 5) Ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα 6) Φάρμακα με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής σε χρόνια χορήγηση

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Αφορούν στις μεταβολές των φυσικοχημικών ιδιοτήτων των φαρμάκων ή των διαφόρων εκδόχων των μορφών των φαρμάκων και παρατηρούνται είτε in vitro, μέσα στα υγρά που χορηγούνται με την ίδια σύριγγα ή φιάλη στην ίδια ενδοφλέβια οδό χορήγησης, είτε in vivo μέσα στον οργανισμό ύστερα από την απορρόφησή τους. Η μεταβολή των φυσικοχημικών ιδιοτήτων έχει ως αποτέλεσμα την εξουδετέρωση των φαρμακολογικών ενεργειών των φαρμάκων ή την δημιουργία παραγώγων ή συμπλόκων ουσιών που πολλές φορές είναι επικίνδυνες για τη ζωή του ασθενή. .

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Π.χ. Η αλληλεπίδραση χλωριούχου ασβεστίου με το διττανθρακικό νάτριο οδηγεί στο σχηματισμό μικροσωματίων που μπορεί να αποφράξουν τα τριχοειδή αγγεία των πνευμόνων. Π.χ. όταν στην ίδια σύριγγα αναμιγνύεται θειοπεντάλη με σουκκινυλοχολίνη σχηματίζεται μια σύμπλοκη ένωση με αποτέλεσμα την εξουδετέρωση τόσο της υπνωτικής ενέργειας της θειοπεντάλης όσο και της μυοχαλαρωτικής ενέργειας της σουκκινυλοχολίνης Π.χ. όταν αναμιχθεί ένα β-λακταμικό αντιβιοτικό με αμινογλυκοσίδη, παρατηρείται αδρανοποίηση του τελευταίου με αποτέλεσμα την απώλεια της αντιμικροβιακής του ενέργειας. Υπάρχουν και επιθυμητές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, π.χ. η εξουδετέρωση της αντιπηκτικής ενέργειας της ηπαρίνης από την θειϊκή πρωταμίνη (αλληλεπιδρούν ιοντικά και σχηματίζουν σύμπλοκο)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Ο ασφαλέστερος τρόπος χορήγησης φαρμάκων είναι με ξεχωριστή σύριγγα και από ξεχωριστή ενδοφλέβια οδό.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Αφορούν στο μεγαλύτερο αριθμό των αλληλεπιδράσεων που παρατηρούνται στην κλινική πράξη. Μπορεί να συμβούν: 1) στους τόπους απορρόφησης των φαρμάκων από τον γαστρεντερικό σωλήνα 2) στους τόπους σύνδεσης των φαρμάκων με τα λευκώματα του πλάσματος και των ιστών 3) στους τόπους μεταβολισμού των φαρμάκων 4) στους τόπους απέκκρισης των φαρμάκων από τους νεφρούς

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ 1) Στους τόπους απορρόφησης των φαρμάκων από τον γαστρεντερικό σωλήνα Τα φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα για να ασκήσουν τις φαρμακολογικές ενέργειές τους πρέπει να απορροφηθούν από το έντερο, να περάσουν μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας από το ήπαρ και στη συνέχεια να εισέλθουν στην κάτω κοίλη φλέβα και στη μεγάλη κυκλοφορία. Ως απορρόφηση του φαρμάκου εννοούνται όλες εκείνες οι λειτουργίες με τις οποίες το φάρμακο διέρχεται το εντερικό τοίχωμα και εισέρχεται στο σύστημα της πυλαίας κυκλοφορίας. Στο πέρασμα αυτό η βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων μπορεί να ελαττωθεί. Ακόμη, η βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων ελαττώνεται δραστικά κατά τη διέλευσή τους από το ήπαρ (μεταβολισμός πρώτης διόδου)

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Τα περισσότερα φάρμακα απορροφώνται με ταχύτερο ρυθμό στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου. Φάρμακα που επηρεάζουν το ρυθμό κένωσης του στομάχου μπορούν να τροποποιήσουν τον ρυθμό απορρόφησης άλλων φαρμάκων. Φάρμακα που επιβραδύνουν τον ρυθμό κένωσης του στομάχου (π.χ. αντιχολινεργικά, όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, οι φαινοθειαζίνες κ.ά) επιβραδύνουν τον ρυθμό απορρόφησης των συγχορηγούμενων φαρμάκων. Αντίθετα, φάρμακα που επιταχύνουν τον ρυθμό κένωσης του στομάχου (μετοκλοπραμίδη) επιταχύνουν και τον ρυθμό απορρόφησης των συγχορηγούμενων φαρμάκων. Αν ο ρυθμός απορρόφησης ενός φαρμάκου με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής επιβραδυνθεί, τότε το ποσοστό του φαρμάκου που θα έχει απομακρυνθεί από τον οργανισμό τη στιγμή που θα χορηγείται η επόμενη δόση θα είναι μικρό, με αποτέλεσμα η επιβράδυνση του ρυθμού απορρόφησης να έχει μικρή επίδραση στην επιθυμητή συγκέντρωση του φαρμάκου στον οργανισμό. Αντίθετα, αν έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής, τότε θα έχει απομακρυνθεί ένα σημαντικό ποσοστό του φαρμάκου μέχρι την επόμενη δόση, με αποτέλεσμα τη σημαντική ελάττωση της συγκέντρωσης του φαρμάκου και την επακόλουθη έκπτωση του θεραπευτικού αποτελέσματος.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Φάρμακα που επηρεάζουν την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα μπορούν να επηρεάσουν τον ρυθμό απορρόφησης άλλων φαρμάκων. Όταν το ποσοστό απορρόφησης ενός φαρμάκου είναι μικρό, τότε η ελάττωση της κινητικότητας του ΓΕΣ από κάποιο άλλο φάρμακο συντελεί στην αύξηση του ποσοστού απορρόφησης του φαρμάκου, επειδή το φάρμακο παραμένει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέσα στο έντερο. Π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά με δικουμαρόλη. Τα τρικυκλικά με την αντιχολινεργική ενέργειά τους επιβραδύνουν την κινητικότητα του ΓΕΣ και έτσι το αντιπηκτικό φάρμακο παραμένει περισσότερο χρόνο στο έντερο με αποτέλεσμα την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητάς του λόγω αύξησης του ποσοστού απορρόφησής του. Αντίθετα, η αυξημένη κινητικότητα του ΓΕΣ μπορεί να ελαττώσει το ποσοστό της απορρόφησης του φαρμάκου, εξαιτίας της παραμονής του για μικρότερο χρονικό διάστημα στο έντερο από εκείνο που χρειάζεται για να απορροφηθεί.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Ο ρυθμός κένωσης του στομάχου μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμάκου και με άλλο τρόπο. Π.χ. ελάττωση της βιοδιαθεσιμότητας της l-dopa όταν συγχορηγείται ένα φάρμακο με αντιχολινεργικές ιδιότητες, επειδή επιβραδύνεται η κένωση του στομάχου και δίδεται περισσότερος χρόνος στον γαστρικό βλεννογόνο να αδρανοποιήσει την l-dopa . Άλλα φάρμακα (π.χ. τετρακυκλίνες) σχηματίζουν λιγότερο απορροφούμενες ενώσεις με ιόντα (αργιλίου, ασβεστίου, μαγνησίου) που βρίσκονται στα αντιόξινα, στα αντιαναιμικά φάρμακα και στα γαλακτοκομικά. Οι τετρακυκλίνες σχηματίζουν χηλικές ενώσεις με ιόντα σιδήρου και έτσι εμποδίζεται η απορρόφηση του μετάλλου αυτού από το έντερο. Η χολεστυραμίνη (ιοντοανταλλακτική ρητίνη που δεσμεύει την περίσσεια των χολικών οξέων) δεσμεύει ταυτόχρονα και άλλα φάρμακα, όπως αντιπηκτικά, γλυκοσίδες, θυρεοειδικές ορμόνες, θειαζιδικά διουρητικά, παρακεταμόλη.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ 2) Στους τόπους σύνδεσης των φαρμάκων με τα λευκώματα του πλάσματος και των ιστών Ύστερα από την απορρόφηση και την είσοδο του φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος, το φάρμακο κατανέμεται στους ιστούς. Μερικά φάρμακα διαλύονται πλήρως στο ύδωρ του πλάσματος, τα περισσότερα, όμως, μεταφέρονται μέσα στο κυκλοφορικό σύστημα με δύο μορφές: Α) την ελεύθερη μορφή που βρίσκεται διαλυμένη στο νερό του πλάσματος Β) την συνδεδεμένη μορφή που συνδέεται με τα λευκώματα του πλάσματος Η σύνδεση των φαρμάκων με τα λευκώματα του πλάσματος είναι χαλαρή και αμφίδρομη. Τα ποσοστά σύνδεσης των φαρμάκων με τα λευκώματα διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Το ποσοστό του φαρμάκου που είναι συνδεδεμένο με τα λευκώματα του πλάσματος δεν εγκαταλείπει το κυκλοφορικό σύστημα και επομένως δεν φθάνει στους ιστούς ώστε να ασκήσει τη φαρμακολογική του ενέργεια, δεν φθάνει στα μεταβολικά συστήματα για να μεταβολιστεί και δεν απομακρύνεται από τον οργανισμό. Μόνο το ελεύθερο ποσοστό του φαρμάκου εγκαταλείπει το κυκλοφορικό σύστημα, κατανέμεται στους ιστούς, φθάνει στους τόπους δράσης του, συνδέεται με τους ειδικούς υποδοχείς των κυττάρων και τότε αρχίζει η διαδικασία εκδήλωσης της φαρμακολογικής του ενέργειας. Ακόμη, το ελεύθερο ποσοστό του φαρμάκου υφίσταται τις διαδικασίες του μεταβολισμού και της απέκκρισης από τον οργανισμό. Η σχέση συνδεδεμένου και ελεύθερου ποσοστού για κάθε φάρμακο είναι σταθερή. Μεταβολές στη σχέση αυτή παρατηρούνται όταν υπάρχει διαταραχή των λευκωμάτων του πλάσματος. Όταν το ελεύθερο ποσοστό του φαρμάκου ελαττώνεται εξαιτίας της κατανομής στους ιστούς, του μεταβολισμού και της απομάκρυνσής του από τον οργανισμό, τότε απελευθερώνεται ένα μέρος από το συνδεδεμένο ποσοστό, έτσι ώστε να διατηρείται πάντα μεταξύ τους η ίδια σταθερή ισορροπία. Μια αλληλεπίδραση που οδηγεί στην εκτόπιση ενός φαρμάκου από τα λευκώματα του πλάσματος δεν επηρεάζει την ολική συγκέντρωση του φαρμάκου αυτού στο πλάσμα του αίματος. Μόνο όταν προσδιορίζονται ξεχωριστά τα δύο ποσοστά του φαρμάκου (ελεύθερο και συνδεδεμένο) γίνεται αντιληπτή η αλληλεπίδραση αυτή.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Όταν ένα φάρμακο που έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τα λευκώματα του πλάσματος εκτοπίζει ένα άλλο, τότε το ποσοστό του φαρμάκου που εκτοπίζεται μπορεί να αυξηθεί σημαντικά. Αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης αυτής είναι η αύξηση και η παράταση της ενέργειας του φαρμάκου που εκτοπίζεται. Γενικά, οι αλληλεπιδράσεις εκτόπισης των φαρμάκων από τα σημεία σύνδεσής τους με τις λευκωματίνες του πλάσματος παρουσιάζουν μεγάλη κλινική σημασία μόνο για τα όξινα φάρμακα που έχουν μεγάλο ποσοστό σύνδεσης. Αν και το μέγεθος της αύξησης του ελεύθερου ποσοστού του φαρμάκου είναι σημαντικός κλινικός παράγοντας, εντούτοις δεν ασκεί πάντοτε καθοριστικό ρόλο για την αλληλεπίδραση, ειδικά για τα φάρμακα που εμφανίζουν μεγάλο θεραπευτικό εύρος (εύρος ασφαλείας μεταξύ θεραπευτικών και τοξικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα). Π.χ. ναπροξένη-ασπιρίνη Για φάρμακα με μικρό θεραπευτικό εύρος (π.χ. τα από του στόματος αντιπηκτικά), η εκτόπισή τους από τα σημεία σύνδεσής τους με τα λευκώματα του πλάσματος οδηγεί σε σημαντική αύξηση της φαρμακολογικής τους δράσης (της αντιπηκτικής ενέργειας).

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ 3) Στους τόπους μεταβολισμού των φαρμάκων Αν και μερικά φάρμακα απομακρύνονται αναλλοίωτα από τα διάφορα απεκκριτικά όργανα (νεφροί, ήπαρ), ένα μεγάλο μέρος των φαρμάκων μεταβάλλεται χημικά μέσα στον οργανισμό σε λιγότερο λιποδιαλυτά μόρια που αποβάλλονται πιο εύκολα από τους νεφρούς με τα ούρα. Αν δεν γινόταν αυτό, πολλά φάρμακα θα παρέμεναν μέσα στον οργανισμό για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα και θα συνέχιζαν να ασκούν τις φαρμακολογικές τους ενέργειες σχεδόν απεριόριστα. Αυτές οι χημικές μεταβολές ονομάζονται μεταβολισμός ή βιομεταχηματισμός. Ο μεταβολισμός των φαρμάκων γίνεται στο πλάσμα, στους νεφρούς, στο δέρμα, στο έντερο, αλλά το μεγαλύτερο μέρος των φαρμάκων μεταβολίζεται στο ήπαρ από ένζυμα που βρίσκονται στη μεμβράνη του ενδοπλασματικού δικτύου των ηπατικών κυττάρων. Τα ένζυμα αυτά καλούνται ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα. Σε αυτά περιλαμβάνεται και το σύστημα οξειδασών μικτής λειτουργίας που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό των περισσότερων φαρμάκων. Ιδιαίτερη θέση κατέχει το μικροσωμικό σύστημα P-450.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Οι μηχανισμοί αλληλεπιδράσεων στον τόπο μεταβολισμού των φαρμάκων είναι οι ακόλουθοι: 1) Επιτάχυνση του ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων 2) Επιβράδυνση του ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων

ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΤΟΥ ΡΥΘΜΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Ένα πολύ γνωστό φαινόμενο είναι η ανοχή στα φάρμακα πολλών ασθενών. Π.χ. Ασθενείς που παίρνουν βαρβιτουρικά χρειάζονται αυξημένες δόσεις όταν τα παίρνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα, επειδή με την πάροδο του χρόνου ο ρυθμός μεταβολισμού των φαρμάκων αυτών αυξάνεται. Αυτό οφείλεται στο ότι η παρουσία του βαρβιτουρικού αυξάνει τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ενζυμικών συστημάτων του ήπατος. Η αύξηση της δραστηριότητας των ενζυμικών συστημάτων του ήπατος δεν έχει ως αποτέλεσμα μόνο την επιτάχυνση του ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων που την προκαλούν, αλλά και άλλων φαρμάκων που λαμβάνονται ταυτόχρονα. Εκτός από τα βαρβιτουρικά, άλλα φάρμακα που επιταχύνουν το ρυθμό μεταβολισμού άλλων φαρμάκων (επαγωγείς) είναι η αιθυλική αλκοόλη επί χρόνιου αλκοολισμού, οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες κατά το κάπνισμα, η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα χλωριωμένα παρασιτοκτόνα. Η δραστηριοποίηση του μεταβολικού ενζύμου γίνεται σε λίγες ημέρες από τη στιγμή που λαμβάνεται το φάρμακο που την προκαλεί και μπορεί να διαρκέσει μερικές εβδομάδες μετά τη διακοπή του. Ο βαθμός της δραστηριοποίησης των μεταβολικών ενζυμικών συστημάτων από τα διάφορα φάρμακα φαίνεται ότι καθορίζεται γενετικά, αλλά εξαρτάται ακόμη και από την κατάσταση της αρχικής δραστηριότητας, δηλαδή είναι μεγαλύτερος όταν η αρχική δραστηριότητα είναι μικρή.

ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΤΟΥ ΡΥΘΜΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Γυναίκα που λαμβάνει αντισυλληπτικά από το στόμα εμφανίζει λοίμωξη αναπνευστικού, για την αντιμετώπιση της οποίας χορηγήθηκε αμπικιλλίνη. Η αμπικιλλίνη αυξάνει τη δραστηριότητα των μεταβολικών ενζυμικών συστημάτων του ήπατος με αποτέλεσμα την επιτάχυνση του ρυθμού μεταβολισμού των αντισυλληπτικών. Αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης ήταν η ανεπιθύμητη κύηση. Η γυναίκα για να είχε επαρκή αντισυλληπτική κάλυψη έπρεπε να είχε αυξήσει τη δόση του αντισυλληπτικού. Όταν παρέλθει η λοίμωξη και σταματήσει η χορήγηση αμπικιλλίνης, η δόση του αντισυλληπτικού επανέρχεται στις προηγούμενες δόσεις (ελάττωση δόσης).

ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ ΤΟΥ ΡΥΘΜΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Παρατηρείται : 1)όταν ένα φάρμακο αναστέλλει την δραστηριότητα των μεταβολικών συστημάτων του ήπατος ή 2)όταν λόγω μεγαλύτερης συγγένειας με το μεταβολικό σύστημα έχει προτεραιότητα στη σειρά του μεταβολισμού ή 3)όταν επιβραδύνεται η άφιξή του στον τόπο του μεταβολισμού. Ο τύπος αυτός των αλληλεπιδράσεων μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ή τοξικών ενεργειών των φαρμάκων, των οποίων επιβραδύνεται ο ρυθμός μεταβολισμού ή αναστέλλεται ο μεταβολισμός.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Στους τόπους απέκκρισης των φαρμάκων από τους νεφρούς Με εξαίρεση τα αέρια και τα υγρά πτητικά αναισθητικά, τα περισσότερα φάρμακα αποβάλλονται από τους νεφρούς. Η απέκκριση των φαρμάκων και των μεταβολικών προϊόντων τους από τους νεφρούς γίνεται με δύο λειτουργίες: 1) την σπειραματική διήθηση 2) την ενεργητική σωληναριακή απέκκριση Στα ουροφόρα σωληνάρια γίνεται και παθητική σωληναριακή επαναρρόφηση. Το αίμα από τις νεφρικές αρτηρίες περνά πρώτα από το αγγειώδες σπείραμα, όπου μικρά μόρια περνούν τους πόρους της καψικής μεμβράνης μέσα στην κοιλότητα της κάψας του νεφρώνα. Μεγάλα μόρια, όπως τα λευκώματα με το συνδεδεμένο ποσοστό του φαρμάκου και τα έμμορφα συστατικά του αίματος, δεν περνούν από τους πόρους. Η ποσότητα του φαρμάκου που εισέρχεται στον αυλό του ουροφόρου σωληναρίου με τη σπειραματική διήθηση εξαρτάται από το ποσοστό σύνδεσής του με τα λευκώματα του πλάσματος και από τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης. Στη συνέχεια το αίμα περνά από τα τριχοειδή αγγεία των νεφρικών σωληναρίων. Στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο μερικά οργανικά όξινα και βασικά φάρμακα προστίθενται στο σπειραματικό διήθημα με ενεργητική, με τη βοήθεια μεταφορέα, σωληναριακή απέκκριση

ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Οι αλληλεπιδράσεις εκείνες κατά τις οποίες οι ενέργειες ενός φαρμάκου επηρεάζονται από ένα άλλο φάρμακο στους τόπους δράσης του, δηλαδή στους υποδοχείς των κυττάρων. Μπορούν να προκύψουν με τους ακόλουθους μηχανισμούς: 1) Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις στις οποίες τα φάρμακα δρουν σε διαφορετικούς υποδοχείς 2) Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις στις οποίες τα φάρμακα συναγωνίζονται για την κατάληψη του ίδιου υποδοχέα 3) Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις στις οποίες το ένα φάρμακο μεταβάλλει το περιβάλλον της δράσης ενός άλλου

Φαρμακοδυναμικεσ αλληλεπιδρασεισ στισ οποιεσ τα φαρμακα δρουν σε διαφορετικουσ υποδοχεισ Στην περίπτωση αυτή μπορεί να προκύψουν είτε αθροιστικές ή ανταγωνιστικές αλληλεπιδράσεις. Τα βαρβιτουρικά, τα οπιοειδή αναλγητικά, οι βενζοδιαζεπίνες και η αιθυλική αλκοόλη παρουσιάζουν αθροιστική κατασταλτική ενέργεια στο ΚΝΣ. Η κατασταλτική αυτή ενέργεια των παραπάνω φαρμάκων ασκείται με τη μεσολάβηση διαφορετικών υποδοχέων. Αυτή μπορεί να είναι μια σοβαρή φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση που οδηγεί πολλά άτομα στον θάνατο. Αλληλεπιδράσεις τέτοιου τύπου δεν έχουν μόνο ανεπιθύμητο, αλλά και επιθυμητό αποτέλεσμα. Π.χ. Η αμφεταμίνη δεν έχει μόνο διεγερτική ενέργεια στο ΚΝΣ, αλλά και αναλγητική. Η μορφίνη, εκτός από την ισχυρή αναλγητική ενέργεια, έχει και κατασταλτική ενέργεια στο ΚΝΣ και ιδιαίτερα στο κέντρο της αναπνοής. Με το συνδυασμό μορφίνης και αμφεταμίνης, που πολύ συχνά κάνουν οι χρήστες, διπλασιάζεται η αναλγητική ενέργεια της μορφίνης (αθροιστική αλληλεπίδραση), ενώ συγχρόνως αναστέλλεται η κατασταλτική ενέργειά της (ανταγωνιστική αλληλεπίδραση). Η ανταγωνιστική αλληλεπίδραση ασκείται μέσω διαφορετικών υποδοχέων.

ΦαρμακοδυναμικΕΣ αλληλεπιδρΑσειΣ στις οποΙεΣ τα φΑρμακα συναγωνΙζονται για την κατΑληψη του Ιδιου υποδοχΕα Αλληλεπίδραση των οπιοειδών αναλγητικών και των συναγωνιστών-ανταγωνιστών τους για την κατάληψη των υποδοχέων των οπιοειδών Ναλοξόνη: ανταγωνίζεται την ενέργεια των οπιοειδών αναλγητικών, ανταγωνιζόμενη αυτά στην κατάληψη των υποδοχέων των οπιοειδών χωρίς να τους διεγείρει. Ειδικό αντίδοτο σε δηλητηριάσεις με οπιοειδή αναλγητικά για να εξουδετερώσει τη παραλυτική τους ενέργεια στο κέντρο της αναπνοής Μεθαδόνη και πενταζοκίνη: ασκούν τις φαρμακολογικές τους ενέργειες μέσω των υποδοχέων των οπιοειδών. Η μεθαδόνη είναι περισσότερο δραστική από την πενταζοκίνη με την έννοια της ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων. Όμως, η πενταζοκίνη σε ικανοποιητικές συγκεντρώσεις μπορεί να εκτοπίσει τη μεθαδόνη από τους υποδοχείς , χωρίς να είναι σε θέση να τους ενεργοποιήσει. Το αποτέλεσμα είναι ο ανταγωνισμός της ενέργειας της μεθαδόνης από την πενταζοκίνη. Έτσι, άτομο που έχει υποστεί εξάρτηση από τη μεθαδόνη θα παρουσιάσει σύνδρομο στέρησης όταν πάρει πενταζοκίνη. Αντίθετα, άτομο που έχει υποστεί εξάρτηση από την πενταζοκίνη μπορεί να πάρει μεθαδόνη χωρίς να παρουσιάσει σύνδρομο στέρησης.

ΦαρμακοδυναμικΕΣ αλληλεπιδρΑσειΣ στιΣ οποΙεΣ το Ενα φΑρμακο μεταβΑλλει το περιβΑλλον τηΣ δρΑσηΣ ενΟΣ Αλλου Οι επιθυμητές θεραπευτικές συγκεντρώσεις της διγοξίνης στους τόπους δράσης της εξαρτώνται από τη σχέση ενδοκυττάριου καλίου. Φάρμακα που διαταράσσουν τη σχέση αυτή προδιαθέτουν τον ασθενή σε τοξικές ενέργειες του καρδιοτονωτικού φαρμάκου. Όταν χορηγούνται διουρητικά φάρμακα (θειαζιδικά διουρητικά, φουροσεμίδη) που προκαλούν υποκαλιαιμία σε ασθενή που λαμβάνει διγοξίνη, τον εκθέτουν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών παρενεργειών από διγοξίνη.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Τα χαρακτηριστικά των φαρμάκων των οποίων κρίνεται απαραίτητη η παρακολούθηση των επιπέδων τους στο πλάσμα είναι: Στενό θεραπευτικό εύρος Προσδοκώμενο θεραπευτικό εύρος συγκεντρώσεων Θεραπευτικές και ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου Δυσκολία στην επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος Φάρμακα που χορηγούνται προφυλακτικά για να συντηρήσουν την απουσία νόσου (π.χ. επιληψία, καρδιακή αρρυθμία) Αποφυγή τοξικότητας (αμινογλυκοσίδες)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Ένα φάρμακο θα μπορούσε να θεωρηθεί κατάλληλο για τον ασθενή, εφόσον πληροί τις κάτωθι προϋποθέσεις: 1) Τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα 2) Καλή ανεκτικότητα (μη σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες) 3) Πολλές φαρμακοτεχνικές μορφές χορήγησης 4) Απλή δοσολογία 5) Μικρό χρόνο ημίσειας ζωής 6) Λίγες αλληλεπιδράσεις 7) Μεγάλο θεραπευτικό δείκτη 8) Σταθερότητα στο περιβάλλον