ABORDAREA PRACTICA A DEFICITELOR IMUNE LA COPII . Released by MedTorrents.com

DEFICITELE IMUNE Deficitele imune (D.I.)  un ansamblu de afecţiuni datorate unor anomalii ale sistemului imun. de ordin morfologic şi/sau funcţional, consecinţă: scăderea capacităţii de apărare a organismului, soldată cu infecţii frecvente sau trenante, uneori cu extensie sistemică, deseori cauză de deces la vârstă mică. reprezintă o cauză favorizantă a bolilor autoimune sau a unor neoplazii (legate în special de ţesutul limfatic).

IMUNODEFICIENTELE PRIMARE sunt congenitale, transmitere ereditară. ( AR, XL mai rar AD ) Majoritatea se manifesta clinic, la sugar sau în mica copilărie. Mai rar, la copil sau adolescent, când debutează o boală autoimună sau o neoplazie se descoperă întâmplător un deficit imun care nu a fost cunoscut până la acea dată. Motivele pot fi multiple: fie s-a neglijat investigarea unui D.I. chiar dacă copilul a avut repetate episoade infecţioase anterioare, fie că acest D.I. a evoluat asimptomatic din punct de vedere clinic.

După o statistica apartinand M.R.C. (Medical Research Consil –OMS ) Incidenţa D.I. primare se apreciază ca fiind de 1 la 10.000 de subiecţi din populaţia generală, exceptând deficitul de IgA care este mult mai frecvent, 1/700 (după Roberton şi Hasking) . După o statistica apartinand M.R.C. (Medical Research Consil –OMS ) 40% din DIP sunt dioagnosticate în primul an de viaţă, 40% până la vârsta de 5 ani, 15% în adolescenţă 5% în perioada de adult. Diagnosticul de imunodeficienţă se va suspiciona ori de căte ori se remarcă la acelaşi copil incidenţă crecută a infecţiilor evoluţie gravă a acestora în condiţiile unui tratament antiinfecţios corect mai ales când aceste infecţii sunt cauzate de germeni oportunişti.

Pentru sindroamele de deficit imun umoral sunt sugestive Infecţii grave, repetitive cu bacterii extracelulare şi piogene (pneumococ, streptococ, meningococ, stafilococ, piocianic, haemophilus) Infecţii virale: cu virus herpetic, enterovirusuri, echovirusuri. În special echovirusurile determină la aceşti bolnavi encefalite cronice cu evoluţie progresivă. Virusul hepatitei B pe un asemenea teren favorizează o evoluţie severă cu cronicizarea bolii (prin insuficienţă de clearance). Unele infecţii virale iau o alură fulminantă (hepatite, herpes) determinând decesul rapid. Frecvenţa crescută a bolilor autoimune

Deficitul de IgG evoluează cu infecţii severe sau recurente date de bacterii capsulate, cum ar fi Streptococus penumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis). Deficitul de IgM evoluează cu infecţii bacteriene severe mai ales cu coci gram negativi încapsulaţi (Neisseria meningitidis). Deficitul selectiv de IgA predispune la risc crescut de infecţii respiratorii trenante, asociate cu infecţii digestive ,ITU cu evoluţie septicemică ; in timp  autoimunitate

Pentru sindroamele de deficit imun celular sunt sugestive: Infecţiile grave cu germeni intracelulari: bacil Koch si alte micobacterii salmonella, brucela, listeria, pneumocystis carini, toxoplasma, candida,Aspergillus citomegalovirus Reacţia “grefă contra gazdă” la transfuzia de sânge cu LyT viabile (neiradiat) Frecvenţa crescută a hemopatiilor maligne şi a altor neoplazii Evoluţia sistemică a unor infecţii virale (virus herpes) Infecţii cu germeni oportunişti şi candida Frecvente infestaţii parazitare

Anomaliile ce interesează numărul sau calitatea funcţională a leucocitelor macrofage : infecţii bacteriene cu coci gram pozitivi şi bacili gram negativi (Stafilococ, Streptococ piogen, pneumococ, Haemophillus, piocianic. complicaţii micotice, deseori cu tendinţă la generalizare. Scăderea polimorfonuclearelor sub 1000/ml diminuă răspunsul inflamator la poarta de intrare a infecţiei, ( compromite localizarea procesului infecţios.) Anomaliile legate de activarea fracţiunilor complementului sau deficitul cantitativ al fracţiunilor infecţii pneumococice (în deficitul de C1 şi C3) infecţii recidivante cu Neisseria meningitidis şi Neisseria gonorreae (în deficitul de C5, C6, C7, C8).

CIRCUMSTANŢE EVOCATOARE PENTRU UN DEFICIT IMUN PRIMAR Antecedentele familiale: Dezordini imune la alti membrii ai familiei Morţi neonatale într-un context infecţios Decese după transfuzii sanguine prin reacţia “grefă contra gazdă” (prin sânge ce conţine limfocite allogenice) Afecţiuni autoimune sau disimunitate cunoscută în familie Cosanguinitate

DEFICITELE IMUNE PRIMARE (OMS- Medical Research Consil-1999) -50% -DI umorale -10% -DI celulare -20% -DI combinate -18% -Deficit de fagocitoza - 2% -Deficit de complement

DEFICITE IMUNE PREDOMINENT UMORALE DENUMIREA BOLII Imunglo buline LyB LyT PATOGE NEZA Transm. Asocieri 1 AGAMA GLOBULINEMIE XL (sau varianta rara AR) Toate scazute absente Lipsesc in sange periferic N Defect al maturarii X-L Xq21-22 Hipotrofia sist. ganglionar si absenta amigdal palatine 2 HIPOGAMA.CU DEFICIT DE STH Scazute scazute Tulburare de maturare Nanism 3 HIPOGAMA CU TIMOM Tulburare de maturare AR Timom 4 HIPOGAMA CU DEFICIT DE TRANSCOBAL. Anemie megaloblastica 5 SINDR. HIPER IG.M Ig M si IgD crescute,restul scazute LyB-M si IgD sunt N Defect de diferentiere Ly.B Variat, XL, AR, robeola congenitala Neutropenie Trombocitopenie autoimunitate 6 DEFICITUL DE CATENA K SI LAMDA Raspuns anticorpic scazut Normal sau scazut Mutatie punctiforma Pe crom. 2p11 ID umorala moderata

DEFICITE IMUNE UMORALE (continuare) 7 DEFICIT SELECTIVA SUBCLASE DE IgG Cu sau fara deficit de IgA LYB normale sau scazute LyT normale Defect ddiferen- tiere a izotip. AR sau necunoscut ID umorala Variabila 8 IDCV Scaderea variabila a Izotipurilor de Ig LyB cu defect de maturare LyT Normal cu functie Th deficitar Defect de diferentiere a izotip. de Ig . Variata AR,AD sau HLA-DR3 HLA-B8 HLA-DR1 HLA-Bw65 frecventa. cuprinde Risc de BAI 9 DEFICIT SELECTIV DE IgA +/- IgA secretor IgA1 si IgA2 LyB normale Defect de schimbare Izotipica AR sau ne cunoscut Infectii Boli autoimune alergice 10 HIPOGAMA TRAN- ZITORIE IgG si IgA scazute Intarziereamaturarii helper Frecvent si alte ID in familie 11 ID prin deletia lanturilor grele ale Ig IgG1 sau IgG2 lipsa +/- IgE si IgA2 lipsa Deletie a cromozom 14q32 AR ID variabila 10% din Populatia Din Caucaz atinsa

ID predominent celulare DENUMIREA BOLII IMUMGLOB LyB LyT TRANSMITERE PATOGENEZA ASOCIERI 1 ANOMALIA DI GEORGE N sau scazut N Lipsa maturare Embriopatiie a dezv. Timusului unii:monosomie partiala 22q11 sau11p Hipoparatiroidism Tetanie neonatala Malformatii cardiace,faciale 2 DEFICIENTA PRIMARA A Ly T CD4 Scazut CD4 Necunocuta Nu are relatie cu infectia HIV 3 DEFICIENTA DE Ly T CD8 normal Defect de maturare a LyT -CD8 Trans.AR Evolutie spre autoimunitate

DEFICITE IMUNE MIXTE 1 IG LyB Ly T ASOCIERI 2 3 ALBINISM PARTIAL cu DENUMIREA BOLII IG LyB Ly T PATOGENEZA TRANSMITERE ASOCIERI SEMNE CLINICE 1 SINDROMUL WISKOTT- ALDRICH Scad: IgM si Ac. la Ag. polizaharidice N Scad progresiv X-L Anomalie proteinei CD43, pe suprafata Ly si trombocitelor Trombocitopenie eczema In evolutie: B.Autoimune Malignitati limforeticu -lare 2 ATAXIA TELEANGEC-TAZIA IgA si IgE absent IgG2, IgG4, scazute scad AR ,instabilitate cromozomiala, -Alteratii funct. ale LyT si absenta LyT Citotoxice; -ATAXIE -TELEANGECTAZIE -creste alfa-feto proteina Insuf.Resp.cr. -“marea Iifirmitate motorie” -Malignitati 3 ALBINISM PARTIAL cu hipogama. (GRISCELLI) Scad prin lipsa de maturare a Hipo funct T-CD4 AR ,defectul genetic neprecizat -Neutropenie -hipopigmen- tarea parului Infectii pulmonare

DEFICITE IMUNE COMBINATE SI SEVERE DENUMIREA BOLII LyB si Ig LyT PATOGENEZA TRANSMITERE ASOCIERI CARACTERISTICI SEMNE CLINICE PRINCIPALE 1 DISGENEZIA RETICULARA (hipoplazia Hematopoet. Generalizata LyB absent AR DEFECT DE MATURARE A CEL. STEM Absenta Macrofagelor Trombocito- penie DECES RAPID postnatal 2 IDCS CU INSUFIC. CELULELOR STEM LIMF. (tipul Elvetian) scazut Insuficienta maturare a cel. Stem limfoide In maduva ID PRECOCE, GRAVA 3 IDCS cu NR. NORMAL DE LyB si trans. X-L normal marcat DEFECT DE MATURARE PRIMARA A LyT ID PRECOCE GRAVA 4 IDCS PRIN DEFICIT MHC “SINDROMUL LIMFOCITELOR NUDE” sau Normal AR -defect al genei de reglare pt. transcriptia mol. MHC cl. ll CLASA ll MHC rol in recunoasterea antigenica Inf.bacteriene, Virale, protozoare, Candidoza extinsa

DICS (continuare) 6 5 DEFICIENTA ADA DEFICIENTA PNP AR- 7 (adenozin-deaminaza) LyB si Ig scad progresiv LyT Scad prog resiv AR=cea mai frecv.DICS 20q 13,11-deletii Lipsa ADA=blocheaza sint. Purinei si Pirimidinei ( ADN Celular Infectii ca in DICS Anomalii osoase (pseudoacondroplazie) Anomalii ale dezvoltarii timusului 6 DEFICIENTA PNP (purin-nucleozid Fosforilaza) LyB normal scad AR- Cromoz.14q13. 1 PNP in catabolismul purinelor la xantina,ac. uric Acumularea de d-GTP Distruge numai cel.T Aflate in diviziune -> Afecteaza numai imun. celulara 7 DEFICIENTA DE IL-2 LyB si Ig=N Sau scazut Normal Transmitere necunoscuta Imunodeficienta grava De tipul DICS 8 DEFICIENTA DE CITOCHINE MULTIPLE Ig sca- zute Necunoscuta Lipsa IL-4, IL-2 Il-5, IFN-gama

DEFICITELE CONG. ALE COMPLEMENTULUI DEFICITUL TRANSMITERE BOLI C1q AR GN. LES C1r LES like C3 IBR. GN C4 C2, C5, C6,C7,C8,C9 IBR, LES,Sindr.Raynaud C1-inhibitor AD Edem angioneurotic + B. autoimune PROPERDINA X-L IBR meningococice C1s Asociat cu deficit C1r LES FACTOR: H, I, D. IBR,GN

DEFICITE ALE FAGOCITOZEI DEFECTE PRIMARE CANTITATIVE DENUMIREA BOLII CELULE AFECTATE TRANSMITERE SEMNE CLINICE 1 AGRANULOCITOZA GENETICA (Boala Kostmann) Absenta Granulocitelor Mature in periferie AR Infectii bacteriene grave,letale 2 NEUTROPENIA CICLICA Neutropenie cu instalare ciclica AD Febra si infectii cutaneomucoase ciclice 3 NEUTROPENIA FAMILIALA SEVERA severa grave, letale

DEFICITE ALE FUNCTIEI FAGOCITARE DENUMIREA BOLII PATOGENEZA PREZUMTIVA TR. SEMNE CLINICE 1 GRANULOMATOZA CRONICA Def. metab. oxidativ.Defect a prot. 91-kd a citocromului b558.Lipsa de fagocit. a bact .catalazo-poz. XL AR -Infectii piogene; Evol.granulomatoasa -Testul NBT 2 DEFECT DE ADEZIUNE LEUCOCITARA Def.de receptor C3b a fagocitelor Defect de mobilitate si aderenta a Ne, Mo, Ly, NK AR/21 -Intarzierea caderii Bontului ombilical. -Inf.cu necroze fara puroi 3 SINDROMUL “LEUCOCITULUI LENES” Afectata numai functia de chemo- tactism a neutrofilului Fara precizare Abcese stafilococice 4 SINDROMUL CHEDIACK HIGASHI Granulocitele ,LyB, NK au granulatii gigante in citoplasma -albinism oculo-cut. Hepatosplenomegalie INF.cutan. ORL pulmonare 5 DEFICIT DE MIELOPEROXIDAZA SAU G-6PD Tulburare a metab. Oxidativ Defect de bactericidie Infectii piogene Si candidozice

IMUNODEPRESII SECUNDARE 1. Imunodepresia tranzitorie după infecţiile virale, în special cele ce afectează Ly sau subpopulaţiile de limfocite: V. Rujeolei V. Rubeolei CMV V. Ebstein – Barr V. Hepatitei B Excepţie face infecţia HIV, caracterizată prin deficitul de Ly CD4, deficit care se accentuează progresiv. 2. Infecţii bacteriene cu acţiune imunodepresivă: prototipul este tuberculoza miliară. 3. Malnutriţia severă antrenează imunodepresie proporţională cu gradul hipoproteinemiei şi cu atrofia ţesutului limfatic.

4 Bolile neoplazice (+chimioterapia) 5. Tratamente imunosupresoare corticosteroizii ciclosporinele thiapurinele agenţii alchilanţi 6 Transplantul de organe, când subiecţii sunt supuşi la o imunosupresie medicamentoasă. 7. Cauze metabolice (modificarea metabolismului proteic în boli organice cronice) Insuficienţa renală cronică Insuficienţa hepatică Exudaţia proteică: enteropatii cu limfangiectazie intestinală, sindrom nefrotic.

8. Splenectomia Splina: Este sediul major al răspunsului imun mediat umoral Asigură răspunsul prin anticorpi faţă de Ag bacteriene polizaharidice (capsulare) Are rol în fagocitarea microorganismelor circulante opsonizante Post splenectomie – risc de infecţii fulminante cu microorganisme gram pozitive şi negative capsulare: Str. Pneumoniae H. Influenzae N. Meningitidis Protozoare intracelulare

DIAGNOSTICUL PRENATAL AL DEFICITELOR IMUNE 1. Folosirea sondelor de ADN (extras din celulele trofoblastice) identifică anomaliile genice caracteristice unor deficite imune. ANOMALII GENICE Tipul de deficit imun Localizare genică Agamaglobulinemia X linkată Bruton Xq 21-22 Hipogamaglobulinemia cu hiper IgM Xq 24-27 Sdr Wiskott-Aldrich Xp 11 B granulomatoasă cronică Xp 21,1 40% din ataxie-teleangiectazie 11q 22,3

pe celule fibroblastice cultivate in vitro Prin tehnici de inginerie genetică şi de biologie moleculară sunt localizate defectele genice cât şi mecanismele biochimice dereglate în aceste deficite imune primare. Astfel s-au localizat genele responsabile de sinteza enzimelor ADA – pe cromozomul 20q 13, iar pentru enzimele PNP pe cromozomul 14q 13,1. 2.Dozarea enzimelor ADA şi PNP pe celule fibroblastice cultivate in vitro între săptămâna 10-12 de gestaţie 3. Evidenţierea expresiei moleculare de HLA II pe membrana LT şi B după săptămâna 20 în celulele sanguine din cordonul ombilical prin fenotipare imună. 4. Stabilirea sexului fătului în familiile cu risc pentru depistarea timpurie a deficitelor imune transmise ereditar în legătură cu cromozomul X.

PROFILAXIA SI TRATAMENTUL CU . PROFILAXIA SI TRATAMENTUL CU GAMAGLOBULINA INTRAVENOASA Terapia cu imunoglobuline (Ig) iv este de multa vreme utilizata, pe baze empirice, in multe boli infectioase si autoimune

PROPIETATILE IG. POLICLONALE Au capacitatea de legare a Atg printr-un mecanism incomplet cunoscut (spre deosebire de AMC) Ig se pot lega de structurile lipopolihazaridice din structura anitgenica a peretului bacterian - Neutralizarea toxinelor bacteriene- mecanism descris in socul endotoxinic (DORAN- 1987) - Legarea receptorilor Fcγ ai Ig. de celulele endoteliale blocheaza fixarea si distrugerea complexelor Atg (trombocitar) - - Atc (antitrombocitar) in trombocitopenia autoimuna. - Modificarea raportului imun dupa Ig iv: scade raportul CD4/CD8 supresia clonala in unele boli autoimune

Doza de 100 mg/kg → cresteri ale IgG cu 200mg/dl Nivelul seric maxim (picul) dupa injectare este direct proportional cu doza admnistrata Doza de 100 mg/kg → cresteri ale IgG cu 200mg/dl 500 mg/kg → cresteri ale IgG cu 1 g/dl Scaderea valorilor- la 24 ore cu 20- 30 % din pic - la 72 ore cu 50 % din pic Cauzele scaderii Ig dupa administrarea iv - Redistribuirea extravasculara - Formarea CIC cu diferiti antigeni - Catabolizarea naturala a Ig T/2 este identic ca la IgG din ser= 23- 32 zile

INDICATIILE TERAPIEI CU IG iv (SCHIFF 1995) A. TERAPIE DE SUBSTITUTIE in: a) SINDROAME DE IDP: Agamaglobulimemie Hipogamaglobulimemie congenitala Imunodeficienta comuna variabila Imunodeficienta severa combinata Sindrom WISKOTT-ALDRICH b) SINDROAME DE ID SECUNDARA Hipogamaglobulimemii secundare cu infectii recurente Copii cu SIDA si infectii recurente Prematur cu infectii B. TRANSPLANT DE MADUVA OSOASA C. IMUNOMODULARE Boala Kawasaki Citopenii AI: PTI neutropenic, anemie hemolitica Boli de colagen: polimiozita, dermatomiozita Boli neurologice: miastenia gravis, sindrom Guillain- Barré, polineuropatii

. ALTE TERAPII SUBSTITUTIVE SUBSTITUTIA DE COMPONENTE CELULARE DEFICITARE Administrarea de CONCENTRATE LEUCOCIATRE (1010/m2/zi) reduce complicatiile infectioase in neutropenia severa Admnistrarea de rutina a transfuziilor de granulocite nu este justificata Efecte secundare: - toxicitate pulmonara - riscul trasmiterii de CMV - riscul allosensibilizarii ADMINISTRAREA DE FACTORI DE CRESTERE HEMATOPOETICI Factori de stimulare a cresterii coloniilor de granulocite: G-CSF, GM- CSF . TRANSFUZIA DE PLASMA PROASPATA CONGELATA In deficitul de complement seric

IMUNSTIMULANTELE IN PRACTICA PEDIATRICA • Necesita cunoasterea statusului imun si raspunsul imun in conditii patologice •Trebuie cunoscut precis locul de actiune si efectul functional • Raspunsul imun in cascada face ca actiunea IS la un singur nivel, sa declanseze in continuare alte actiuni. CLASIFICAREA IS -De origine bacteriana: lizate sau extracte bacteriene •RIBOMUNYL-ribozomi bacterieni+ peptidoglicani de Klebsiella •BIOSTIM-glicoproteine membranale de K.pneumoniae O1K2 •IRS 19-contine 8 lizate bacteriene ce dau IACRS •BRONCHO-VAXOM- 8 lizate bacteriene(pneumococ,Haemophilus,staf. Aureu) •LUIVAC- 3mg lizate bacteriene din 7 bacterii ale tractului respirator. -De origine chimica: structuri bacteriene sintetice obtinute prin inginerie genetica •N-acetylmuramyl dipeptid – preparatul MDP •Muramyl-tripeptid- preparat-MTP-PE •Lauril tetrapeptid – preparat-LPT - Din molecule organice •ISOPRINOSINE – acedobene+ dimepranol + imunosine

ACTIUNEA IMUNSTIMULANTELOR RIBOMUNYL BRONCHO-VAXOM BIOSTIM ISOPRINOSINE Creste prod. de Ac. + Maturatia LyT Stimularea PMN Stimularea macrofagelor Stimularea NK Producerea IL1 Producerea CSF Producerea IL2 Poducerea IFN-α Creste raspunsul la PHA

TENDINŢE ETIOLOGICE MODERNE Ac. monoclonali anti- endotoxină Ac. monoclonali anti- perete celular pentru bacterii Gram+ Ac. monoclonali anti- perete celular fungic

Preparatul (recombinant) IL-1RA ANTAGONIST AL RECEPTORILOR IL-1 - IL-1 si TNFα  mediatori in sepsis si in starea de soc ( in recrutarea cel. inflamatorii si in fenomenele hemodinamice) IL-1 RA  efecte benefice in atenuarea fen. hemodinamice, scade prod. de TNFα, scade febra. LUKACS W, KUNKEL S.L- Interleukin-1 receptor antagonist blocks chemokine production in the mixed lymphcyte reaction. Int. Immunol. 2001, 6, 157-167