Ολοκληρωμένη προσέγγιση στη διαχείριση των κρίσεων ημικρανίας Μανώλης Δερμιτζάκης Νευρολόγος November 8, 2018

Ημικρανική κρίση Αντιμετώπιση Καταμήνια Η & αντιμετώπιση

Συχνά η σοβαρότητα μιας πάθησης μετριέται με γνώμονα τη θνητότητα της Οι κεφαλαλγίες στην συντριπτική τους πλειοψηφία είναι πρωτοπαθείς και καλοήθεις καταστάσεις: δεν σκοτώνουν Η κεφαλαλγία μέχρι πριν από λίγα χρόνια εθεωρείτο ασήμαντη αιτία για να ζητήσει κανείς ιατρική βοήθεια.

αλλά… Τα τελευταία χρόνια παθήσεις οι οποίες δεν είναι θανατηφόρες αλλά τροποποιούν στο χειρότερο την ποιότητα ζωής των ασθενών, απέκτησαν ιδιαίτερη σημασία Ο θεράπων πρέπει να αναγνωρίζει τα χαρακτηριστικά εκείνα που καθιστούν μία κεφαλαλγία ανησυχητική ή μειώνει σαφώς την ποιότητα ζωής της ασθενούς

Ημικρανία (Η) Μειώνει την ποιότητα της ζωής Είναι συχνή Συσχετίζεται με καρδιαγγειακά Σύμφωνα με τον WHO είναι 19η αιτία αναπηρίας παγκοσμίως

Από ημικρανία πάσχει το 7 - 14% του γενικού πληθυσμού Είναι μια πάθηση των νεαρών ενηλίκων και αφορά στις ηλικίες 25-55, με το 90% των Η να συμβαίνει σε άτομα < 40 ετών Μετά την εφηβεία οι γυναίκες πάσχουν 2-3 φορές πιο συχνά από τους άντρες Deleu D, et al 1999;

Το κοινωνικό κόστος της Η Το 15% του γενικού πληθυσμού, το τελευταίο τρίμηνο, απουσίαζε από την εργασία του ή είχε μειωμένη επίδοση στην εργασία λόγω κεφαλαλγίας Το 43% των ημικρανικών θα λείψουν τουλάχιστον μια ημέρα ανά έτος από την εργασία τους λόγω του πονοκεφάλου Το 2% του συνόλου των απουσιών από την εργασία λόγω ημικρανίας 17 δις δολ. κοστίζει η ημικρανία ανά έτος στο αμερικάνικο σύστημα υγείας

Η – διαγνωστικά κριτήρια Τουλάχιστον 5 επεισόδια κεφαλαλγίας τα οποία πληρούν B-D Διάρκεια 4-72 ώρες το λιγότερο 2 από: ετερόπλευρη εντόπιση, σφύζοντα χαρακτήρα, μέση ή μεγάλη ένταση, επιβάρυνση με την σωματική δραστηριότητα 1 από: - ναυτία και/ή έμετος - φωτοφοβία ή ήχοφοβία ΙΗS, 2004 – Μετάφραση ΕΕΚ, 2007

Ημικρανική κρίση Blau JN. In: Migraine: clinical and research aspects. Blau JN (ed.), John Hopkins University Press, Baltimore, 1987

Μορφές ημικρανικής κρίσης

Διάρκεια ημικρανικής κρίσης >2 ημέρες 17% 4 - 12 ώρες 23% 24 -48 ώρες 25% 12 - 14 ώρες 35% Leira R, et al. 1998;

Ημικρανικές κρίσεις/ μήνα 5 ή περισσότερες 25% 4 15% 1 22% 3 16% 2 22% Silberstein ,Headache 1995;

Αντιμετώπιση

Στόχοι της αντιμετώπισης Γρήγορη και αποφασιστική αντιμετώπιση της κρίσης χωρίς υποτροπές του πόνου Αποκατάσταση της λειτουργικότητας του ασθενούς Εύρεση του καλύτερου φαρμάκου Ή φαρμακευτικού συνδυασμού ώστε ο ασθενής να μην κάνει κατάχρηση φαρμάκων και να έχει αυτονομία στην αντιμετώπιση του πόνου Ελάττωση των ανεπιθύμητων ενεργειών

% των ασθενών που το αξιολογούν ως «σημαντικό» ή «πολύ σημαντικό» Οι ασθενείς: Πλήρη απαλλαγή από τον πόνο Χωρίς υποτροπή Γρήγορη έναρξη δράσης Χωρίς ΑΕ Βελτίωση και στων συνοδών συμπτωμάτων Τρόπος χορήγησης % των ασθενών που το αξιολογούν ως «σημαντικό» ή «πολύ σημαντικό» Lipton RB, Stewart WF. Headache 1999; 39(Suppl. 2):S20-6

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ημικρανική κρίση Τριπτάνες ΜΣΑΦ Ανταγωνιστές ντοπαμίνης Παράγωγα ερυσιβώδους ολύρας Οπιοειδή ναρκωτικά αναλγητικά Μαγνήσιο

Τριπτάνες σουματριπτάνη (Ιmigran) ναρατριπτάνη (Naramig) ζολμιτριπτάνη (Zomigon) ριζατριπτάνη (Maxalt) ελετριπτάνη (Relpax) αλμοτριπτάνη (Almogran) φροβατριπτάνη (Migralin)

Πλήρη απαλλαγή από τον πόνο: Τριπτάνη ανταπόκριση υποτροπή σταθερή αντ. στο 24ωρο Frovatriptan 2.5 mg* 63 (56-65) 17 52 Naratriptan 2.5 mg* 64 (60-66) 23 49 Eletriptan 40 mg 64 (54-76) 24 - Almotriptan 12.5 mg 60 (57-65) 25 45 Zolmitriptan 2.5 mg 66 (62-71) 31 46 Sumatriptan 100 mg* 74 (70-77) 33 50 Rizatriptan 10 mg 65 (48-77) 40 39 * Ανταπόκριση στις 4 ώρες Τροποιοημένο από: Géraud G, et al. Headache 2003; 43:376-88

Χωρίς υποτροπές: Τριπτάνη ανταπόκριση υποτροπή σταθερή αντ. στο 24ωρο Τριπτάνη ανταπόκριση υποτροπή σταθερή αντ. στο 24ωρο Frovatriptan 2.5 mg* 63 (56-65) 17 52 Naratriptan 2.5 mg* 64 (60-66) 23 49 Eletriptan 40 mg 64 (54-76) 24 - Almotriptan 12.5 mg 60 (57-65) 25 45 Zolmitriptan 2.5 mg 66 (62-71) 31 46 Sumatriptan 100 mg* 74 (70-77) 33 50 Rizatriptan 10 mg 65 (48-77) 40 39 * Ανταπόκριση στις 4 ώρες Τροποιοημένο από: Géraud G, et al. Headache 2003; 43:376-88

Χρόνος ημίσειας ζωής 2 2-2.5 2.5-3 3.5 5 6 25-26 Hours Modified from: Géraud G. et al. Headache 2003; 43:376-88

Γρήγορη έναρξη; ριζατριπτάνη vs. φροβατριπτάνη Ποσοστό ασθενών που ήταν ελεύθεροι πόνου και που είχαν ανταπόκριση στον πόνο Patients (%) 39% 33% Pain-free episodes at 2 h Pain-relief episodes at 2 h 62% 55% p = ns 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Frovatriptan 2.5 mg Rizatriptan 10 mg Savi L. et al.; J. Headache Pain. 2011; 12 (2): 219-226

Σταθερότητα pain-free ριζατριπτάνη vs. φροβατριπτάνη Ποσοστό ασθενών ελεύθεροι πόνου για 48 ώρες 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 26% 22% p = ns SPF episodes over 48 hours (%) Rizatriptan 10 mg Frovatriptan 2.5 mg Savi L. et al.; J. Headache Pain. 2011; 12 (2): 219-226

Απουσία από την εργασία ριζατριπτάνη vs. φροβατρίπτανη 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 2.8 p < 0.05 Working hours lost due to migraine attacks (h) 1.5 Rizatriptan 10 mg Frovatriptan 2.5 mg Savi L. et al.; J. Headache Pain. 2011; 12 (2): 219-226

ΑΕ ριζατριπτάνη vs. φροβατριπτάνη ΑΕ που συσχετίζονται με το φάρμακο 14 12 10 8 6 4 2 p = ns 11.5 9.8 Patirnts with drug-related Aes (%) Rizatriptan 10 mg Frovatriptan 2.5 mg Savi L. et al.; J. Headache Pain. 2011; 12 (2): 219-226

ΑΕ ζολμιτριπτάνη vs. φροβατριπτάνη Ποσοστό ασθενών με προκάρδια δυσφορία (τύπου «στηθάγχης» ) 8 7 6 5 4 3 2 1 7 Episodes of angina-like symptoms (n) 1 Almotriptan 12.5 mg Frovatriptan 2.5 mg Bartolini M. et al.; J. Headache Pain. 2011; 12 (3): 361-368

Πόσο ασφαλείς είναι οι τριπτάνες; Οι τριπτάνες ασκούν αγγειοσυσπαστική δράση. Η σουματριπτάνη έχει συσχετιστεί, εάν και σπάνια, με βαριά καρδιαγγειακά επεισόδια, όπως ΟΕΜ, αρρυθμία, ή και ΠΙΕ, ισχαιμικό ΑΕΕ και ισχαιμική κολίτιδα. Η συχνότητα αυτών των σοβαρών επιπλοκών είναι 1: 1.000.000 θεραπειών για ημικρανική κρίση. Σχεδόν όλα τα σοβαρά περιστατικά που έχουν αναφερθεί σχετίζονται με περιπτώσεις όπου δεν υπήρχε ημικρανία ή υπήρχε σαφής αντένδειξη χρησιμοποίησης τριπτάνης. Έρευνες με PET σε υγιείς έχουν δείξει ότι τα 6mg subc χορήγησης σουματριπτάνης δεν έχουν καμιά επίδραση στο μυοκάρδιο. Άλλη μελέτη έδειξε το ίδιο και για την ναρατριπτάνη.

Πόσο ασφαλείς είναι οι τριπτάνες; Μεγάλες επιδημιολογικές έρευνες που έχουν γίνει επιβεβαιώνουν την υποψία ότι η χρήση τριπτανών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ και ΟΕΜ. Ο κίνδυνος αυτός όμως είναι ίδιος με εκείνον που διατρέχουν ασθενείς που αντιμετωπίζουν την ημικρανική κρίση με ΜΣΑΦ ή άλλα αναλγητικά. H.-C. Diener, Yoon, Limmroth . Spezifische Therapie der akuten Migraenattacke:Mutterkornalkaloide und Triptane 2005

Γιατί τριπτάνες; Εκλεκτική δράση στους 5-HT1 υποδοχείς Γρήγορη έναρξη της δράσης Καλή ανεκτικότητα, χωρίς σοβαρές παρενέργειες Καλή αποδοχή και συμμόρφωση των ασθενών Tfelt-Hansen P, et al. In: Handbook of clinical neurology, Elsevier, 1995, pp.61-79

Ανταγωνιστές ντοπαμίνης Μετοκλοπραμίδη Primperan® tabl. 10 mg, sir. 5mg/ml, supp. 10, 20 mg, amp. 10 mg/2 ml ΙΜ, ΙV ΑΔ: αιμορραγία, ειλεός Χλωροπρομαζίνη HCl Zuledine® amp. 25 mg IV, Largactil® tabl. 25, 100 mg Δομπεριδόνη Cilroton® tabl. 10 mg, supp. 30, 60 mg ΑΕ: εξωπυραμιδική συνδρομή (κυρίως σε νεαρά άτομα !!!)

Παράγωγα ερυσιβώδους ολύρας Εργοταμίνη Cafergot® (υπόθετο με 2 mg τρυγικής εργοταμίνης + 10 mg καφεΐνης) Aγωνιστής των 5-HT1 υποδοχέων- ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση αλλά και αρκετές ΑΕ (ναυτία, εμετός, διάρροια, αιμωδίες, μυαλγία, ταχυκαρδία ή βραδυκαρδία, προκάρδιο άλγος) ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: εκγυμοσύνη, θηλασμός, ΣΝ, ΑΥ, περιφερική αγγειοπάθεια, νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

Παράγωγα ερυσιβώδους ολύρας Διυδροεργοταμίνη μεθανοσουλφονική Dihydergot® (tabl. 2,5 mg, caps ret. 5 mg, amp. 1mg/ml) Όπως και η εργοταμίνη: αγγειοσυσπαστική δράση αλλά όχι τόσο ισχυρή, δρα στις φλέβες > αρτηρίες. Λιγότερες ΑΕ (διάρροια, ναυτία, εμετός) IV χορήγηση: 1mg (1 amp) σε λίγο φυσιολ. oρό (μέχρι συν. 3 mg) ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: εκγυμοσύνη, θηλασμός, ΣΝ, ΑΥ, περιφερική αγγειοπάθεια, νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Tfelt- Hansen, Saxena 2000

‘….an increased risk of fibrosis (formation of excess connective tissue that can damage organs and body structures) and ergotism (symptoms of ergot poisoning, such as spasms and obstructed blood circulation) with these medicines.”

Οπιοειδή ναρκωτικά αναλγητικά Κωδεΐνη (30 mg + 500 mg παρακεταμόλη = Lonalgal® tabl., supp 10 mg + 100 mg παρακεταμόλη + καφεΐνη = Lonarid N® ) Δεξτροπροποξυφαίνη HCl Zideron 75 mg/ 2ml, Romidon® caps 65 mg Προσοχή σε ανανπευστική ανεπάρκεια!! Βουτορφανόλη (ΗΠΑ) Τραμαδόλη – Oxxalgan® 50, 100 mg ΠΡΟΣΟΧΗ: Μεγάλο ποσοστό κατάχρησης (10-40%), υποτροπής μετά από θεραπεία της κατάχρησης (~ 100%, Diener 2009) και γενικότερα μικρή μακροχρόνια αποτελεσματικότητα παρά την αρχική ανταπόκριση στην θεραπεία (Saper 2004)

Μαγνήσιο Μέχρι και το 50% των ασθενών με ημικρανική κρίση έχουν χαμηλά επίπεδα (Mauskop 1998). Έχει χρησιμοποιηθεί και στην οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας ως απλή, ασφαλής και πολύ καλά ανεκτή αγωγή (IV) Sun-Edelstein et al 2009. Το 2002 οι Bigal et al κάνουν μελέτη σε 120 ασθενείς με Η και ΙV χορήγηση 1000 mg Μg++. Όφελος είχαν οι ασθενείς με ημικρανία με αύρα - ελεύθεροι πόνου το 37% σε μια ώρα. Καλύτερα αποτελέσματα αλλά σε μικρότερο αριθμό ασθενών δημοσίευσαν και το 2001 οι Demirkaya et al.

Καταμήνια Η & αντιμετώπιση

Καταμήνια ημικρανία- διαφορές Αποκλειστική καταμήνια Η (αμιγής καταμήνια Η) Καταμήνια Η (σχετιζόμενη με την έμμηνο ρύση Η χωρίς αύρα) ΙΗS, 2004 – Μετάφραση ΕΕΚ, 2007

Αποκλειστική Καταμήνια Η – διαγνωστικά κριτήρια επεισόδια κεφαλαλγίας, σε γυναίκα αναπαραγωγικής ηλικίας, τα οποία πληρούν τα κριτήρια της ημικρανίας χωρίς αύρα τα επεισόδια εμφανίζονται αποκλειστικά την ημέρα 1 ± 2 της εμμήνου ρύσεως σε τουλάχιστον 2 σε κάθε 3 κύκλους εμμηνορρυσίας ΙΗS, 2004 – Μετάφραση ΕΕΚ, 2007

Καταμήνια Η – διαγνωστικά κριτήρια επεισόδια κεφαλαλγίας, σε γυναίκα αναπαραγωγικής ηλικίας, τα οποία πληρούν τα κριτήρια της ημικρανίας χωρίς αύρα τα επεισόδια εμφανίζονται την ημέρα 1 ± 2 της εμμήνου ρύσεως σε τουλάχιστον 2 σε κάθε 3 κύκλους εμμηνορρυσίας και επιπλέον και σε άλλες περιόδους του καταμήνιου κύκλου ΙΗS, 2004 – Μετάφραση ΕΕΚ, 2007

Παρατηρήσεις: Η πρώτη ημέρα της εμμήνου ρύσεως είναι η ημέρα 1 και η προηγούμενη είναι η -1 . Δεν υπάρχει η ημέρα 0. Ως έμμηνος ρύση θεωρείται η αιμορραγία του ενδομητρίου που οφείλεται σε φυσιολογικό καταμήνιο κύκλο, είτε σε απόσυρση από την χρήση εξωγενών προγεσταγόνων (αντισυλληπτικά) και στην κυκλική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. ΙΗS, 2004 – Μετάφραση ΕΕΚ, 2007

Συχνότητα εμφάνισης Καταμήνια Η: 22 - 56% των ημικρανικών γυναικών (Βικελής et al 2003, Mac Gregor et al 2000, Cupini 1995) Αποκλειστική καταμήνια Η: 5 - 10% των ημικρανικών γυναικών (Βικελής et al 2003, Mac Gregor et al 2008, Taylor 2009)

Η & φύλο Μέχρι την εφήβεια η επίπτωση της Η είναι ίδια στα δυο φύλα (Lipton, Bigal 2005) Στη συνέχεια η ετήσια επίπτωση της Η είναι σχεδόν τριπλάσια στις γυναίκες (17 vs. 6%) (Lipton et al, 2007) Έμμηνος ρύση, εγκυμοσύνη και εμμηνόπαυση επηρεάζουν σαφώς την εμφάνιση της Η. Τα παραπάνω επηρεάζονται από τις ορμόνες του άξονα: υποθάλαμος- υπόφυση- ωοθήκες

Migraine prevalence (%) Ισόβιος επιπολασμός Η Migraine prevalence (%) Ηλικία Silberstein SD, et al. Headache in clinical practice. Isis Medical Media, Oxford, 1998

FSH= ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη LH= ωχρινοτρόπος ορμόνη Sacco et al, 2012 PROG= προγεστερόνη EST= οιστραδιόλη FSH= ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη LH= ωχρινοτρόπος ορμόνη hcG= ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη

Η σχέση Η και οιστρογόνων είναι γνωστή από 40ετίας με την εργασία του Sommervile (Νeurology, 1972) Η στέρηση οιστραδιόλης επιδείνωνε τις Η και όχι της προγεστερόνης Οιστρογόνα και προγεστερόνη επηρεάζουν τα δίκτυα του άλγους στο ΚΝΣ

Η και αντισυλληπτικά Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ combination oral contraceptives (COCs) και Η (Aegidius et al, 2006) 18 – 50% επιδείνωση 3 – 35% βελτίωση 39 – 65% καμία αλλαγή (Massiou et al, 2000) Οι Η επιδεινώνονται την εβδομάδα διακοπής των COCs (Massiou et al, 2000)

Θεραπεία: Ισχύει ότι και για την συμπτωματική αντιμετώπιση των ημικρανιών και περιλαμβάνει τριπτάνες, ΜΣΑΦ, εργοταμίνες Steiner et al, 2007 Επιπλέον ή αντί για την συμπτωματική αντιμετώπιση εφαρμόζεται και προληπτική χορήγηση οιστρογόνων αλλά και χορήγηση τριπτάνης για λίγες ημέρες.

Τριπτάνες: Σουματριπτάνη Ναρατριπτάνη: PF στις 2 ώρες: 50 mg 51% placebo 29% Nett et al, 2003 Ναρατριπτάνη: PF στις 4 ώρες: 58% vs. 30% placebo, Massiou et al, 2005 Αλμοτριπτάνη vs. Ζολμιτριπτάνη: PF στις 2 ώρες: 44.9% vs 41.2% Allais et al, 2006

Φροβατριπτάνη σε βραχύχρονη προληπτική θεραπεία Η φροβατριπτάνη σε δοσολογία 1 x 1 pO για 6 συνεχόμενες ημέρες (από -2 μέχρι +4) με σταθερό κύκλο και με γνωστή ΚΗ μείωσε την εμφάνιση του πόνου στο ~ 50% από 1.100 γυναίκες που λάμβαναν το φάρμακο. Silberstein et al 2004, Silberstein et al 2009, Brandes et al 2009, Guidotti et al 2007

Θεραπεία:

Ευχαριστώ για την προσοχή.