ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 30/ Π. Παπαζαφείρη Λοιμώξεις, Εμβόλια  Άμυνα του ξενιστή κατά των λοιμώξεων  Ιογενείς  Βακτηριακές  Παρασιτικές  Συστατικά των.

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 30/ Π. Παπαζαφείρη Λοιμώξεις, Εμβόλια  Άμυνα του ξενιστή κατά των λοιμώξεων  Ιογενείς  Βακτηριακές  Παρασιτικές  Συστατικά των."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 30/15-12-14 Π. Παπαζαφείρη Λοιμώξεις, Εμβόλια  Άμυνα του ξενιστή κατά των λοιμώξεων  Ιογενείς  Βακτηριακές  Παρασιτικές  Συστατικά των φάσεων της ανοσολογικής απόκρισης  Επαγωγή ανοσίας με εμβολιασμό  Από τα παραδοσιακά στα DNA εμβόλια  Χαρακτηριστικά αποτελεσματικών εμβολίων

2 Λοιμώδη νοσήματα : καθιστούν μια απειλή για την ανθρωπότητα ; Αναδυόμενα : Ebola, SARS, Legionella pneumophila, ιός Δυτικού Νείλου …

3 ΄ Αμυνα του ξενιστή κατά των λοιμώξεων οι μηχανισμοί άμυνας του οργανισμού εξαρτώνται από τη θέση λοίμωξης Εξωκυτταρική Διάμεσοι χώροι Αίμα, Λέμφος Επιθηλιακές επιφάνειες Ιοί, βακτήρια, πρωτόζωαΜυκόπλασμα, στρεπτόκοκκος πνευμονίας Αντισώματα, συμπλήρωμα, φαγοκύτταρα Αντισώματα (ειδικότερα IgA), φλεγμονώδη κύτταρα

4 ΄ Αμυνα του ξενιστή κατά των λοιμώξεων οι μηχανισμοί άμυνας του οργανισμού εξαρτώνται από τη θέση λοίμωξης Ενδοκυτταρική ΚυτταρόπλασμαΚυστίδια Ιοί, χλαμμύδια, πρωτόζωαΜυκοβακτήρια, σαλμονέλλα, λεϊσμάνια, τρυπανόσωμα Κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, ΝΚ Ενεργοποίηση μακροφάγων από κύτταρα Τ

5 Ιογενείς λοιμώξεις Μηχανισμοί χυμικής και κυτταρομεσολαβητικής απόκρισης σε ιούς ΑπόκρισηΤελεστήςδράση ΧυμικήΕκκριτική IgAΠαρεμπόδιση πρόσδεσης, άρα προφύλαξη από μόλυνση ή επαναμόλυνση IgG, IgM, IgAΠαρεμπόδιση σύντηξης της κυτταρικής μεμβράνης με τον ιϊκό φάκελλο IgG, IgMΑύξηση φαγοκυττάρωσης, συγκόλληση ιϊκών σωματιδίων Συμπλήρωμα ενεργοποιημένο από IgG, IgM Οψονινοποίηση από C3b και λύση των ιϊκών σωματιδίων Κυτταρομεσολα- βητική Κυτταροτοξικά Τ, IFN από Tc, TH Άμεση αντιϊκή δράση, θανάτωση των μολυσμένων κυττάρων ΝΚ και μακροφάγαΚαταστροφή των μολυσμένων κυττάρων μέσω κυτταροτοξικότητας που εξαρτάται από το αντίσωμα

6 αντιγονική απόκλιση / εκτροπή Οι ιοί μπορούν να διαφεύγουν από τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή

7 Βακτηριακές λοιμώξεις Διαφορετική ανοσολογική απόκριση ανάλογα με τη θέση Εξωκυτταρικά παθογόνα: 1.Εξουδετέρωση τοξίνης 2.Ενεργοποίηση συμπληρώματος στη μεμβράνη του παθογόνου 3.Σύνδεση Ab, C3b (οψωνίνες) με τα βακτήρια αυξάνουν τη φαγοκυττάρωση 4.Τοπική αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων από τα C3b, C5a, αγγειοδιαστολή, εξαγγείωση λεμφοκυττάρων και ουδετερόφιλων 5.Χημειοτακτισμός για ουδετερόφιλα και μακροφάγα

8 Ανοσολογικές αποκρίσεις σε ενδοκυτταρικά βακτήρια MCAF: Χημειοτακτικός και παράγοντας ενεργοποίησης μονοκυττάρων MIF: Παράγοντας αναστολής μετανάστευσης μακροφάγων

9 Ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή σε βακτηριακές μολύνσεις και μηχανισμοί αποφυγής Τρόπος μόλυνσης΄Αμυνα του ξενιστήΜηχανισμός αποφυγής Προσκόλληση στα κύτταρα Παρεμπόδιση της προσκόλλησης με IgA Έκκριση πρωτεασών, αντιγονική απόκλιση ΠολλαπλασιασμόςΦαγοκυττάρωση (μέσω οψονινοποίησης με Ab, C3b) Παραγωγή δομικών προϊόντων επιφανείας που αναστέλλουν τα φαγοκύτταρα/ δυνατότητα επιβίωσης μέσα στα φαγοκύτταρα/ επαγωγή απόπτωσης Λύση μέσω συμπληρώματος και εντοπισμένη φλεγμονή Γενικευμένη αντοχή Gram+ βακτηρίων/παρεμπόδιση της διείσδυσης του συμπλόκου στη μεμβράνη από τις μακριές πλευρικές αλυσίδες της LPS Εισβολή σε ιστούςΣυγκόλληση μέσω AbΈκκριση ελαστάσης που παρεμποδίζει τα C3a, C5a Βλάβες από τοξίνεςΕξουδετέρωση τοξίνης από αντίσωμα Έκκριση υαλουρονιδάσης που ενισχύει την «επιδρομικότητα» των βακτηρίων

10 Παρασιτικοί νόσοι :ανοσολογικοί μηχανισμοί χρόνια, όχι οξέα νοσήματα Εξαίρεση : οι οξείες κλινικές προσβολές της ελονοσίας η νόσος του ύπνου (Trypanosoma) λόγω ασυνηθών γενετικών μηχανισμών (1000γονίδια VSG –για τη μεταβλητή επιφανειακή γλυκοπρωτεΐνη, ενώ κάθε χρονική στιγμή εκφράζεται μόνο ένα από αυτά) η λεϊσμανίαση, πρωτόζωο που διαβιώνει στα φαγοσώματα των μακροφάγων, σχετίζεται με την παρουσία IFN-γ από ΤΗ1 στα ανθεκτικά στελέχη. Η απόκριση διαφέρει δραματικά από άτομο σε άτομο Schistosoma Mansoni

11 Παρασιτικοί νόσοι :το πρόβλημα της ελονοσίας Ελονοσία (1-2εκ θάνατοι/χρόνο): Η επιφανειακή πρωτεΐνη του σποροζωίτη (circumsporozoite antigen ) CS ευθύνεται για την προσκόλλησή του στα ηπατοκύτταρα και η θέση δέσμευσης (περιοχή ΙΙ) παρουσιάζει μεγάλη ομολογία με γνωστά μόρια κυτταρικής προσκόλλησης. Πολλά συμπτώματα μπορεί να οφείλονται σε υπερπαραγωγή κυτταροκινών (TNFα) Χαμηλή ένταση ανοσοαπόκρισης «Εμβόλια αναστολής της μετάδοσης»: στοχεύουν συστατικά του παρασίτου που εκφράζονται στο κουνούπι

12 Άμεση (0-4ώρες)Πρώϊμη (4-96ώρες)Όψιμη (» 96ώρες) Μη ειδική, έμφυτη, όχι μνήμη, όχι ειδικά κύτταρα Μη ειδική και ειδική Επαγόμενη, όχι μνήμη, όχι ειδικά κύτταρα Ειδική, επαγώμενη, ειδικά Τ κύτταρα μνήμης Λειτουργία φραγμών Δέρμα, επιθήλιαΤοπική φλεγμονήIgA σε επιφάνειες κοιλοτήτων, Απόκριση σε εξωκυττάρια παθογόνα Φαγοκύτταρα, εναλλακτική ακολουθία συμπληρώματος Πρωτεΐνη που συνδέει μαννόζη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, θυμοεξαρτώμενη παραγωγή αντισώματος και συμπλήρωμα Κύτταρα που παράγουν IgG,Fc IgG, IgM, ενεργοποιούν τη κλασσική αλληλουχία του συμπληρώματος Απόκριση σε ενδοκυττάρια παθογόνα ΜακροφάγαΘυμοεξαρτώμενη ενεργοποίηση μακροφάγων,IL-1, IL-6, IL-12, TNF-a Ενεργοποίηση μακροφάγων από IFN IoíΦυσικά φονικά κύτταρα Κύτταρα που ενεργοποιούνται από IFN-α, IFN-β, IL-12 Κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα, IFN-γ Σύνοψη : Συστατικά των φάσεων της ανοσολογικής απόκρισης

13 Εμβόλια Αντίθετα : 1-2 εκατομμύρια άτομα πεθαίνουν κάθε χρόνο από ελονοσία 250 εκ. είναι χρόνιοι φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β HIV, περισσότερα από 40 εκ. Διάρροια Γρίπη Φυματίωση

14 ΕΙΔΗ ΑΝΟΣΙΑΣ  ΠΑΘΗΤΙΚΗ : από τα φυσιολογικά μητρικά αντισώματα από χορήγηση προσχηματισμένων αντισωμάτων ( αντι - ορός )

15 Προϋποθέσεις που καθιστούν χρήσιμη τη χορήγηση αντι - ορών  1) ανεπάρκεια σύνθεσης αντισωμάτων ( κληρονομική ή επίκτητη, δυσλειτουργία Β - κυττάρων ), ύπαρξη και άλλων ανοσοανεπαρκειών  2) άτομα ευαίσθητα που εκτίθενται σε νόσο με πιθανές επιπλοκές ( παιδιά με λευχαιμία σε ανεμοβλογιά ) ή, ο χρόνος έκθεσης  3) όταν υπάρχει ήδη η ασθένεια οπότε τα χορηγούμενα αντισώματα βοηθούν στη βελτίωση ή την εξάλειψη των συμπτωμάτων * σε μερικές περιπτώσεις, ( αιφνίδια αναπνευστική ανεπάρκεια που προκαλείται από τον ιό αναπνευστικών συγκυτίων ) η παθητική ανοσία αποτελεί τη βέλτιστη αγωγή Επιπλοκή : αναφυλαξία

16 ΕΙΔΗ ΑΝΟΣΙΑΣ  ΕΝΕΡΓΟΣ : φυσιολογική μόλυνση τεχνητή μόλυνση με εξασθενημένους μικροοργανισμούς με απενεργοποιημένους μ - οργανισμούς με απομονωμένα μακρομόρια βακτηρίων ( τοξοειδή, πολυσακχαρίτες του ελύτρου ) με κλωνοποιημένα μικροβιακά αντιγόνα με συνθετικά πεπτίδια με αντι - ιδιοτυπικά αντισώματα με πολυδύναμα σύμπλοκα

17 Ο σχεδιασμός του εμβολιασμού πρέπει να βασίζεται και στη διάρκεια επώασης του παθογόνου. Για τον ιό της γρίπης, η διατήρηση υψηλού τίτλου αντισωμάτων είναι απαραίτητη και απαιτεί επαναλαμβανόμενους εμβολιασμούς

18 Σύγκριση εμβολίων από εξασθενημένα και απενεργοποιημένα παθογόνα Χαρακτηριστικά εξασθενημένααπενεργοποιημένα ΠαραγωγήΑνάπτυξη του λοιμώδους παθογόνου σε μη- φυσιολογικές συνθήκες ώστε να επιλεγεί ένα μη- μολυσματικό στέλεχος Τα λοιμώδη παθογόνα απενεργοποιούνται με χημικές ουσίες ή ακτινοβολία ακτίνων γ Ανάγκη ενίσχυσηςΜια δόσηΠολλές αναμνηστικές δόσεις ΣταθερότηταΛιγότερο σταθερόΣταθερό Είδος ανοσίαςΧυμική και κυτταρομεσολαβητική χυμική Τάση αναστροφήςΜπορεί να αναστραφεί στη λοιμώδη μορφή όχι

19 Εμβόλια με γενετικά τροποποιημένους φορείς  Ο κατεσταλμένος ιός της δαμαλίτιδας που χρησιμοποιήθηκε για την καταπολέμηση της ευλογιάς, αποτελεί τον πιο διαδεδομένο ανασυνδυασμένο φορέα έκφρασης αντιγόνων ιδιαίτερα για τις περιπτώσεις νέων επικίνδυνων παθογόνων μικροοργανισμών

20 Β. Ανοσο - ενισχυτικά σύμπλοκα και λιποσώματα ( λιπιδικοί φορείς ) απελευθερώνουν έγκλειστα αντιγόνα στο εσωτερικό των κυττάρων όπου επεξεργάζονται και μεταφέρονται στην επιφάνεια (MHC I) επάγοντας κυτταρομεσολαβητική απόκριση Εμβόλια με πολυσθενείς υπομονάδες Α. Σχεδιασμός συμπλεγμάτων αντισώματος –αντιγόνου, στερεού υποστρώματος : Πολυδύναμα εμβόλια που παρουσιάζουν πολλαπλά αντίγραφα ενός πεπτιδίου ή μίγμα αντιγόνων

21 DNA εμβόλια Επάγουν χυμική και κυτταρομεσολαβητική ανοσία Το γονίδιο εκφράζεται σε μυϊκά και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (MHC I) που παρουσιάζουν πεπτίδια στην επιφάνεια με αποτέλεσμα ενεργοποίηση Tc. Η διαλυτή πρωτείνη επεξεργάζεται και παρουσιάζεται από MHC II, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση Β κυττάρων Πιθανό πρόβλημα : αυτοανοσία

22 Χαρακτηριστικά αποτελεσματικών εμβολίων ΑσφαλέςΔεν πρέπει να προκαλεί τη νόσο ΠροστατευτικόΠρέπει να προστατεύει από νόσο που αναπτύσσεται μετά από έκθεση στο ζωντανό παθογόνο Μακροχρόνια προστασίαΗ προστασία σε επόμενη έκθεση πρέπει να διαρκεί αρκετά χρόνια Επαγωγή εξουδετερωτικού αντισώματος Μερικά παθογόνα (ιός πολυομυελίτιδας) μολύνουν κύτταρα που δεν αντικαθίστανται (νευρώνες). Το εξουδετερωτικό αντίσωμα είναι σημαντικό για τη πρόληψη τέτοιων λοιμώξεων Επαγωγή προστατευτικών Τ κυττάρων Ενδοκυττάρια παθογόνα καταπολεμούνται αποτελεσματικότερα με κυτταρικές απαντήσεις ΠρακτικόΧαμηλό κόστος ανά δόση Βιολογική σταθερότητα Ευκολία στη χορήγηση Ελάχιστες παρενέργειες

23 Τα εμβόλια που χρησιμοποιούνται περισσότερο  Βακτήρια : απενεργοποιημένα : άνθρακας, χολέρα, κοκίτης, πανώλη εξασθενημένα : φυματίωση, τύφος  Ιοί : απενεργοποιημένοι : ηπατίτιδα Α, γρίπη, πολυομυελίτιδα (Salk), λύσσα, ανεμοβλογιά εξασθενημένοι : ιλαρά, παρωτίτιδα, πολυομυελίτιδα (Sabin), κίτρινος πυρετός  Μακρομόρια : ( εξωτοξίνες, πολυσακχαρίτες κάψας, ανασυνδυασμένα αντιγόνα επιφανείας ), διφθερίτιδα, τέτανος, Haemophilus influenzae, Neissera meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Hepatitis B ( μη ενεργοποίηση των ΤΗ, όχι καλή μνήμη, εξαίρεση τα τ ο ξοειδή διφθερίτιδας και τετάνου )

24 Βιβλιογραφία  Immunobiology. The immune system in health and disease. C. Janeway, P. Traves PubMed: Bookshelf. Μετάφραση, επιμέλεια Π. Γ. Βλαχογιανόπουλος : Κλινική Ανοσολογία. Το ανοσολογικό σύστημα στην υγεία και τη νόσο. Εκδόσεις « Π. Χ. Πασχαλίδη »  Alcami, A., and U. H. Koszinowski. 2000 Viral mechanisms of immune evasion. Trends Microbiol. 8:410.  Rosenthal, S. R., et al. 2001. Developing new smallpox vaccines. Emerging Inf. Dis. 7:920.  Good,M. F. 2001. Towards a blood-stage vaccine for malaria: are we following all the leads? Nature Rev Immunol. 1:117–125.