ΤΑΞΟΛΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΠΟΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ

Παρουσίαση με θέμα: "ΤΑΞΟΛΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΠΟΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΤΑΞΟΛΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΠΟΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ
ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΤΑΞΟΛΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΠΟΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ ΠΡΟΚΟΠΙΟΣ ΜΑΓΙΑΤΗΣ

2 ΤΑΞΟΛΗ-ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΕΣ Τaxol Πρώτη επιλογή για καρκίνο ωοθηκών
1963 εύρεση δραστικού εκχυλίσματος με screening 1967 απομόνωση δραστικού συστατικού από τους Wall και Wani 1970 εύρεση δομής 1980 εύρεση τρόπου δράσης 1992 FDA approval Το σημαντικότερο νέο φάρμακο κατά του καρκίνου τα τελευταία 25 χρόνια Taxus brevifolia Τόξο... ΠΑΡΕΜΠΟΔΙΣΗ ΑΠΟΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ

3 2R,3S-Ν-ΒΕΝΖΟΥΛ-3-ΦΑΙΝΥΛΟΙΣΟΣΕΡΙΝΗ
ΟΞΕΤΑΝΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ

4

5 Tubulin The subunit is a heterodimer of  and  tubulin proteins.
13 protofilaments comprise a microtubule.

6

7 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Η ταξόλη έχει την ιδιότητα να συνδέεται με την πολυμερισμένη τουμπουλίνη και να εμποδίζει τον αποπολυμερισμό της. Έτσι σταθεροποιείται η μιτωτική άτρακτος και ο κυτταρικός κύκλος σταματά στη μετάφαση.

8 ΣΧΕΣΕΙΣ ΔΟΜΗΣ-ΔΡΑΣΗΣ Μπορεί να αντικατασταθεί με άλλους εστέρες ή να υδρολυθεί Απαραίτητο Εστεροποίηση Γλυκοσιλίωση επιμερίωση Οξετανικός δακτύλιος απαραίτητος Μπορεί να αντικατασταθεί με άλλους εστέρες

9 Απαραίτητο Μπορεί να αντικατασταθεί με tBuO και p-ClC6H5 Απαραίτητο 2R,3S Τροποποίηση της στερεοχημείας έχει ως αποτέλεσμα της μείωση της δραστικότητας από 1 ως 59 φορές

10 ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΠΡΟΜΗΘΕΙΑΣ 2 g ανά ασθενή 0.65 g ανά δέντρο ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΥΔΑΤΟΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑΣ ΕΚΔΟΧΟ CREMOPHOR IΔΙΑΙΤΕΡΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟ ΩΟΘΗΚΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

11 Ταξόλη 0.01% από το φλοιό του Taxus 13 τόννοι -> 1 κιλό!!! 0.1% 10-δεακετυλο μπακατίνη ΙΙΙ από τις βελόνες taxotere

12 Δύσκολη συλλογή Ξήρανση Εκχύλιση Χρωματογραφικοί διαχωρισμοί  Ταξόλη Βελτίωση απόδοσης 1Κg από 7 τόννους Παγκόσμια παραγωγή 1992: 130 Κg 1993: 230 Κg

13 Ολική σύνθεση-μόνο ακαδημαϊκό ενδιαφέρον
11 ασύμμετρα άτομα άνθρακα Κυριάκος Νικολάου Ημισύνθεση

14 Ημισύνθεση Ταξόλης από 10-δεακέτυλο μπακατίνη ΙΙΙ

15

16 Hμισύνθεση ταξόλης μέσω κινναμωμικού οξέος

17 Μικρή εκλεκτικότητα

18 Ημισύνθεση Taxotere Mικρότερη τοξικότητα