CURS 2 IATROGENIILE MEDICAMENTOASE Definitie Modalitati de manifestare Clasificarea gravitatii accidentelor medicamentoase Lector dr. Suciu Simona

PATOLOGIA IATROGENĂ. GENERALITATI Una din provocările majore cu care se confruntă astăzi profesia medicală este reprezentată de patologia iatrogenă. Definitie: orice manifestare patologica in urma unui act medical vizând diagnosticul, profilaxia sau terapia, act care, chiar în absenţa erorii sau a neglijenţei, poate agrava starea pacientului sau chiar poate ucide. Este o problemă majoră de sănătate publică. Dimensiunea epidemiologică a este deosebit de importanta: 4% in USA (conf. HMPS - Harvard Medical Practice Study 1991) A treia cauză de morbimortalitate în SUA ! Conform HMPS 1991: 14% - deces 2,6% - handicap definitiv 25-50% dintre r. adverse s-ar datora unei imprudente → sistem de prevenire a acestora. 6,28% in Franta (conf. studiului APNET) 16,6% in Australia (conf. Quality Australian Health Care Study 1995) cca 1/3 din patologia iatrogena este de natura alergica - cca 10-20% din spitalizari (Lazarou et al-1998, Demoly et al-2000, Pouvanne et al-1999

Iatrogeniile Locul III in tarile dezvoltate; paradoxal – nu apare in clasificarile OMS privind cauzele de boala (fiind raportata si codificata manifestarea respectiva, fara a se mentiona etiologia) Costul patologiei iatrogene este impresionant. Aspecte etice Conştiinţa profesionala a fiecărui medic Capacitatea de a o diagnostica Conştiinciozitate şi curaj de a o raporta Instrucţia în domeniu este neglijabilă sau conjuncturală

Raportul Starfield 2000: in SUA cca. 100.000 ef. adverse med. mortale anual cu un cost de cca 12 miliarde de dolari, consecinta strict a iatrogeniei prin actiune. Impactul med. asupra fiecarui pacient constituie o problema permanenta a practicii medicale. Pt. aceeasi afectiune, administrarea aceluiasi medicament, in conditii similare de posologie, poate determina raspunsuri diferite, de la raspunsuri benefice (dar variind ca intensitate de la pacient la pacient) la efecte nule sau chiar la efecte adverse. Aceasta reactivitate diferita dincolo de particularitati ale terenului (varsta, sex, stare fiziologica - sarcina, alaptare, menopauza) sau stare functionala a aparatelor este explicabila azi prin diferente ale echipamentului enzimatic, proteine de transport si sisteme de receptori, specifice fiecarui individ si determinate genetic.

Masuri de combatere a iatrogeniei Profil farmacogenetic personal al fiecarui individ Ghiduri de prescriere a medicatiei in functie de genotip, asocierea de medicamente putand fi modulata de influenta genotipului asupra interferentelor medicamentoase. Crearea de noi medicamente specifice pacientilor cu genotipuri particulare → farmacogenomica → SNP fingerprint = studiul polimorfismului mononucleotidic (single nucleotid polymorphysm)

Patogenia efectelor adverse Mecanisme farmacodinamice diferite de mecanismul terapeutic principal (efecte colaterale sau de tip A, previzibile, legate de doza, dar variabile de la un pacient la altul) ex. ef. bronhodilatatoare ale betablocantelor Efecte neasteptate (paradoxale) nelegate de un efect farmacoinamic stabilit - survin la un numar mic de pacienti si in mod imprevizibil (efecte de tip B) instalate fie prin mecanisme alergice, fie prin predispozitie enzimatica constitutionala ex. deficitul de G-6-PDH eritrocitara sau dobandita (prin inductie enzimatica) - nefropatia fenacetinica Complianta necorespunzatoare (45%) Erori de posologie si mod de administrare (42%) Folosirea de medicamente inadecvate (22%) Intarzierea nejustificata a tratamentului (14%) Interactiuni medicamentoase M-M (8%) Lipsa de competenta din partea personalului medical (5%) riscul efectelor adverse

Masuri de prevenire a iatrogeniilor Creşterea aderenţei terapeutice a pacienţilor. Educatie terapeutica a pacientului si a anturajului = cheia compliantei terapeutice, a garantarii eficientei strategiei terapeutice si a evitarii patologiei iatrogene. O formatie medicala si educatie medicala continua. Informarea pacientului asupra beneficiilor şi riscurilor conduitei propuse. Informarea asupra eventualelor alternative pentru ca acesta să ia decizii în funcţie de propria scală de valori este o condiţie sine qua non a medicinii moderne. Redactarea de protocoale de lucru standardizate (pas cu pas) mai ales in urgente. Supravegherea pacientului in timpul actului terapeutic si ulterior acestuia. Sensibilizarea medicilor printr-o instructie sistematica in domeniul patologiei iatrogene. Conştientizarea de către corpul medical a ponderii iatrogeniei. Capacitatea de a recunoaşte caracterul iatrogen al unei manifestări. Analizarea mecanismului de producere a accidentelor iatrogene şi luarea de măsuri preventive.

Reactii adverse induse de medicamente Estro-progestative (anticonceptionale) Agenti antibacterieni: ampicilina, cotrimoxazol, izoniazida, nitrofurantoina Deprimante centrale: clorpromazina, diazepam, pentazocina AINS: fenilbutazona, indometacina Statistica r. adverse: Diuretice: 20,7-59,2% Neuropsihotrope: 6,5-17,4% AINS si glucocorticoizi: 7,5-17,4% Antibiotice: 0,1-22,4% Anticoagulante: 8,7%

Clasificarea R.A. Dupa mecanism: Frecventa R.A. Piele:14-43,5% OMS in fctie. de afectarea: Piele:14-43,5% Tub digestiv: 7,9-29,1% SNC: 8,6-26% Sange: 8,7-30,9% ORL Ochi Gust si miros Ficat si vezica biliara Metabolism si glande endocrine Inima si circulatie Calea respiratorie Tract urogenital Colagen (colagenze) Electroliti Frecventa R.A. Frecvente: > 10% Ocazionale: 1-10% Rare: <1% F. rare: <0,1% Cazuri izolate Dupa mecanism: De tip toxic (+ ef. mutagene, dismorfogene, cancerigene) De tip idiosincrazic (intoleranta) De tip alergic Dependenta medicamentoasa (tahifilaxia)

1. R.A. de tip toxic Apar la doze terapeutice obisnuite Doza-dependente: doza mare → ↑ riscul Factori favorizanti: Reactivitatea individuala Stari patologice: insuf. hepatica, insuf. renala, insuf. cardiaca S.M. cu indice terapeutic (I.T.) mic: digitalice, antibiotice aminoglicozidice Variatiile de biodisponibilitate a formelor farm.: digoxina, fenitoina (oral). Calea de administrare nepotrivita Schema de dozare necorespunzatoare: digitalicele Interactiuni medicamentoase M-M: sinergism sau potentare: tranchilizantele, neurolepticele

2. Reactii adverse idiosincrazice (de intoleranta) Apar la doze mici, dar numai la anumite persoane, care prezinta o sensibilitate crescuta la anumite substante, sensibilitate determinata genetic. Sunt independente de doza. R. neobisnuite: Diferite calitativ de efectele produse in mod normal Determinate de doze normal inofensive deficitul genetic - ca o intoxicatie cu medicamente, desi s-au administrat doze mici Ex. Suxametoniul (relaxant muscular utilizat in anesteziologie) este metabolizat de pseudocolinesteraza, iar deficitul in aceasta enzima impiedica metabolizarea medicamentului si pot aparea in cursul anesteziei generale fenomene toxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxica Izoniazida, hidralazina – deficit de acetiltransferaza. Debrizocina, sparteina, nortriptilina, metoprolol, β-blocante, metilfenobarbital – deficit de citocrom P 450. Intoleranta la alcool – persoanele asiatice (30-50%) – deficit de alcool-dehidrogenaza defecte enzimatice – R.A. complet neobisnuite. deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzima implicata in mentinerea formei hematiei - anemii hemolitice

Tipuri de r. alergice R. anafilactice sau de tip I: r. imediata; cuplarea antigen-IgE Manifestari clinice: soc anafilactic (penicilinele), urticaria, edem angioneurotic, rinita seroasa, astm bronsic (penicilina, aspirina) 2. R. alergice de tip citotoxic sau de tip II: Se formeaza anticorpi IgG si IgM Anemii hemolitice imune, trombocitopenii: chinina, chinidina, sulfamide Granulocitopenie: aminofenazona, tioamide antiriroidiene LED: sulfasalazina, beta-blocante, chinidina Sindrom miastenic: penicilamina 3. R. alergice prin complexe imune sau de tip III se formeaza complexe intre antigen-anticorpi (IgM, IgM) boala serului, urticaria, edem Quincke, vascularitele: penicilinele, sulfamidele, nitrofurantoina

4. Alergia mediata celular de tip IV r. intarziata dermatita de contact: antibiotice de uz local (neomicina, framicetina, gentamicina); fotoalergia cutanata de natura medicamentoasa Profilaxia alergiei medicamentoase: ! la folosirea M. cu risc mare (sulfamide, peniciline) ! la aplicarea M. pe piele si mucoase ! la M. alergene si la subst. inrudite chimic (! alergie incrucisata) Recunoasterea starilor patologice medicamentoase Oprirea imediata a M. care au declansat alergia sau a compusilor inruditi chimic sau farmacodinamic Desensibilizarea specifica pt M. indispensabile bolnavului la care acesta este sensibilizat.

Reactii adverse alergice Definitie: RAA sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. 5% din populatia generala prezinta r. adverse medicamentoase la unul sau mai multe medicamente. 10% din r. adverse sunt r. alergice Se produc la doze f. mici de medicament, daca persoana a fost sensibilizata in prealabil la medicamentul respectiv. Mecanism imun antigen - anticorp. Persoane susceptibile - persoane atopice. Nu toate med. sunt la fel de alergizante. Alergia se poate dezvolta dupa oricare cale de administrare, dar cea mai sensibilizanta este calea cutaneo-mucoasa Riscul alergiei ↑: calea s.c. > i.m.> i.v.> p.o. Evitarea aplicarii cutanate a penicilinelor, sulfamidelor si antihistaminicelor.

Med. care produc frecvent r.alergice Penicilinele Cefalosporinele de generatia I-II Tetraciclinele, vancomicina Cloramfenicolul Ciprofloxacina Sulfonamidele (antimicrobiene, sulfasalazina, hipoglicemiante, tiazide) Aspirina si AINS Anestezicele generale si locale, Miorelaxantele, anticonvulsivantele Insulina ACTH Vaccinurile pe baza de ou, extractele alergenice, antiserurile heterologe Streptochinaza Substantele de contrast iodate Opiaceele Dextranul

STARI PATOLOGICE PRODUSE DE MED STARI PATOLOGICE PRODUSE DE MED. Stari patologice in domeniul cardiovascular STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Insuficienta cardiaca Deprimarea miocardului Lezarea miocardului Retentie hidrosalina chinina, procainamida, beta-blocante, verapamil daunorubicina, doxorubicina, emetina glucocorticoizi, aldosteron, carbenoxolon, fnilbutazona Aritmii ectopice - digitalice, chinidina, encainida, flecainida, amiodarona, amine simpatomimetice, levodopa, antidepresive triciclice, litiu, neuroleptice fenotiazinice, emetina, daunorubicina, doxorubicina, lincomicina Bradicardie, bloc AV - Blocante beta-adrenergice, verapamil, digitalice hTA severa, colaps - guanetidina, prazosin, chinidina, procainamida, fenitoina, propanolol, clorpromazina, antidepresive ciclice, levodopa HTA - amine simpatomimetice vasoconstrictoare, ergotamina, vasopresina, anorexigene, estrogeni, contraceptive orale, aldosteron, carbenoxolona, glucocorticoizi. Vasoconstrictie periferica - ergotamina, dopamina, blocante beta-adrenergice

Stari patologice ale sangelui STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Aplazie medulara cloramfenicol, peniciline, streptomicina, sulfamide, fenitoina, acid acetilsalicilic, fenacetina, aminofenazona, fenilbutazona, oxifenbutazona, acetazolamida, tolbutamida, clorpropamida, tioamide antitiroidiene Agranulocitoza ag. alchilanti, antimetaboliti citotoxici, cloramfenicol, peniciline, streptomicina, sulfamide, fenitoina, acid acetilsalicilic, aminofenazona, metamizol, fenilbutazona, aur, fenindiona, acetazolamida, acid etacrinic, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida, mepacrina, chinina, barbiturice, Anemie aplastica melfalan, cloramfenicol, tetracicline, peniciline, streptomicina, sulfamide, fenitoina, trimetadiona, acid acetilsalicilic, aminofenazona, fenilbutazona, aur, acetazolamida, tolbutamida Anemie magaloblastica metotrexat, trimetoprim, pirimetamina, triamteren, cicloserina, izoniazida, fenitoina, primidona, barbiturice, alcool, mestranol, contraceptive orale, colchicina, neomicina, metformin Anemie hipocroma plumb, izoniazida, pirazinamida, cicloserina, cloramfenicol, alcool, anticoagulante, acid acetilsalicilic Anemie hemolitica Penicilina, cefalotina, rifampicina, izoniazida, sulfamide, clorpromazina, levodopa, metildopa, chinina, chinidina Trombocitopenie Ag. alchilanti, cloramfenicol, peniciline, streptomicina, rifampicina, Disfunctie plachetara Acid acetilsalicilic, AINS, sulfinpirazona, acid valproic, neuroleptice fenotiazinice, carbenicilina, ticarcilina, benzilpenicilina, latamoxaf

Stari patologice renale STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Nefropatie tubulara Antibiotice aminogliozidice, cefalosporine, rifampicina, amfotericina B, cisplatina, litiu, paracetamol Nefropatie interstitiala acuta AINS, metoxifluran, sulfamide, unele peniciline, rifampicina, cefalotina, prod. iodati de contrast Nefropatie glomerulara cronica Penicilamina, trimetadiona, probececid, saruri de aur, saruri de mercur, litiu, perclorat Nefropatie interstitiala cronica si necroza papilara Fenacetina, acid acetilsalicilic, fenazona Insuf. renala acuta antiHTA, diuretice, captopril, enalapril, opioide Cristalurii Sulfamide, ampicilina, primidona, mercaptopurina Diabet insipid nefrogen Litiu, vitamine D, metoxifluran, dextropropoxifen Retentie de lichide (edeme) Corticosteroizi, carbenoxolona, steroizi androgeni si anabolizanti, estrogeni, fenilbutazona, indometacina, clonidina Hiperkalimie Spironolactona, triamteren, amilorid, captopril, enalapril Hipokaliemie Corticosteroizi, diuretice, carbenoxolona, amfotericina B, gentamicina, tetraciclina

Stari patologice gastrointestinale STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Greata si voma Tetracicline, eritromicina, citotoxice anticanceroase, opioide, levodopa, bromocriptina, aminofilina, digitalice, estrogeni, sulfat feros Gastrita hiperacida, ulceratii, ulcer gastric sau duodenal Glucocorticoizi, aspirina, fenilbutazona, AINS Diaree, enterita, colita Purgative iriante, antibiotice - peniciline, tetracicline, cloramfenicol, lincomicina, clindamicina-, rezerpina, metildopa, guanetidina, digitalice Constipatie Opioide, codeina, atropina, anticolinergice, antiacide (carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu), vinblastina, vincristina Malabsorbtie Colestiramina, purgative, colchicina, fluorouracil, fenobarbital, primidona, fenitoina, metformina, buformina

Stari patologice hepatice STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Hepatita acuta paracetamol, fenacetina, fenilbutazona, AINS, acid valproic, IMAO, metildopa, sulfamide, izoniazida, pirazinamida, etionamida, rifampicina, eritromicina, troleandomicina, mercaptopurina Hepatita cronica activa halotan, clorpromazina, metildopa, oxifenisatina, azatioprina, metotrexat Steatoza hepatica tetracicline Ciroza metotrexat, vitamina A (supradozare cronica) Icter colestatic steroizi anabolizanti, metiltestosteron, contraceptive orale, clorpromazina, eritromicina, trolendomicina Litiaza biliara estrogeni, contraceptive hormonale orale Tumori hepatice estrogeni, contraceptive hormonale orale, steroizi androgeni si anabolizanti

Stari patologice ale ap. respirator STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Astm bronsic acid acetilsalicilic, AINS, peniciline, cefalosporine, eritromicina, streptomicina, neomicina, tetracicline, griseofulvina, sulfamide, ioduri, fier, dextran, beta-blocante (propranolol), parasimpatomimetice, IMAO Pneumonie interstitiala, alveolita, fibroza pulmonara bleomicina, clorambucil, ciclofasfamida, melfalan, metotrexat, azatioprina, nitrofurantoina, sulfasalazina, metisergida, amiodarona, acebutolol, fenofibrat, saruri de aur, penicilamina Eozinofilie pulmonara izoniazida, sulfonamide, nitrofuratoina, peniciline, streptomicina,metotrexat, acid acetilsalicilic, carbamazepina, fenofibrat Limfadenopatie nitrofurantoina, fenilbutazona, fenitoina LED cu determinari pulmonare izoniazida, sulfonamide, griseofulvina, peniciline, streptomicina, tetracicline, hidralazine procainamida, metildopa, chinidina, metisergida, fenitoina, carbamazepina, fenotiazine, fenilbutazona Poliarterita sistemica cu determinari pulmonare penicilina, tetracicline, griseofulvina, busulfan, hidralazina, chinidina, fenilbutazona, compusi de aur, fenotiazine, ioduri, tioamide antitiroidiene

Endocrinopatii medicamentoase In conditii de supradozare; reversibile. Glucocorticoizii: sindrom Cushingoid Insulina si antidiabeticele orale: r. hipoglicemiante Hormonii tiroidieni: hipertiroidism Diazoxidul: hiperglicemie Cafeina, teofilina, beta-adrenergicele: hiperglicemie Amfetaminele, disopiramida, perhexilina, tiabendazolul, pentamidina: hipoglicemie Beta-blocantele (neselective: propranolol): hipoglicemie Hormoni steroizi sexuali: tulburari de menstruatie Neurolepticele fenotiazinice: tulburari de menstruatie, impotenta sexuala Antidepresivele, antiHTA simpatolitice, cimetidina: disfunctii sexuale

Stari patologice psihice si neurologice induse de med. Barbiturice: stare confuzionala Antiparkinsonienele anticolinergice, antidepresive triciclice, antipsihotice: perturbari ale memoriei si atentiei, dezorientare, anxietate, halucinatii Neuroleptice fenotiazinice (rezerpina, haloperidol): sindrom depresiv Levodopa: halucinatii Amfetaminele: depresie, schizofrenie, paranoia Glucocorticoizii: dispozitie maniacala Contraceptive hormonale orale: depresie

Stari patologice oftalmice, ORL si ale cavitatii orale produse de med. STARE PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Cresterea presiunii intraoculare Glucocorticozi, anticolinergice, antidepresive triciclice Depozite corneene Clorpromazina, tioridazina, fenotiazine, clorochina si derivati Miopie Fenotiazine Opacitati ale cristalinului Glucocorticoizi, clorpromazina, tioridazina Cataracta Glucocorticoizi, miotice Retinopatie pigmentara Nevrita optica Fenotiazine, cloramfenicol, digitalice

Ototoxicitatea unor antibiotice aminoglicozidice FRECVENTA R. OTOTOXICE TOXICITATEA VESTIBULARA TOXICITATEA AUDITIVA Streptomicina 1% +++ + (adulti) ++ (copii) Kanamicina ++ Gentamicina 2% + Tobramicina Amikacina 3% Neomicina Interzisa pt. uz sistemic! ++++

Stari patologice ale muschilor, articulatiilor, oaselor si tes Stari patologice ale muschilor, articulatiilor, oaselor si tes. conjunctiv produse de med. Mialgii, crampe musculare, miopatie acuta, rabdomioliza musculaturii striate Glucocoticoizii, carbenoxolona, corticotrofina: crampe musculare Diuretice: dureri musculare Amine simpatomimetice beta 2-adrenergice: tremor al extremitatilor Antiepileptice (fenobarbital, fenitoina): osteomalacie, rahitism

Reactii cutanate produse de med. R. CUTANATA PATOLOGICA MEDICAMENTE CU RISC Acnee Glucocorticoizi, steroizi androgeni, anabolizanti, contraceptive hormonale orale, litiu, bromuri, fenobarbital, fenitoina, etc. Alopecie Citotoxice (ciclofosfamida), compusi de aur, heparina,contraceptive hormonale orale, retinol (supradozare) Eritem polimorf, sindrom Peniciline, sulfamide, barbiturice, fenitoina, fenilbutazona, sulindac Eczeme Antibiotice, sulfamide, procaina, antihistaminice, lanolina, conservanti si vehicule Fotosensibilizare Sulfamide antibacteriene, sulfamide antidiabetice, tiazide, tetracicline, griseofulvina, fenotiazine, clordiazepoxid, acid nalidixic, contraceptive hormonale orale, antiseptice, psoraleni Lupus eritematos Hidralazine, sulfamide, procainamida, fenitoina, izoniazida, nitrofurantoina Pigmentare cutanata Progestative, contraceptive hormonale orale, corticotrofina, fier, carbamida,fier, compusi de aur, clorpromazina, amiodarona Urticarie, prurit, edem angioneurotic Peniciline, rifampicina, antibiotice, sulfamide, acid acetilsalicilic, morfina, barbiturice, codeina, captopril, enalapril

Intoxicatii acute medicamentoase la om Substante incriminate: Asociatii medicamentoase Tranchilizante benzodiazepinice Barbiturice Antidepresive Neuroleptice fenotizinice Tratamentul intoxicatiilor: Provocarea vomei (exc. S. caustice, excitante SNC, comatosi) Spalaturi gastrice (exc. S. caustice, excitante SNC) Purgative Spalaturi cu apa (toxicitate cutanata, oculara) Diuretice: manitol Alcalinizarea urinii: fenobarbital, salicilati, s acide. Acidifierea urinii: amfetamina, imipramina, s. bazice. Epurarea extrarenala (dializa): in insuf. renala Sustinerea fctiilor vitale: respiratie, circulatie Antidoturi specifice

Antidoturi SUBSTANTA TOXICA ANTIDOT Barbiturice, anestezice generale Bemegrida (ahypnon), fiole de 50mg – i.v. lent 50mg initial →200mg Pimaclona (kariona) fiole de 15mg si 50mg - (i.m./i.v.) 50-100mg Benzodiazepine Flumazenil fiole 0,5 mg, 1 mg – i.v. 0,2 mg Toxice convulsivante Fenobarbital fiole 200mg – i.m. 50-200mg Diazepam fiole 10mg – i.m./i.v. 2-20mg Blocante beta-adrenergice Atropina, izoprenalina Opiacee, codeina Nalorfina, naloxona Paracetamol Acetilcisteina, metionina Atropina si parasimpatolitice Pilocarpina Toxice organofosforice Atropina, obidoxima (toxogonin) Fenotiazine, butirofenone, metoclopramida Trihexifenidil

Dependenta - intoxicatie cronica Dependenta psihica Toleranta Dependenta fizica Psihotoxicitatea Med. cu potential de dependenta: morfina heroina & opiode amfetamine cocaina alcoolul barbituricele & hipnoticele, tranchilizantele lisergida (LSD) canabinoidele nicotina cafeina

CONCLUZII Medicamentele, desi sunt utilizate pentru profilaxia, tratamentul sau diagnosticul bolilor sunt in general produse cu risc pentru sanatate. Se apreciaza raportul intre risc si beneficiu. Recomandarea si supravegherea de catre medicul terapeut. Combaterea reclamei exagerate a medicamentelor. Combaterea abuzului de medicamente (automedicatia). Atentie la segmentul vârstnic al populaţiei expus excesiv polimedicaţiei (recomandate de specialişti de diverse specialităţi) şi efectelor interferenţelor medicamentoase în condiţiile deficienţelor funcţionale consecutive afecţiunii de bază sau comorbidităţilor. În plus, la această grupă de vârstă se întâlnesc cele mai frecvente abateri de la prescripţia medicală (prin incapacitate de autoadministrare corectă sau/şi complianţă redusă) ca şi tendinţa accentuată spre automedicaţie.

Bibliografie Cristea A.N., Farmacie clinica vol I, Editura Medicala. Patologia iatrogenă, Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Ia[i – 2007 – vol. 111, nr. 41. Middleton E. si colab. Allergy, principles and practice, 5th ed., Mosby Year Book, 1998. Agenda Medicala 2009 Memomed 2009 Patterson R. si colab. Allergenic diseases diagnostic and management, 5th ed., Lippincott Raven, Philadelphia, New York, 2002. Holgate S.T., Church M.K. Allergy, Mosby Wolfe, 1995. 4. Mygind N., Dahl R., Pedersen S. si colab. Essential Allergy, 2nd ed., Blackwell Science, 1996. Arlet P., Pathologies iatrogenes, Paris, Masson, 1998; Astarastoae V., Stoica O., Genetica versus Bioetica, Iasi, Polirom, 2002; Brennan T.A. et al., Incidence of Adverse Events and Negligence in Hospitalised Patients: Result of the Harvard Medical Practice Study I, N Engl J Med, 324: 370-376, 1991; Gutiu I.A., Farmacogenomica, cea mai noua ramura a geneticii medicale, Farmacia, 49:2, 53-66, 2001; Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al., Iatrogénie médicamenteuse: estimation de sa prévalence dans les hôpitaux publics français, Therapie, 54: 21-7, 1999; Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N., Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients. A Meta-Analysis of Prospective Studies, JAMA, 279: 1200-5, 1998; Leape L., Unnecessary Surgery, Annual Rev., Public Health, 13:363-383, 1992; Stoica O., Astarastoae V., Probleme etice in terapeutica, capitol in Ungureanu G., Covic M., Terapeutica medicala, editia a II-a, Iasi, Polirom, 2000;

15. Stoica O. , Braha E. , Ungureanu G 15. Stoica O., Braha E., Ungureanu G., Terapeutica medicamentoasa la inceputul erei genomice, Rev Med Chir, 107:2, 2002; 16. Ungureanu G., Stoica O., Bioetica de la eforturile de autodefinire la implementarea in practica, Rev Rom Bioetica, 1:2, 2002; 17. Ungureanu G., Stoica O., Patologia iatrogena – dificultatile abordarii: delimitarea domeniului si evaluarea dimensiunii epidemiologice, Rev Rom Bioetica, 4:3, 39-44, 2006; 18. Ungureanu G., Stoica O., Alexa I., Ardeleanu S., Iatrogenia medicamentoasa: dificultatile preventiei si dilemele bioetice, Rev Rom Bioetica, 4:4, 2006; 19. Resurse Internet www.bioethics.gov/ www.nuffieldbioethics.org/ www.thenewatlantis.com/archive/8/bowman.htm www.islamonline.net/English/ Science/2005/04/article01.shtml www.bioethics.net/journal/ www.masterbioethics.org/ www.bioethics.iastate.edu/ www.americancatholic.org/messenger/Jan2003/feature1.asp www.med.umich.edu/bioethics/ www.bioethics.jp/waseda2002/ www.hopkinsmedicine.org/bioethics/Academics/Fogarty/

“Speranta este cel mai bun medicament” Al “Speranta este cel mai bun medicament” Al. Dumas „Hrana pe care o mănânci să-ţi fie medicament.” Hipocrate