“ ADRENAL INCIDENTALOMAS” «ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ» 16.04.2018 Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Ακαδημαϊκός Υπότροφος Ιατρική Σχολή

“ ADRENAL INCIDENTALOMAS” «ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ» ΟΡΙΣΜΟΣ Κλινικά σιωπηλές μάζες επινεφριδίων που ανιχνεύονται τυχαία με απεικονιστικές μεθόδους Δεν περιλαμβάνονται οι απεικονιστικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια σταδιοποίησης ενός ήδη διαγνωσμένου καρκίνου Βελτίωση των απεικονιστικών εξετάσεων (τεχνική και τεχνολογία)

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ που ακολουθούν την ανίχνευση ενός Επινεφριδιακού Μορφώματος ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ που ακολουθούν την ανίχνευση ενός Επινεφριδιακού Μορφώματος εκκρίνει ή όχι; Καλοήθες ή Κακόηθες; Χειρουργική αφαίρεση ή Παρακολούθηση;

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ 3% ατόμων > 50 ετών Ο επιπολασμός: 3%- μέση ηλικία 10%- ηλικιωμένοι 60% 6η-8η δεκαετία (56±12.9 έτη) 64% Αδενωμάτων : ♀ 70% Καρκινωμάτων : ♀ ΩΣΤΟΣΟ, ΤΟ ΦΥΛΟ ΔΕΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ

ΑΙΤΙΑ (ΑΠΌ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΠΟΛΛΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ) Αδένωμα - 41 % Μεταστατική εστία – 19 % Φλοιώδες επινεφριδιακό Καρκίνωμα– 10% Μυελολίπωμα – 9 % Φαιοχρωμοκύττωμα – 8 % Γαγγλιονευρίνωμα Κύστη Επινεφριδίων Αιμάτωμα Άλλες σπάνιες νοσολογικές οντότητες: Υπερπλασία- Αγγειομυελολίπωμα- Επιθηλιοειδές Αγγειοσάρκωμα- Νευρίνωμα- Κακόηθες Επιθηλιακό Καρκίνωμα- Πρωτοπαθές Λέμφωμα, κ.α. ΣΕ ΜΙΑ ΆΛΛΗ ΜΕΛΕΤΗ ΜΕ 1004 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΒΡΕΘΗΚΑΝ > ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΚΑΙ < ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

2% 65% 25% 6% 18% Μεταστάσεις Άλλα Μυελολίπωμα Γαγγλιονευρίνωμα 100% Μεταστάσεις Άλλα Μυελολίπωμα 2% Γαγγλιονευρίνωμα Επ..Κύστη Φαιοχρωμοκύττωμα 50% Επ.Καρκίνωμα 65% 25% 6% Αδένωμα 18% 0% <2-4cm 4.1-6cm >6cm Total

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ 1/4000 κακόηθες Σε αυτοψίες: 2.1% τυχαιώματα 1% όταν <30 ετών 7% όταν >70 ετών Ο επιπολασμός των μεταστάσεων εξαρτάται περισσότερο από τον ορισμό των «τυχαιωμάτων» παρά από το μέγεθος του μορφώματος Ο επιπολασμός των πρωτοπαθών Καρκινωμάτων των επινεφριδίων σε τυχαιώματα είναι συνάρτηση του μεγέθους.

ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ 1.5-23% των τυχαιωμάτων Η πιο συχνή εκδήλωση των τυχαιωμάτων Σε αυτοψίες: >2-5mm: 1.5-5.7% Η επίπτωση αυξάνει με την ηλικία ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ 1.5-23% των τυχαιωμάτων

ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Σπάνιο: 0.6-2/1000000 0.02-0.2% θανάτων από καρκίνους 2 αιχμές: 1η και 5 η δεκαετία Κριτήριο κακοήθειας: αν δίνει «Μ» Λειτουργικό ή μη Πρόγνωση: κακή (μέση επιβίωση: 18 μήνες)

ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΕΣ ΕΣΤΙΕΣ Πιο συχνά Σε αυτοψίες ασθενών με Ca: 27% Λέμφωμα Ca πνεύμονα Ca μαστού Μελάνωμα Λευχαιμία Ca νεφρών Ca ωοθηκών Σε αγνώστου πρωτοπαθούς Πιο συχνά Σε αυτοψίες ασθενών με Ca: 27% Σε ασθενείς με Ca πνεύμονα: 35%- μαστού: 39% Σε ασθενείς με καρκίνο: 50-75% των τυχαιωμάτων

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ Ιστορικό (οικογενειακό- ατομικό) Α/Ε Βιοχημικός- Ορμονολογικός έλεγχος Απεικονιστικές μέθοδοι Αποκλεισμός έκδηλων ή υποκλινικών ενδοκρινοπαθειών

Μορφώματα εκκρίνοντα κορτιζόλη 5-10% υποκλινικό υπερκορτιζολισμό 20% ασθενών έχουν υποκλινική ορμονική δυσλειτουργία: πληθυσμός σε υψηλότερο κίνδυνο για μεταβολικές διαταραχές και καρδιαγγειακές παθήσεις 70% μη λειτουργικά 5-10% υποκλινικό υπερκορτιζολισμό

Μορφώματα εκκρίνοντα κορτιζόλη 5-47% των τυχαιωμάτων Υποκλινικό Σ. Cushing- Προκλινικό Σ. Cushing (μη δόκιμη διάκριση) Υποκλινική Αυτόνομη Υπερρέκκριση Γλυκοκορτικοειδών (subclinical autonomous glucocorticoid hypersecretion, SAGH) Σπάνια SAGH ─> έκδηλο Σ. Cushing Μη ειδικά συμπτώματα: υπέρταση- παχυσαρκία- διαβήτης

ΜΟΡΦΩΜΑΤΑ ΕΚΚΡΙΝΟΝΤΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Οvernight 1-mg dexamethasone suppression test Α. F< 5 μg/dl (138 nmol/liter) ΑΡΝΗΤΙΚΟ Β. F >10 μg/dl (276 nmol/liter) CUSHING Γ. Ενδιάμεσες τιμές ± SAGH Δ. Αυστηρότερα κριτήρια F< 1.8 μg/dl Κορτιζόλη Σιέλου όχι ρουτίνα, αν και πιο ακριβής Αν Β,Γ: επιβεβαίωση

ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΚΚΡΙΝΟΝΤΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ: 1mg overnight (ταχείας αναστολής) με dexamethasone (όχι ΝΑΙ/ΌΧΙ- Αλλά συνεχής μεταβλητή Post-dexamethasone ≤50nmol/L (≤1.8µg/dL): αποκλεισμός ΑΥΤΟΝΟΜΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ (A) - 51 - 138nmol/L (1.9–5.0µg/dL): ΠΙΘΑΝΗ ΑΥΤΟΝΟΜΗ ΕΚΚΡΙΣΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ (B) και >138nmol/L (>5.0µg/dL) ΑΥΤΟΝΟΜΗ ΕΚΚΡΙΣΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ (Γ) (όχι υψηλός κίνδυνος για CS) ΚΑΙ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ. ΣΥΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΗΛΙΚΙΑ Β+Γ: ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΔ2 Γ: ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΣΙΩΠΗΛΑ ΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ: Γ+ΣΥΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ > ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΕΚΤΟΜΗ? Fassnacht M, Eur J Endocrinol. 2016;175:G1-G34

Μορφώματα εκκρίνοντα αλατοκορτικοειδή 1.6-3.8% των τυχαιωμάτων plasma aldosterone concentration (ALD, ng/dl)/plasma renin activity (PRA, ng/ml/hr) > 30: ενδεικτικό για αυτόνομη παραγωγή ALDΟ > 50 cut-off σίγουρη η Δχ Αλδοστερόνη πλάσματος > 0.5 nmol/L ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ

Μορφώματα εκκρίνοντα αλατοκορτικοειδή ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ Δοκιμασία με 25 mg captopril Δοκιμασία φόρτισης με αλάτι Δοκιμασία καταστολής με fludrocortisone 18-hydroxycortisol και 18-oxo-cortisol ούρων 24ώρου ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΘΕΣΗΣ: Καθετηριασμός φλεβών επινεφριδίων Σπινθηρογράφημα με 131I-iodocholesterol- ΌΧΙ ΠΙΑ

ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ Μετανεφρίνες/Νορμετανεφρίνες ούρων 24ώρου ή ελεύθερες μετανεφρίνες πλάσματος Fassnacht M, Eur J Endocrinol. 2016;175:G1-G34 Ελ. Κατεχολαμίνες ούρων 24ώρου (ΝΕ,Ε) Μεταβολίτες (VMA) ούρων 24ώρου Δοκιμασία γλυκαγόνης (!:υπερτασική κρίση) Δοκιμασία κλονιδίνης Μέτρηση Α.Π. Χρωμογρανίνη Α (~μέγεθος, μετεγχειρητικό follow up) Καλσιτονίνη, οππιοειδή, σωματοστατίνη, ACTH, VIP Υπεργλυκαιμία

Μορφώματα εκκρίνοντα στεροειδή φύλου Συνήθως Ca φλοιού επινεφριδίων Αδενώματα- σπάνια Εκτίμηση- όχι ρουτίνας (ενδείξεις άρρενο/θηλεοποίησης) DHEAS- δείκτης επινεφριδιακών ανδρογόνων (± διαγνωστική αξία)

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Μικρά, ομογενή, καλώς αφοριζόμενα, σαφή όρια Ασβεστώσεις, νεκρώσεις, αιμορραγίες (ασυνήθη) Μη ειδικά ευρήματα < 4 cm: συνήθως καλοήθη Attenuation values- unenhanced CT images: Συνήθως < 18 HU- < 10 HU- πλούσιο σε λίπος Αδένωμα Πτωχά σε λίπος Αδενώματα: 10-40% (υψηλότερες τιμές HU)

CT FOR CALCULATION OF THE RELATIVE ENHANCEMENT WASHOUT Σύντομο washout του σκιαγραφικού iv (πλούσια/πτωχά σε λίπος): enhanced CT images delayed 30-75min 30-40HU/ 3min 64-70HU/ 10-15min 50-60% ενίσχυση για δδ - Washout >40-50%=> ΑΔΕΝΩΜΑ - Washout <40-50%=> «Μ»

CT FOR CALCULATION OF THE RELATIVE ENHANCEMENT WASHOUT Contrast-enhanced CT:1.5cm- Mean attenuation= 32.9 HU 12-min delayed image- Mean attenuation=12.9 HU percentage of relative enhancement washout=(1-delayed enhanced HU value /initial enhanced HU value)* 100=>Relative washout =(1-12.9 /32.9)*100= 61% ΑΔΕΝΩΜΑ

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Μεγάλα, πυκνά, ανώμαλα όρια, ετερογένεια, εικόνες διήθησης Ασβεστώσεις, νεκρώσεις (συνήθη) < 6 cm: ομογένεια (δδ!)

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ Στρογγυλά ή ωοειδή Παρόμοιας πυκνότητας με ήπαρ (unenhanced CT) Μεγάλα: κυστικά (κεντρική νέκρωση ή αιμορραγία) Ασβεστώσεις 10% Έντονη αιμάτωση => έντονη ενίσχυση 1/3 ΦΑΙΟ (δδ!)

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΜΥΕΛΟΛΙΠΩΜΑ Λίπος Σήμα εξασθένισης: -30 ως -120 HU

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΕΣ ΕΣΤΙΕΣ Μικροσκοπικές → Μεγάλες Κυστικές περιοχές με ανώμαλη παρυφή (αιμορραγίες-νεκρώσεις) Ασβεστώσεις (σπάνια-παλαιές αιμορραγίες)

MRI Κακοήθη πιο πυκνά (>περιεχόμενο σε υγρό) => πιο φωτεινά (μεγαλύτερης έντασης) σε Τ2 ακολουθίες Μεταστάσεις μικρότερης έντασης στις Τ1 και μεγαλύτερης στις Τ2 (α) Έγχυση Παραμαγνητικής ουσίας: δυνατή ενίσχυση (β) με καθυστερημένη κάθαρση (γ) Ca (α)-(β)-(γ) (< λίπος από τα Αδενώματα) Σταδιοποίηση Ca

MRI ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ δδ! fat-saturated MRI Σήμα Χαμηλής έντασης-Τ1/ φωτεινό- Τ2 Κεντρική νέκρωση Όχι λίπος => όχι μεταβολή: out-of phase→ in-phase images ΜΥΕΛΟΛΙΠΩΜΑ δδ! fat-saturated MRI

Chemical shift MRI Αρχή: διαφορετική συχνότητα μαγνητικού συντονισμού των πρωτονίων στο λίπος και το νερό δδ Αδενωμάτων- «Μ» Παρουσία λίπους: μείωση έντασης σήματος στη Chemical shift MRI (αντιστοιχία με μικρή εξασθένιση στη χωρίς ενίσχυση CT) Απουσία λίπους: δεν έχουν σημαντική μείωση έντασης σήματος στις out-of-phase εικόνες => πιο φωτεινά από τα πλούσια σε λίπος Αδενώματα Λόγος signal drop-off των T1 in-phase to opposed-phase images του μορφώματος και οργάνων: σπλήνας, λίπος, μυς Λόγος σήματος μορφώματος/ σήμα σπληνός (adrenal-spleen-ratio, ASR= [(SI adrenal mass/SI spleen)opposed-phase/(SI adrenal mass /SI spleen)in-phase]* 100 Αν < 70 =>ΚΑΛΟΗΘΕΣ Τ1 και Τ2 εικόνες για μη ενισχυμένο (unenhanced) Chemical shift MRI και (enhanced) ενισχυμένο με γαδολίνιο για τους χαρακτήρες washout

Chemical shift MRI T1 opposed-phase μείωση σήματος (39) σε σχέση με το σπλήνα (110) T1 in-phase εικόνες, η ένταση σήματος του μορφώματος (131) σχετικά ίση με του ήπατος (L) και λίγο υψηλότερη σπληνός (S, 93) ASR= [(39 /110)/(131 /93)]* 100= 25.2 ΑΔΕΝΩΜΑ

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΑ double-echo chemical-shift gradient-echo MR imaging με fast low-angle shot (FLASH) ακολουθία

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ Ανιχνεύει: ΌΛΑ > 3cm 65% < 3cm Όχι για δδ Παρακολούθηση για καλοήθη μορφώματα Ενδοσκοπικό U/S: 1-2cm

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ Δύο ραδιοσημασμένα παράγωγα της χοληστερόλης: 131I-6-iodomethyl-norcholesterol (NP-59) και 75Se-selenomethyl-19-norcholesterol Υψηλή ακτινοβόληση επινεφριδίων Οζώδης Υπερπλασία ή Αδένωμα: Ετερόπλευρη απεικόνιση ή αυξημένη πρόσληψη Ca- «Μ»- χωροτακτική εξεργασία: απών-μειωμένο ή μη ομαλή πρόσληψη Βελτίωση ευαισθησίας για Δχ Υπεραλδοστερονισμού: dexamethasone suppression

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ 123I-MIBG, 131I-MIBG 111In-octreotide Αν Εστιακή πρόσληψη 24–72 h μετά 131I-MIBG (+) 111In-octreotide λιγότερο ευαίσθητο αλλά ανιχνεύει μορφώματα μη ανιχνεύσιμα με 131I-MIBG- >ΠΑΡΑΓΑΓΓΛΙΩΜΑΤΑ Περιορισμένης αξίας μόνο για κακοήθη ή αμφοτερόπλευρα ΦΑΙΟ

ΡΕΤ 18F-2-fluoro-d-deoxyglucose (FDG)-PET: δδ καλοήθους-κακοήθους μορφώματος Αν CT και MRI μη διαγνωστικές 11-hydroxylase 11C-metomidate: δδ φλοιού επινεφριδίων από άλλης προέλευσης (όχι Ca από Αδένωμα) 18F-6-fluorodopamine: ΦΑΙΟ Ga-PET: >ΠΑΡΑΓΑΓΓΛΙΩΜΑΤΑ

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ca Κριτήρια κατά Weiss: 1) high nuclear grade using the criteria of Fuhrman et al. 2) mitotic rate greater than 5 per 50 high-power fields 3) atypical mitotic figures 4) eosinophilic tumor-cell cytoplasm (75% of tumor cells) 5) diffuse architecture present in at least 33% of the tumor 6) necrosis 7) invasion of venous structures 8) invasion of sinusoidal structures 9) capsular invasion <3 =>Μη «Μ» και μη Υποτροπιάζοντα >3 =>«Μ» και Υποτροπιάζοντα

FNA υπό CT ή U/S Δε συστήνεται στο διαγνωστικό work-up, παρά ως βοηθητικό: Α) σε ιστορικό κακοήθειας Β) σε απεικονιστικά ύποπτο μόρφωμα (ετερογενές μόρφωμα με υψηλό δείκτη εξασθένισης > 20HU) Πρέπει να αποκλειστεί το ΦΑΙΟ Ευαισθησία: 81-100% Ειδικότητα: 83-100% => (-) δεν αποκλείει κακοήθεια ↑όταν > 3 cm ή βελόνα ≥ 19 gauge

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ: Χειρουργική Επέμβαση (Χ) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ: Χειρουργική Επέμβαση (Χ) Αν Χ αντένδειξη: αναστολείς έκκρισης φλοιοεπινεφριδιακών ορμονών ή ανταγωνιστές αλδοστερόνης Χειρουργική Επέμβαση: ΦΑΙΟ Καλοήθες: Επιβίωση= γενικού πληθυσμού Κακόηθες: 5ετής επ.<60% (2ετής επιβίωση <50%) + φαρμακευτικός ανταγωνισμός CA, RT,CT Ιθής Υπεραλδοστερονισμός: Χ ΑΝ ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ SAGH: X (↑ καρδιαγγειακός-μεταβολικός κίνδυνος- σπάνια Σ.Cushing) ΦΑΙΟ: X

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Μη Λειτουργικά Μορφώματα Μέγεθος > 6 cm: X

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΣ- ΡΥΘΜΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ- ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Τα περισσότερα μορφώματα: σταθερά 3-20% (5-25): ↑ 3-4%: ↓ 5-25%↑ τουλάχιστον κατά 1 cm CT σε 6-12 μήνες: αν σταθ. STOP Μικρές ↑: επιθετική συμπεριφορά (κίνδυνος 1/1000) 20% γίνονται λειτουργικά (μη πιθανό αν < 3 cm)- σε 20 παρακολούθησης Πιο συχνά έκκριση κορτιζόλη (Cushing: σπάνια) 12.5% SAGH→ Cushing ↑CA και Aldo: σπάνιο Οvernight 1-mg dexamethasone suppression test και ca ούρων/ μεταβολίτες: κάθε χρόνο ή νωρίτερα αν συμπτωματολογία ύποπτη Ρlateau μετά από 3–4 χρόνια STOP

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ Ανοικτή επινεφριδεκτομή Α. πρόσθια προσέγγιση Β. οπίσθια προσέγγιση Λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή Α. Διακοιλιακά (διαπεριτονεϊκά) Β. Οπισθοπεριτονεϊκά Βελονοσκοπική επέμβαση

Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας