ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ Δημήτριος Ν. Τζιακάς  Καθ. Καρδιολογίας Δ.Π.Θ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΟ ΕΤΟΣ  2017-2018

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ B- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ www.cardioalex.gr

Ιστορική αναδρομή 1948: Διαφοροποίηση ανάμεσα στους - και -υποδοχείς (Ahlquist) 1962: Προναιθανόλη (Alderlin®): Ο πρώτος -blocker (Sir James Black) 1964: Η προπρανολόλη αντικαθιστά την προναιθανόλη (καρκινογένεση στα πειραματόζωα) 1967: Αλπρενελόνη: Ο πρώτος μη εκλεκτικός αναστολέας με ISA 1967: Διαχωρισμός των β υποδοχέων σε 1- και 2-υποδοχείς (Lands et al.) 1968: Πρακτολολη: Ο πρώτος β1-εκλεκτικός β αναστολέας (oculomucocutaneous syndrome) 1976: Ατενολόλη και μετοπρολόλη (β1 εκλεκτικοί) 1986: Βισοπρολόλη 1990++: -blockers με πρόσθετες ιδιότητες: καρβεδιλόλη, νεμπιβολόλη

ΙΣΤΟΡΙΑ Αρχικά χρησιμοποιήθηκαν σαν αντιαρρυθμικά και αντιστηθαγχικά φάρμακα έως το 1960 οπότε και οι Prichard και Gillam έδειξαν πειστικά την αντιυπερτασική δράση των β-αποκλειστών σε ασθενείς και έκτοτε αυτά τα φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί σε μεγάλη κλίμακα για τη διαχείριση της ιδιοπαθούς υπέρτασης

β1-αδρενεργικοί υποδοχείς (καρδιά - νεφροί) ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ ΣΤΟΥΣ Β ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Β - αδρενεργικοί υποδοχείς β1-αδρενεργικοί υποδοχείς (καρδιά - νεφροί) β2-αδρενεργικούς υποδοχείς (βρόγχους – λείες μυϊκές ίνες- πάγκρεας) β3 υποδοχείς (λιπώδης ιστός)

Διέγερση β1- υποδοχέων στην καρδιά → ενεργοποίηση αδενυλικής κυκλάσης ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ ΣΤΟΥΣ Β1 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Διέγερση β1- υποδοχέων στην καρδιά → ενεργοποίηση αδενυλικής κυκλάσης + Ινότροπο δράση (↑συσταλτότητος) + Χρόνοτροπο δράση (↑καρδ. συχνότητας) + Δρομότροπο δράση (↑κολποκοιλιακής αγωγής) Σύνδεση με πρωτεΐνη G Διέγερση β1- υποδοχέων στο νεφρό → Έκκριση ρενίνης από παρασπειραματική συσκευή → διέγερση του ΡΑΑΣ Κατακράτηση νατρίου και νερού (αλδοστερόνη)

Διέγερση β2- υποδοχέων στις λείες Μ.Ι→ Αγγειοδιαστολή ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ ΣΤΟΥΣ Β2- Β3 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Διέγερση β2- υποδοχέων στις λείες Μ.Ι→ Αγγειοδιαστολή Διέγερση β2- υποδοχέων στους βρόγχους → Βρογχοδιαστολή Διέγερση β2- υποδοχέων στο πάγκρεας → Έκκριση ινσουλίνης Διέγερση β2- υποδοχέων στον οφθαλμό → Μείωση ενδοφθάλμιας πίεσης Διέγερση β2- υποδοχέων στους σκελετικούς μύες → Λιπόλυση, Γλυκογονόλυση Διέγερση β3- υποδοχέων στο λιπώδη ιστό → Λιπόλυση

ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ ΣΤΟΥΣ Β ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Οι β αποκλειστές συνδέονται πρόσκαιρα με τον β υποδοχέα Μπορεί να εκτοπισθούν με την αύξηση της πυκνότητας του Β- αγωνιστή

ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ ΣΤΟΥΣ Β ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Αναστολή της δράσης των κατεχολαμινών στους καρδιακούς β-αδρενεργικούς υποδοχείς → Ελάττωση του καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής Ελάττωση της αρτηριακής πίεσης Καταστολή έκκρισης ρενίνης από παρασπειραματική συσκευή ↑ Αποτελεσματικότητα σε υπερτασικούς ασθενείς με αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος. Αποτελεσματικότητα σε υπερτασικούς ασθενείς με ↓ δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος λόγω επαναρρύθμισης (resetting) των αρτηριακών τασεοϋποδοχέων ή ελάττωση δράσης του συμπαθητικού συστήματος

Στο μυοκάρδιο 75-80% β1 υποδοχείς 20-25% β2 υποδοχείς ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΑ ΟΡΓΑΝΑ Οι β1 και β2 υποδοχείς συνυπάρχουν στους ιστούς Στο μυοκάρδιο 75-80% β1 υποδοχείς 20-25% β2 υποδοχείς Στους πνεύμονες 70% β2 υποδοχείς 30% β1 υποδοχείς

AΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ (down-regulation) Η παρατεταμένη διέγερση των β1 -υποδοχέων έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της απάντησης στη χορήγηση κατεχολαμινών και τη μικρότερη αύξηση της καρδιακής συχνότητας (Λόγω μείωσης του αριθμού και της ευαισθησίας τους) Η ευαισθησία και ο αριθμός των υποδοχέων μειώνονται με την πρόοδο της ηλικίας. Μικρή αποτελεσματικότητα των β-αποκλειστών στους ηλικιωμένους Οι β2 υποδοχείς δεν υπόκεινται σε απευαισθητοποίηση

ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ (up-regulation) Σε περιπτώσεις με μειωμένη συγκέντρωση κατεχολαμινών (π.χ. σε χορήγηση β-αποκλειστών), ο αριθμός και η ευαισθησία των β-υποδοχέων αυξάνονται Η ευαισθησία και ο αριθμός των υποδοχέων μειώνονται με την πρόοδο της ηλικίας. Μικρή αποτελεσματικότητα των β-αποκλειστών στους ηλικιωμένους Οι β2 υποδοχείς δεν υπόκεινται σε απευαισθητοποίηση

ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ (selectivity) Η μεγαλύτερη δεσμευτική συγγένεια και ικανότητα των β-αποκλειστών για τους β1 παρά για τους β2 υποδοχείς Οι β1 - αποκλειστές που υπερτερούν στον καρδιακό μυ  καρδιοεκλεκτικοί Πλεονεκτήματα β1 – καρδιοεκλεκτικότητας Μη αναστολή β-2 υποδοχέων σε βρόγχους Μη αναστολή β-2 υποδοχέων στα αγγεία Η καρδιοεκλεκτικότητα χάνεται στις υψηλές δοσολογίες

ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ (intrinsic sympathomimetic activity, ISA) Μερικοί β-αποκλειστές προκαλούν κάποιου βαθμού διέγερση των β-υποδοχέων. Ως συνθετικά παράγωγα συμπαθητικομιμητικών αμινών, διατηρούν μέρος της ενδογενούς συμπαθητικομιμητικής δράσης των κατεχολαμινών Η πινδολόλη εμφανίζει τη δράση αυτή σε ιδιαίτερο βαθμό

ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ Β ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ Β ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ

Λιπόφιλοι β- αναστολείς ΛΙΠΟΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ Ι Λιπόφιλοι β- αναστολείς Μεταβολίζονται ευρέως από το ήπαρ Γρήγορη και πλήρης απορρόφησή από πεπτικό σωλήνα πιο εκτεταμένος ο μεταβολισμός στο ήπαρ Ταχεία μείωση επιπέδων στο αίμα Διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ΑΕ από ΚΝΣ (Κατάθλιψη, ίλιγγοι, εφιάλτες, μυϊκοί σπασμοί Αποφυγή χορήγησης σε ηπατική ανεπάρκεια

Λιπόφοβοι β- αναστολείς ΛΙΠΟΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ ΙΙ Λιπόφοβοι β- αναστολείς Μεταβολίζονται ευρέως από τους νεφρούς Μεγάλος χρόνος ημιζωής Δεν διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Αποφυγή χορήγησης σε νεφρική ανεπάρκεια

ΛΙΠΟΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ

ΓΕΝΕΕΣ β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ

Μελέτες Φαρμακοδυναμικής 18.01.2019 Μελέτες Φαρμακοδυναμικής β1/β2 εκλεκτικότητα σε ανθρώπινους β υποδοχείς in vitro 19,6 20 18 16 14 12 10 ß1/ß2 εκλεκτικότητα 7,5 8 6 5,7 6 4 2 0,6 0,3 Βισοπρολόλη Mετοπρολόλη Καρβεδιλόλη Μπεταξολόλη Aτενολόλη Προπρανολόλη Smith C and Teitler M. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 123-126 BisoSlides mit Notizen

ΧΡΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗΣ- ΗΜΙΖΩΗΣ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Ι Υπέρταση (και κύησης) Στεφανιαία νόσος (Ο.Σ.Σ- Σταθερή στηθάγχη) Συμφορητική ΚΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΙΙ Αρρυθμίες Φλεβοκομβική ταχυκαρδία Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία Σύνδρομο μακρού QT Εκτακτοσυστολική αρρυθμία Έλεγχος συχνότητας σε ΚΜ Διατήρηση ρυθμού σε ΚΜ (σοταλόλη)

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΙΙΙ Μυοκαρδιοπάθειες Διατατική Υπερτροφική Καρδιαγγειακές λοιπές ενδείξεις Διαχωριστικό ανεύρυσμα αορτής Πρόπτωση μιτροειδούς Σύνδρομο Marfan Διαταραχές θυρεοειδούς Θυρεοτοξίκωση Γαστρεντερικές Κιρσοί οισοφάγου Οφθαλμολογικές Γλαύκωμα Νευρολογικές διαταραχές Αγχώδεις εκδηλώσεις Ιδιοπαθής τρόμος

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ I Αρνητική χρονότροπος δράση (↓ καρδιακής συχνότητας) μικρότερη με την χορήγηση β-αποκλειστών με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (ISA). Αρνητική δρομότροπος δράση (καταστολή κολποκ. κόμβου) Αρνητική ινότροπος δράση (καταστολή της συσταλτικής λειτουργίας της LV) Διατήρηση ρυθμού σε ΚΜ (σοταλόλη)

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ II Περιφερικές αντιστάσεις Αρχική χορήγηση β-αποκλειστών χωρίς ISA ↑ περιφερικών αντιστάσεων Μείωση ΚΛΟΑ κατά 20% Μακροχρόνια η αντίσταση μειώνεται Σε β-αποκλειστές με ISA επιτυγχάνεται αληθινή αγγειοδιαστολή

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ IΙI Στεφανιαία αγγεία μείωση της στεφανιαίας ροής αύξηση των αντιστάσεων κατά την ηρεμία και κατά την άσκηση Αποφυγή χορήγησης σε στηθάγχη Prinzmetal

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ι Δεν είναι η πρώτης γραμμής αντιυπερτασική θεραπεία ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ι Δεν είναι η πρώτης γραμμής αντιυπερτασική θεραπεία Οι β1-εκλεκτικοί αποκλειστές πιο δυνατά αντιυπερτασικά από τους μη εκλεκτικούς Οι 3ης γενιάς λόγω αποκλεισμού των α1-υποδοχέων ή λόγω ευνοϊκής επίδρασης στο ενδοθήλιο (παραγωγή NO) οδηγούν σε περιφερική αγγειοδιαστολή

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΙΙ Προτιμώνται όταν η υπέρταση συνυπάρχει με: ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΙΙ Προτιμώνται όταν η υπέρταση συνυπάρχει με: Στεφανιαία νόσο (σταθερή στηθάγχη ή μετά ΟΕΜ) Καρδιακή ανεπάρκεια Ταχυαρρυθμίες Αποφυγή συνδυασμού με: Βεραπαμίλη Διλτιαζέμη Προσοχή στη χορήγηση σε περιφερική αρτηριακή νόσο Αποφυγή μη εκλεκτικών σε ΣΔ

ΣΤΑΘΕΡΗ ΣΤΗΘΑΓΧΗ Στόχος HR < 70 bpm βέλτιστα 55-60(στην ηρεμία) ΣΤΑΘΕΡΗ ΣΤΗΘΑΓΧΗ Στόχος HR < 70 bpm βέλτιστα 55-60(στην ηρεμία) 100 bpm (στην άσκηση) Μεγαλύτερα οφέλη από β- εκλεκτική αναστολή Μετοπρολόλη Ατενολόλη Βισοπρολόλη Αποφυγή αυτών με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα (πινδολόλη)

ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Οξέως χορηγούνται αυτοί με β- εκλεκτική αναστολή ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Οξέως χορηγούνται αυτοί με β- εκλεκτική αναστολή Μετοπρολόλη Ατενολόλη Εσμολόλη (και i.v χορήγηση) Άμεση έναρξη όταν συνυπάρχουν Υπέρταση Ταχυαρρυθμίες Φλεβοκομβική ταχυκαρδία Αποφυγή αυτών με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα (πινδολόλη)

ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ

ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Από τις κατηγορίες φαρμάκων που έχουν αποδείξει ελάττωση στην θνητότητα στην ΚΑ Οφέλη από συγκεκριμένους β- αναστολείς Μετοπρολόλη (η μορφή βραδείας αποδέσμευσης) Καρβεδιλόλη Βισοπρολόλη Στόχος HR < 70 bpm (στην ηρεμία) Η νεμπιβολόλη, χορηγείται επίσης στην Ευρώπη σε ηλικιωμένους με καρδιακή ανεπάρκεια (οδηγεί σε αύξηση παραγωγής του ΝΟ)

Β – ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΣΔ Αποφυγή μη εκλεκτικών Β – ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΣΔ Αποφυγή μη εκλεκτικών Προτίμηση αυτών που αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη Σελιπρολόλη Καρβεδιλόλη

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΕΠΙΛΟΓΗ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΕΠΙΛΟΓΗ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗ Ατενολόλη (καρδιοεκλεκτικός, υδατοδιαλυτός, χωρίς ISA) ΣΝ, Βρογχικό άσθμα, Ηπατική νόσος Προπρανολόλη (μη καρδιοεκλεκτικός, ο 1ος β- αποκλειστής) Άγχος, Θυρεοτοξίκωση, Νεφρική ανεπάρκεια, Χαμηλό κόστος Πινδολόλη (μη καρδιοεκλεκτικός, ISA) Σε ασθενείς με βραδυκαρδίας στην ηρεμία Σελιπρολόλη (καρδιοεκλεκτικός, ISA) Σε ασθενείς με βραδυκαρδίας στην ηρεμία, Μεικτή απέκκριση

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΕΠΙΛΟΓΗ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΕΠΙΛΟΓΗ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗ Μετοπρολόλη (καρδιοεκλεκτικός, χωρίς ISA) ΣΝ, Βρογχικό άσθμα, ΚΑ (η SR μορφή) Βισοπρολόλη (καρδιοεκλεκτικός, χωρίς ISA) ΚΑ, ΣΝ, μεγάλη αντιυπερτασική δράση Καρβεδιλόλη (μη καρδιοεκλεκτικός, αγγειοδιαστολή, χωρίς ISA) ΚΑ, ΣΝ, ΣΔ, Περιφερική αρτηριοπάθεια Νεμπιβολόλη (καρδιοεκλεκτικός, αγγειοδιαστολή, χωρίς ISA) ΑΥ, Περιφερική αρτηριοπάθεια, ΚΑ Εσμολόλη (καρδιοεκλεκτικός, χωρίς ISA) I.V χορήγηση σε ΕΜ, ΑF – Μικρός χρόνος ημιζωής

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Βραδυκαρδιακά φάρμακα (Βεραπαμίλη, Διλτιαζέμη, Διγοξίνη, Αμιοδαρόνη) Ενίσχυση δράσης λιποδιαλυτών β-αποκλειστών με σιμετιδίνη (Ελάττωση ηπατικής αιματικής ροής) Ελάττωση κάθαρσης θεοφυλλίνης, χλωροπρομαζίνης, λιδοκαϊνης

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Καρδιαγγειακό Λοιπά συστήματα Βραδυκαρδία Υψηλού βαθμού ΚΚΑ SSS NYHA IV Στηθάγχη Prinzmetal Λοιπά συστήματα Περιφερική αρτηριοπάθεια, σύνδρομο Raynaud Βρογχικό άσθμα Κύηση, γαλουχία (Εκτός Λαβηταλόλης) Κατάθλιψη Νεφρική ανεπάρκεια (υδατοδιαλυτοί)