Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ Λιάμης Γεώργιος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Εισαγωγή (1) Το γαλακτικό οξύ είναι το τελικό προϊόν του αναερόβιου μεταβολισμού της γλυκόζης. Η γλυκόλυση είναι ένας καταβολικός δρόμος αναερόβιας διάσπασης της γλυκόζης σε γαλακτικό οξύ με σύγχρονη παραγωγή ATP (αδενοσινο-τριφωσφορικό οξύ). .

Εισαγωγή (2) NADH: αναχθέν νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο LDH CH3-CO-COOH + NADH + H+ CH3-CHOH-COOH + NAD+ Πυροσταφυλικό Γαλακτικό NADH: αναχθέν νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο NAD+ : νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο LDH: γαλακτική δεϋδρογενάση

Εισαγωγή (3) Στους αερόβιους οργανισμούς η γλυκόλυση αποτελεί τον προπαρασκευαστικό δρόμο για τον κύκλο του Krebs και την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Κάτω από αερόβιες συνθήκες, το πυροσταφυλικό οξύ που παράγεται κατά τη γλυκόλυση, αντί να αναχθεί σε γαλακτικό οξύ, εισέρχεται στο μιτοχόνδριο όπου καταβολίζεται τελείως σε CO2 και H2O με σύγχρονο σχηματισμό ATP

Η οξείδωση του πυροσταφυλικού οξέος στο μιτοχόνδριο αποδίδει 36 μόρια ATP ανά μόριο γλυκόζης, ενώ κατά την αναερόβια γλυκόλυση ένα μόριο γλυκόζης παράγει μόνο δύο μόρια ATP

Εισαγωγή (4) Κύτταρα με πολλά μιτοχόνδρια μπορούν να επιταχύνουν το ρυθμό οξείδωσης του πυροσταφυλικού, ώστε να υπερκαλύπτεται αποτελεσματικά ο ρυθμός παραγωγής του Στους έντονα όμως εργαζόμενους μυς, το μεγαλύτερο μέρος του πυροσταφυλικού οξέος ανάγεται σε γαλακτικό οξύ (ο ρυθμός παραγωγής του είναι κατά πολύ μεγαλύτερος από το ρυθμό οξείδωσής του)

Εισαγωγή (5) Κάθε αιτία που διαταράζει την παροχή ή τη χρησιμοποίηση του οξυγόνου μπορεί να προκαλέσει αύξηση της παραγωγής του γαλακτικού Η μείωση παροχής οξυγόνου μπορεί να είναι τοπική (απόφραξη ή ρήξη αρτηρίας) ή γενικότερη (απόφραξη της αναπνευστικής οδού ή δηλητηρίαση από μονοξείδιο του άνθρακα).

Στις περιπτώσεις αυτές η γλυκόλυση δίνει τη δυνατότητα στα κύτταρα που προσβλήθηκαν να καλύψουν τουλάχιστον μερικά τις ενεργειακές τους ανάγκες, για ένα χρονικό διάστημα που εξαρτάται κύρια από το βαθμό διακοπής της παροχής οξυγόνου και τη φύση του ιστού

Εισαγωγή (6) Φυσιολογικά από τον ανθρώπινο οργανισμό παράγονται καθημερινά 15-20 meq/L/Kg BΣ γαλακτικού οξέος Το γαλακτικό οξύ στον εξωκυττάριο χώρο εξουδετερώνεται από το NaHCO3 και σχηματίζει γαλακτικό Na+ Tο γαλακτικό Na+ στη συνέχεια μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και σε μικρότερο βαθμό στους νεφρούς σε πυροσταφυλικό οξύ το οποίο μετατρέπεται είτε σε γλυκόζη (20%) είτε σε CO2 και H2O (80%)

Γαλακτική οξέωση Τύπου Α: οφείλεται σε διαταραχή της οξυγόνωσης των ιστών που οδηγεί σε αναερόβιο μεταβολισμό Τύπου Β: στην οποία δεν υπάρχει συστηματική διαταραχή της ιστικής οξυγόνωσης

Αίτια γαλακτικής οξέωσης (1) Τύπος Α Αυξημένες απαιτήσεις σε οξυγόνο: γενικευμένοι σπασμοί, βαριά σωματική αύξηση, υποθερμία Μειωμένη προσφορά οξυγόνου: καταπληξία, χαμηλή καρδιακή παροχή, καρδιακή ανακοπή, σηψαιμία, σοβαρή υποξαιμία (PO2 < 25-30 mmHg), δηλητηρίαση με μονοξείδιο του άνθρακα, δηλητηρίαση με κυανίδια

Αίτια γαλακτικής οξέωσης (2) Τύπος Β Επίκτητη: σακχαρώδης διαβήτης, κακοήθειες, υπογλυκαιμία, D-γαλακτική οξέωση, τοξίνες (αιθανόλη, μεθανόλη, αιθυλενογλυκόλη), φαινφορμίνη, φαιοχρωμοκύττωμα, ηπατοπάθεια, σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας Συγγενής: ενζυμικές διαταραχές στη γλυκογονόλυση ή νεογλυκογένεση

Η συχνότερη αιτία γαλακτικής οξέωσης είναι το shock, το οποίο μπορεί να οφείλεται σε αιμορραγία, καρδιακή ανεπάρκεια ή σήψη

Γαλακτική οξέωση & shock Η γαλακτική οξέωση οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή γαλακτικού οξέος (εξαιτίας της ιστικής υποξίας) σε συνδυασμό με την ελαττωμένο ηπατικό μεταβολισμού του γαλακτικού που προκαλεί η υποαιμάτωση του ήπατος ή και η ενδοκυττάρια οξέωση. Η γαλακτική οξέωση του shock έχει κακή πρόγνωση, εκτός κι αν η οξυγόνωση των ιστών αποκατασταθεί σύντομα.

Έντονη άσκηση / grand mal επιληπτική κρίση (1) Παρατηρείται γαλακτική οξέωση επειδή η παροχή οξυγόνου στους ιστούς (κύρια στους σκελετικούς μυς) είναι μικρότερη από την απαιτούμενη Κατά τη διάρκεια μιας grand mal επιληπτικής κρίσης, τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος στον ορό ανέρχονται παροδικά, ως τα 15 meq/L, ενώ κατά την πολύ έντονη άσκηση μέχρι και 20-25 meq/L Αποτέλεσμα: πτώση του pH της συστηματικής κυκλοφορίας (μέχρι 6,8).

Έντονη άσκηση / grand mal επιληπτική κρίση (2) Μελέτες έδειξαν ταχεία αποκατάσταση της οξεοβασικής ισορροπίας σε αυτούς τους ασθενείς με ένα μέγιστο ρυθμό χρησιμοποίησης του γαλακτικού που μπορεί να φτάσει τα 320 meq/L Αυτός ο υψηλός ρυθμός μεταβολισμού του γαλακτικού υποδηλώνει την πιθανή ύπαρξη μειωμένης χρησιμοποίησής του σε καταστάσεις κατά τις οποίες η υπερπαραγωγή του γαλακτικού λαμβάνει χώρα προοδευτικά και όχι οξέως (πχ καταστάσεις shock)

Διαβητική κετοξέωση (ΔΚΟ) Στις περισσότερες περιπτώσεις ΔΚΟ υπάρχει μικρή αύξηση των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στον ορό (συνήθως χωρίς ιδιαίτερη κλινική σημασία) Όταν συνυπάρχουν καταστάσεις που προκαλούν διαταραχή του μεταβολισμού του γαλακτικού οξέος (υπόταση, καταπληξία, σηψαιμία, κατανάλωση οινοπνεύματος, ηπατική ανεπάρκεια ή πρόσληψη διγουανιδίων) συνυπάρχει και γαλακτική οξέωση η οποία συμβάλλει στη βαρύτητα της οξέωσης

Διγουανίδια & γαλακτική οξέωση (1) Σπάνια επιπλοκή Η οξέωση είναι συχνότερη με τη φαινφορμίνη σε σύγκριση με τη μετφορμίνη Φαίνεται πως οι μεταβολικές δράσεις των διγουανιδίων προκαλούν αυξημένη παραγωγή γαλακτικού οξέος από τους μυς και μειωμένη χρησιμοποίησή του από το ήπαρ

Διγουανίδια & γαλακτική οξέωση (2) Η χρήση των διγουανιδίων αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια στους οποίους μειώνεται η απέκκριση του φαρμάκου με αποτέλεσμα την εμφάνιση τοξικών επιπέδων στο αίμα. Σχεδόν όλες οι αναφερόμενες περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης από διγουανίδια αφορούν ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις (αλκοολισμός, μεγάλη ηλικία, καθώς και νεφρική, ηπατική και καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια) που αποτελούν αντένδειξη στη χρήση αυτών των φαρμάκων.

Αλκοολισμός & γαλακτική οξέωση Μέτριου βαθμού γαλακτική οξέωση μπορεί να παρατηρηθεί σε αλκοολικούς ασθενείς. Η παραγωγή του γαλακτικού είναι συνήθως φυσιολογική, όμως είναι μειωμένη η χρησιμοποίησή του (μείωση της ηπατικής γλυκονεογένεσης).

Νεοπλασίες & γαλακτική οξέωση (1) Πιθανοί μηχανισμοί Αναερόβιος μεταβολισμός του μεγάλου αριθμού των καρκινικών κυττάρων Αντικατάσταση μέρους του ηπατικού παρεγχύματος από τις μεταστάσεις ή τις λευχαιμικές διηθήσεις, με αποτέλεσμα να μειώνεται η μάζα του ήπατος Άμεση παραγωγή γαλακτικού από τα νεοπλασματικά κύτταρα

Νεοπλασίες & γαλακτική οξέωση (2) Ανεξάρτητα από τον πιθανό μηχανισμό, η αντιμετώπιση του νεοπλάσματος διορθώνει και τη γαλακτική οξέωση

Εργαστηριακά ευρήματα (1) Η φυσιολογική συγκέντρωση του γαλακτικού οξέος στο πλάσμα είναι 0.5-1.5 meq/L η φυσιολογική σχέση γαλακτικού/πυροσταφυλικό είναι 10/1

Εργαστηριακά ευρήματα (2) H ανεύρεση αυξημένων (> 4-5 meq/L) επιπέδων γαλακτικού οξέος σε ασθενή με μεταβολική οξέωση (pH < 7.3, HCO3- < 15 meq/L) και αυξημένο χάσμα ανιόντων (>15 meq/L) επισφραγίζει τη διάγνωση της γαλακτικής οξέωσης

Εργαστηριακά ευρήματα (3) Tα επίπεδα του γαλακτικού οξέος μπορεί να φτάσουν τα 30 meq/L η σχέση γαλακτικού/πυροσταφυλικό υπερβαίνει το 10/1 Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται συνήθως από απουσία (ή ανεύρεση μικρών συγκεντρώσεων) κετονοσωμάτων από το αίμα και τα ούρα των ασθενών

Κλινική εικόνα Το κύριο κλινικό εύρημα της γαλακτικής οξέωσης είναι ο σημαντικός υπεραερισμός (αναπνοή Kussmaul). Tα υπόλοιπα συμπτώματα και σημεία είναι αυτά της υποκείμενης πάθησης που οδήγησε στη γαλακτική οξέωση

Θεραπεία γαλακτικής οξέωσης (1) Η διόρθωση της υποκείμενης νόσου παραμένει η κύρια θεραπεία της γαλακτικής οξέωσης Για παράδειγμα, η διόρθωση της κυκλοφορικής ανεπάρκειας θα μειώσει τη δημιουργία του γαλακτικού οξέος, ενώ τα πλεονάζοντα ιόντα γαλακτικού θα μετατραπούν σε HCO3-

Θεραπεία γαλακτικής οξέωσης (2) Προτείνεται η εμπειρική χορήγηση αντιβιοτικών (μετά τη λήψη καλλιεργειών) για πιθανή σήψη σε κάθε ασθενή με γαλακτική οξέωση το αίτιο της οποίας δεν είναι εμφανές Διττανθρακικά ?

Αύξηση του pH Bελτιώνει την καρδιακή συσταλτικότητα και παροχή Βελτιώνει την ιστική αιμάτωση Μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακών αρρυθμιών

Κίνδυνοι από τη χορήγηση διττανθρακικών (1) Υπερφόρτωση του κυκλοφορικού συστήματος Υπερνατριαιμία Εμφάνιση μεταβολικής αλκάλωσης Αυξημένη παραγωγή CO2 από την σύνδεση των πλεοναζόντων Η+ με HCO3-, με αποτέλεσμα αύξηση της PCO2, η οποία πιθανό να επιδεινώσει την οξυαιμία

Κίνδυνοι από τη χορήγηση διττανθρακικών (2) Η περαιτέρω παραγωγή γαλακτικού οξέος που οφείλεται στην εμφάνιση ενδοκυττάριας αλκάλωσης και στη διέγερση του ενζύμου 6-φωσφοφρουκτοκινάση, και

Κίνδυνοι από τη χορήγηση διττανθρακικών (3) Η μείωση των επιπέδων του ελεύθερου ιονισμένου Ca++, η οποία οφείλεται στην αύξηση του αρτηριακού pH που προκαλεί αυξημένη σύνδεση του ασβεστίου με την αλβουμίνη, αλλά και σε άμεση σύνδεση των χορηγούμενων HCO3- με Ca++. Η μείωση του ελεύθερου ιονισμένου Ca++ μειώνει σημαντικά την καρδιακή συσταλτικότητα.

Ζυγίζοντας τις θετικές και αρνητικές συνέπειες της χορήγησης ΝaHCO3, η κατάλληλη ίσως θεραπεία της γαλακτικής οξέωσης θα ήταν η προσεκτική χορήγηση ΝaHCO3, μόνον αν το αρτηριακό pH είναι μικρότερο από 7.1, με σκοπό την αύξησή του σε επίπεδα 7.2-7.25 μέχρι να διορθωθεί η υποκείμενη νόσος Τέλος, η αιμοκάθαρση μπορεί να είναι χρήσιμη σε ασθενείς που δεν ανέχονται μεγάλο φορτίο διττανθρακικού νατρίου.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ H ανεύρεση αυξημένων (> 4-5 meq/L) επιπέδων γαλακτικού οξέος σε ασθενή με μεταβολική οξέωση και αυξημένο χάσμα ανιόντων επισφραγίζει τη διάγνωση της γαλακτικής οξέωσης Η συχνότερη αιτία γαλακτικής οξέωσης είναι το shock, το οποίο μπορεί να οφείλεται σε αιμορραγία, καρδιακή ανεπάρκεια ή σήψη Η διόρθωση της υποκείμενης νόσου παραμένει η κύρια θεραπεία της γαλακτικής οξέωσης Η χορήγηση διττανθρακικών αμφισβητείται