Amoksicilin (inn: Amoxicillin=amox.) Blaž Kolar Amoksicilin (inn: Amoxicillin=amox.) polsintetični penicilin z širokim spektrom delovanja Beta laktamski obroč

Farmakodinamika farmakodinamična skupina B-laktamski antibiotiki: Penicilini (benzilpenicilin, flucloxacilin, amoxicilin, ticarcillin) Cefalosporini in cefamicini (cefradin, cefuroxime, cefixine) Karbapenemi (imipenem, ertapenem) Monobaktami (aztreonam) Glikopeptidi (vancomycin, teicoplanin)

Farmakodinamika mehanizem delovanja Peptidoglikan= N-acetilglukozamin+N-acetilmuraminska kislina->polisaharidna veriga zamrežena z aminokislinami(transpeptidacija!) Gram+=40 plasti peptidoglikana(50% bakterijske mase) Gram-= 1 do 2 plasti(5-10% bakterijske mase)

Ponovitev sinteze peptidoglikana Sinteza peptidoglikana: začne se v citoplazmi, osnovne gradbene enote se sestavijo na notranji strani citoplazme, prenos disahardne enote z baktoprenolom preko citoplazemske membrane, odcep disaharida, podaljševanje z transglikozilacijo(transglikozilaza), Hidroliza Bpr-P prečne povezave med glikanskimi verigami z aminokislinami(transpeptidacija!)

Farmakodinamika mehanizem delovanja Vsi betalaktamski antibiotiki zavirajo sintezo bakterijske stene: Vežejo se na bakterijski encim iz skupine penicilin vezočih beljakovin(PBP) in preprečijo transpeptidacijo-> protoplasti, sferoplasti Inaktivacija inhibitorja avtoličnih encimov bakterije v celični steni-> liza bakterije -

Farmakodinamika mehanizem delovanja Beta laktami blokirajo encim, ki povzroči transpeptidacijo

phenoxymetilpenicilin(penicilin V) Semisintetični penicilini: Tipi penicilinov: Naravni penicilini: benzylpenicilin(penicilin G)-glive, nobelova Alexander Fleming 1928 phenoxymetilpenicilin(penicilin V) Semisintetični penicilini: β lactamazno rezistentni (meticilin,flucloxacilin,temocilin), broad-spectrum (amoxicilin, ampicilin) extended-spectrum (ticarcilin, piperacilin) (antipsevdomonski pen.)

Karbapenemi (visoko beta laktamazno. resist.) β Β-laktamaza klavulinska kislina Penicilini so zelo učinkoviti antibiotiki in so na široko uporabljani ampak so lahko uničeni s strani bakterijskih amidaz in β-lactamaz (penicilaze)-> antibiotična rezistenca Zato se pogosto dajejo v kombinaciji z drugimi antibiotiki ali pa v kombinaciji z klavulinsko kislino, ki inhibira b-laktamazo (npr. amoksicilin+klavulinska k.=amoxiclav komercialno ime) Karbapenemi (visoko beta laktamazno. resist.) Monobaktami (beta lakt. resist.)

TERAPEVTSKI UČINKI (specifično amoxicilin): Zaviranje rasti gram+ in gram- bakterij občutljivih na amoxicilin Običajno občutljive vrste(amoxicilin): Naravno odporni mikroorganizmi Aerobne grampozitivne bakterije Staphylococcus aureus Aerobne gramnegativne bakterije Acinetobacter spp Enterobacter spp Klebsiella spp Legionella Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas spp Serratia spp Anaerobne bakterije Bacteroides fragilis Druge Chlamidia Mycoplasma Rickettsija Aerobne grampozitivne bakterije Corynebactierum diphteriae Enterococcus faecalis $ Listeria monocytogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus bovis Streptococcus pyogenes * Aerobne gramnegativne bakterije Helicobacter pylori Anaerobne bakterije Peptostreptococci Druge Borrelia

Neželeni učinki Penicilini so relativno brez direktnih toksičnih učinkov(razen pri intratekalni aplikaciji pride do konvulzij) Glavni neželen učinek: hipersenzitivne reakcije(degradirani produkti penicilina+proteini gostitelja=antigen) Spuščaji na koži, vročina, anafilaktična reakcija(lahko smrtna) Jemanje oralno: gastrointestinalne težave, okužba z mikroorganizmi ki so na penicilin rezistentni+glive, psevdomembranski kolitis Amoxicilin: Pogosto:-Želodčne težave, navzea, izguba apetita, bruhanje, napenjanje, mehko blato, driska, enantem (še posebno v predelu ust), suha usta, motnje okusa-zmanjšanje ob jemanju z jedjo eksantem, pruritus, koprivnica Občasno:oralna in vaginalna kandidoza, zmerno in prehodno povišanje ravni jetrnih encimov. Redko:Eozinofilija in hemolitična anemija, edem grla, serumska bolezen, alergijski vaskulitis, anafilaksa in anafilaktični šok, hiperkinezijo, omotico in konvulzijami.

Preveliko odmerjanje: ni povezano s toksičnimi učinki; pojav simptomov motnje v prebavilih, ledvične(kristalurija, in nevro-psihične motnje in porušeno ravnovesje tekočin in elektrolitov Zdravljenje: aktivno oglje, izpiranje želodca, skrb za ravnovesje vode in elektrolitov, hemodializa. (mol.masa 365.4g/mol) Nealergičnen amoxicilinski izpuščaj: 3-10% otrok, ki še nikoli prej ni jemalo amoxicilina(v 72h se pojavi), lahko tudi pri odraslih. Ni kontraindikacija za prenehanje ali jemanje v prihodnosti. Neizkušeni težko ločijo med amoxicilinskim izpuščajem in smrtno nevarno alergijsko reakcijo. 8 dni po prejemu prve doze

Farmakokinetične lastnosti Oralno(tablete, praški) Intravensko Intramuskularno (intratekalno) Komercialna imena v Sloveniji: Amoksicilin: hinconcil, ospamox amoksicilin+klav.kisl.: amoksiklav, augmentin, betaklav V tabletah je v obliki amoksicilin trihidrata

odmerjanje Odrasli in mladostniki (s telesno maso, večjo od 40 kg): Običajni odmerki pokrivajo razpon od 750mg do 3g amoksicilina dnevno, razdeljeno na dva do tri ločene obroke. Trajanje 2-3 dni po izginotju simptomov. Starejši, ledvična okvara: Spremljamo ledvični klirens kreatinina: nad 30ml/min ni potrebno prilagajanje doze 10-30ml/min 500mg na 12h Manj kot 10ml/min 500mg na 24h

Farmakokinetične lastnosti Absorpcija: Absolutna biološka uporabnost amoksicilina je odvisna od odmerka in se giblje v razponu od 75% do 90%. V razponu odmerkov od 250 mg do 1000 mg je biološka uporabnost (parametra: AUC in Cmaks) linearno sorazmerna z odmerkom. Pri večjih odmerkih se obseg absorpcije zmanjšuje. Na absorpcijo sočasno uživanje hrane ne vpliva. Peroralno dajanje enkratnega odmerka 500 mg amoksicilina ima za posledico koncentracije v plazmi, ki znašajo 6 do 11 mg/l. Po dajanju enkratnega odmerka 3 g amoksicilina koncentracije v plazmi dosežejo 27 mg/l. Plazemske koncentracije so največje eno uro do dve uri po zaužitju zdravila. .

Porazdelitev: Penicilini se široko porazdelijo po telesu, Vd=0.3L/kg t.t.(hidrofilni) Delež amoksicilina, ki se veže na beljakovine, znaša približno 17%. Terapevtske ravni zdravila so hitro dosežene v serumu, sinovijski tekočini, plevralno, perikardialno votlino, bronhialnih izločkih, tekočini srednjega ušesa, v žolču in seču. Pri zdravih meningah amoksicilin slabo prehaja v cerebrospinalno tekočino(hidrofilen), pri vnetih pa. Amoksicilin prehaja skozi placento in majhen odstotek se ga izloči v mleko pri ljudeh.

Presnova in izločanje: Amoksicilin se izloča predvsem skozi ledvice. Približno 60% do 80% peroralno danega odmerka amoksicilina se izloči v nespremenjeni aktivni obliki s sečem v šestih urah po zaužitju, majhen del zdravila pa se izloči z žolčem. Približno 7% do 25% danega odmerka se presnovi v neaktivno peniciloično kislino(jetra). Razpolovni čas izločanja iz seruma pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic znaša približno 1 do 1,5 ure. Pri bolnikih s končno odpovedjo delovanja ledvic se razpolovni čas izločanja giblje v razponu od 5 do 20 ur. Amoksicilin se lahko hemodializira.

INDIKACIJE(penicilini) Večinoma se dajejo oralno, za hujše okužbe intravensko, pogosto v kombinaciji z drugimi antibiotiki Bakterijski meningitis(Strep. Pnevmonie, Neisseria pnevmonie): benzylpenicilin(penicilin G), velike doze intravensko Infekcije kosti in sklepov(Staf. Aureus): flucloxacilin Koža in mehka tkiva(strep. Pyogenes, staf. Aures): benzylpenicilin Pharingitis: penicilin V Sifilis: procaine benzylpenicilin Endokarditis(strep. Viridans, enteroccocus feacalis): benzylpenicilin, intravensko Resne infekcije Pseudomonas aeruginosa: ticarcilin, piperacilin

INDIKACIJE(amoxicilin) Vnetje srednjega ušesa, sinusov, tonzil(strep. Pyogenes, haemophilus influenzae) Bronchitis Pnevmonija Endokarditis Infekcije urinarnega trakta(escherichia colli, ne pa klamidia) Gonoreja: amoxicilin+probenecid Lymska bolezen(stopnja 1)

Kontraindikacije(amoxicilin) Preobčutljivostjo za peniciline; upoštevati je treba navzkrižno alergijo na druge betalaktamske antibiotike, kot so cefalosporini Preobčutljivostjo za katerokoli izmed pomožnih snovi Lahko pride do resne anafilaktoidne, tudi smrtne reakcije(anamneza)

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Sočasna uporaba ni priporočljiva Alopurinol Sočasna uporaba alopurinola lahko spodbudi pojavljanje alergijskih kožnih reakcij in zato ni priporočljiva. Digoksin Ob sočasnem dajanju z amoksicilinom je možna povečana absorbcija digoksina. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek digoksina. Antikoagulansi Sočasno dajanje amoksicilina in antikoagulansov kumarinske vrste lahko podaljša čas krvavitve. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antikoagulansov. Pri bolnikih, ki so prejemali antibiotike, so poročali o velikem številu primerov, pri katerih je prišlo do povečanja antikoagulantne aktivnosti. Zdi se, da so dejavniki tveganja okužbe in vnetja, starost in splošno zdravstveno stanje bolnika. V takih okoliščinah je ob pojavu motenj v mednarodno umerjenem razmerju - INR (International Normalised Ratio) težko ločiti deleža odgovornosti infekcijske bolezni in njenega zdravljenja. Vendarle pa je to pri nekaterih vrstah antibiotikov bolj izrazito, še zlasti pri fluorokinolonih, makrolidih, ciklinih, kotrimoksazolu in nekaterih cefalosporinih. Metotreksat(citostatik) Poročali so o medsebojnem delovanju amoksicilina in metotreksata, ki je imelo za posledico škodljivo delovanje metotreksata. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo amoksicilin in metotreksat, je treba skrbno nadzorovati ravni metotreksata v serumu. Amoksicilin zmanjšuje ledvični očistek metotreksata, verjetno zaradi tekmovanja na skupnem sistemu tubularne sekrecije.

Previdnost je priporočljiva kadar se amoksicilin daje sočasno s: Peroralnimi hormonskimi kontraceptivi Jemanje amoksicilina lahko prehodno zmanjša raven estrogenov in progesterona v plazmi in lahko zmanjša učinkovitost peroralnih kontracepcijskih sredstev. Zato je priporočljivo, da se uporabijo dodatni, nehormonski kontracepcijski ukrepi. Druge oblike medsebojnih delovanj: Prisilna diureza ima za posledico zmanjšanje koncentracij v krvi zaradi povečanega izločanja amoksicilina. Kadar se med zdravljenjem z amoksicilinom preverja prisotnost glukoze v seču, je priporočljivo, da se uporabijo encimske glukoza oksidazne metode. Zaradi visokih koncentracij amoksicilina v seču so pri uporabi kemijskih metod pogosti lažno pozitivni rezultati. Amoksicilin lahko pri nosečnicah zmanjša količino estriola v seču. Pri visokih koncentracijah lahko amoksicilin zmanjša vrednosti rezultatov preverjanja ravni glukoze v serumu Tekom nosečnosti se lahko uporablja, 25%-30% celotne koncentracije matere v plodu. Lahko se ga jemlje tekom dojenja, le v primeru prebavnih težav dojenčka oz. eritema je potrebno prenehati. - 4.6 Nosečnost in dojenje Amoksicilin prehaja skozi placento, njegove koncentracije v plazmi ploda pa znašajo približno 25% do 30% koncentracij, ugotovljenih v plazmi pri materi. Podatki, pridobljeni pri omejenem številu izpostavljenih nosečnosti, ne nakazujejo nobenih neugodnih učinkov amoksicilina na nosečnost ali na zdravje ploda/novorojenega otroka. Zaenkrat ni na razpolago nobenih drugih ustreznih epidemioloških podatkov. Raziskave pri živalih ne nakazujejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov kar zadeva nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali razvoj po rojstvu (glejte poglavje 5.3). Kadar se zdravilo predpisuje nosečnicam, je potrebna previdnost. Amoksicilin se izloča v materino mleko (približno 10% odgovarjajoče koncentracije v serumu). Zaenkrat niso poročali o nikakršnih neugodnih učinkih na dojenega otroka po jemanju amoksicilina. Amoksicilin se med dojenjem lahko uporablja. Kljub temu pa je treba z dojenjem prenehati, če pri novorojenčku pride do pojava prebavnih motenj (driska, kandidoza ali kožni izpuščaji).

ŠE enkrat Beta laktami: Penicilini: prva izbira(G+,G- koki in nekatere druge G-) Cephalosporini in Cephamicini: druga izbira. večinoma parenteralno(širok spekter G- in G+) Karbapenemi(širok spekter G- in G+, visoko beta laktamzno rezistentni, ne več vse bakterije) Monobactami(samo G- aerobne bakterije, rezistenten za večino beta laktamaz) Klinična slika: Ko ima bolnik simptome hude bakterijske okužbe, empirično damo antibitik takoj in počakamo na mikrobiološke rezultate. Nato na osnovi mikro. rezultatov nadaljujemo/zamenjamo terapijo.

Podvprašanja pri seminarju: Kateri antibiotiki imajo največ stranski učinkov: Kloramfenikol(ne spada med beta laktame): anemija, pancitopenija, levkemija, sindrom sivega dojenčka