ΑΝΤΙΫΠΕΡΤΑΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ως υπέρταση ορίζεται τιμή συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) ≥ 140 mmHg και/ή τιμή διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ) ≥ 90 mmHg. Διακρίνονται οι εξής κατηγορίες: 1) Ιδανική ΑΠ ΣΑΠ<120 και ΔΑΠ<80 2) Φυσιολογική ΑΠ ΣΑΠ =120-129 και/ή ΔΑΠ= 80-84 3) Υψηλή φυσιολογική ΑΠ ΣΑΠ= 130-139 και/ή ΔΑΠ=85-89 4) Υπέρταση σταδίου 1 ΣΑΠ= 140-159 και/ή ΔΑΠ= 90-99 5) Υπέρταση σταδίου 2 ΣΑΠ=160-179 και/ή ΔΑΠ= 100-109 6) Υπέρταση σταδίου 3 ΣΑΠ ≥ 180 και/ή ΔΑΠ≥ 110 7) Μεμονωμένη συστολική υπέρταση ΣΑΠ≥ 140 και ΔΑΠ< 90

ΟΡΘΟΣΤΑΤΙΚΗ ΥΠΟΤΑΣΗ Ορίζεται ως η πτώση της ΣΑΠ≥ 20 mmHg ή της ΔΑΠ≥ 10 mmHg εντός 3 λεπτών από τη λήψη της όρθιας θέσης. Φαινόμενο συχνό σε ηλικιωμένα άτομα και διαβητικούς ασθενείς (απώλεια ομοιοστατικών μηχανισμών)

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η επίπτωση της ΑΥ αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας. Στις μικρότερες ηλικίες είναι συχνότερη στους άνδρες, ενώ στις μεγαλύτερες ηλικίες είναι συχνότερη στις γυναίκες. Είναι η πιο κοινή και η πιο θανατηφόρα συστηματική πάθηση. Υπολογίζεται ότι ο ένας στους τρεις ενήλικες έχουν οριακή αρτηριακή πίεση ή εγκαθιδρυμένη αρτηριακή υπέρταση. Αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου, καρδιακής ανεπάρκειας, αγγειακών περιφερικών και εγκεφαλικών επεισοδίων και χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Όργανα στόχος: Καρδιά (υπερτροφία αριστερής κοιλίας, στεφανιαία νόσος, καρδιακή ανεπάρκεια) Εγκέφαλος (παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, μόνιμο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) Νεφροί (νεφρική ανεπάρκεια, αύξηση κρεατινίνης ορού, πρωτεϊνουρία, μικρολευκωματουρία) Περιφερικά αγγεία (περιφερική αγγειοπάθεια, διαλείπουσα χωλότητα, στένωση-απόφραξη αρτηριών ενός ή περισσότερων άκρων, ανεύρυσμα αορτής ή περιφερικών αρτηριών) Οφθαλμοί (γενικευμένη ή εστιακή στένωση αρτηριών του βυθού, αιμορραγία ή εξιδρώματα, με ή χωρίς οίδημα της οπτικής θηλής)

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος σχετίζεται ποσοτικά με τα επίπεδα της ΑΠ κα το στάδιο υπέρτασης, αλλά εξαρτάται και από την τυχόν συνύπαρξη άλλων νοσημάτων, βλαβών στα όργανα- στόχους και τη συνάθροιση άλλων παραγόντων κινδύνου. Η αναγνώριση και η ταυτόχρονη αντιμετώπιση των άλλων παραγόντων κινδύνου είναι ιδιαίτερα σημαντική στη στρατηγική της θεραπείας του υπερτασικού ασθενή. Επομένως, η απόφαση για την έναρξη θεραπείας εξαρτάται όχι μόνο από τα επίπεδα της ΑΠ, αλλά και από τη συνύπαρξη άλλων νοσημάτων, παραγόντων κινδύνου και βλαβών στα όργανα-στόχους.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗ ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1) Επίπεδα συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης (στάδια 1-3) 2) Ηλικία: Άνδρες (> 55 ετών) και γυναίκες (>65 ετών) 3) Κάπνισμα 4) Ολική χοληστερόλη 5) Σακχαρώδης διαβήτης 6)Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιοπάθειας 7)Βλάβες στα όργανα-στόχους

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1) Μειωμένη HDL χοληστερόλη ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΔΥΣΜΕΝΩΣ ΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ 1) Μειωμένη HDL χοληστερόλη 2) Αυξημένη LDL χοληστερόλη 3) Μικρολευκωματουρία, ιδίως στους διαβητικούς 4) Παθολογική ανοχή γλυκόζης 5) Παχυσαρκία (κυρίως η κεντρικού τύπου) 6) Καθιστική ζωή/ Έλλειψη σωματικής άσκησης 7) Αυξημένο ολικό ινωδογόνο

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΟΝ ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ 1) Αυξημένα επίπεδα ομοκυστεϊνης 2) Αυξημένα επίπεδα PAI-1 και D-Dimers 3) Αυξημένα επίπεδα Lp(a) 4) Αυξημένα τριγλυκερίδια 5) Αυξημένος αιματοκρίτης και/ή σίδηρος ορού 6) Αυξημένη hsCRP ή άλλοι δείκτες χρόνιας φλεγμονής 7) Ταχυκαρδία ηρεμίας, με φυσιολογική λειτουργία θυρεοειδούς 8) Κατάχρηση ή αποχή από αλκοόλ 9) Προσωπικότητα τύπου Α

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ Ή ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Περίπου στο 95% των ενήλικων υπερτασικών ατόμων δεν ανευρίσκεται συγκεκριμένος αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη υπέρτασης, οπότε η υπέρταση στα άτομα αυτά ορίζεται ως πρωτοπαθής ή ιδιοπαθής (essential hypertension). Τα αίτια της ιδιοπαθούς ΑΥ παραμένουν άγνωστα. Η γενετική προδιάθεση έχει γίνει αποδεκτή, καθώς σημειώνεται περίπου 2 φορές υψηλότερη επίπτωση σε εκείνα τα άτομα που έχουν κάποιον στενό συγγενή με ΑΥ. Περιβαλλοντικοί παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν αυτή την επίπτωση είναι η παχυσαρκία κεντρικού τύπου, η ψυχική καταπόνηση (stress), η υψηλή πρόσληψη νατρίου και η κατάχρηση αλκοόλ (>30 ml αιθανόλης την ημέρα)

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Είναι σπάνια. Οφείλεται σε συγκεκριμένα αίτια, τα συχνότερα από τα οποία είναι: 1) Νεφρική παρεγχυματική νόσος (πολυκυστική νόσος, νεφροπάθεια από αναλγητικά, πυελονεφρίτιδα, αγγειΊτιδα, διαβητική νεφροπάθεια) 2) Νεφραγγειακή υπέρταση (ινομυώδης δυσπλασία στους νεότερους ασθενείς, ιδίως στις γυναίκες, και αθηρωμάτωση στους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας) 3) Υπερλειτουργία επινεφριδίων α) Φαιοχρωμοκύττωμα β) Σύνδρομο Cushing γ) Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός 4) Ορμονικές διαταραχές (υπερπαραθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, μεγαλακρία) 5) Στένωση ισθμού αορτής 6) Στρες-εγχείρηση-εγκαύματα 7) Νευρογενή αίτια (υπνική άπνοια, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, υπογλυκαιμία, κρίσεις πανικού) 8) Υπέρταση της κύησης

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΤΗΣ ΛΕΥΚΗΣ ΜΠΛΟΥΖΑΣ White-coat hypertension Παρατηρείται αυξημένη ΑΠ κατά τη μέτρησή της στο ιατρείο σε επαναλαμβανόμενες επισκέψεις, ενώ οι τιμές της ΑΠ εκτός ιατρείου (π.χ. σε κατ’ οίκον μετρήσεις) είναι φυσιολογικές. Παράγοντες που αυξάνουν τη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης της λευκής μπλούζας είναι η ηλικία, το θήλυ φύλο και το μη- κάπνισμα.

ΚΕΚΑΛΥΜΜΕΝΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Masked hypertension H AΠ είναι φυσιολογική κατά τη μέτρηση στο ιατρείο και παθολογικά αυξημένη εκτός ιατρείου. Το αντίθετο της υπέρτασης της λευκής μπλούζας. Παράγοντες που ενδεχόμενα αυξάνουν την ΑΠ σε εξωνοσοκομειακό περιβάλλον είναι η νεότερη ηλικία, το άρρεν φύλο, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, η φυσική δραστηριότητα, η επαγόμενη από την άσκηση υπέρταση, το άγχος, το επαγγελματικό stress, η παχυσαρκία, ο διαβήτης, η νεφρική νόσος, το οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης

ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Αλλαγή τρόπου ζωής Διακοπή καπνίσματος Μείωση σωματικού βάρους Αύξηση σωματικής δραστηριότητας Μείωση πρόσληψης άλατος (5-6 gr ημερησίως) Μείωση αλκοόλ (20-30 gr αιθανόλης στους άνδρες, 10-20 gr αιθανόλης στις γυναίκες) Αύξηση κατανάλωσης φρούτων, λαχανικών και γαλακτοκομικών με χαμηλά λιπαρά.

ΑΝΤΙΫΠΕΡΤΑΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Τα φάρμακα για τη θεραπεία της υπέρτασης είναι ένα πλήθος ουσιών με μεγάλη χημική ανομοιογένεια και διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Οι βασικές ομάδες των αντιϋπερτασικών φαρμάκων είναι: 1) ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ 2) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ 3) ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ 4)ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ 5)ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ 6) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ Α1-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ 7) ΚΕΝΤΡΙΚΑ ΣΥΜΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ (Α2-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ) 8) ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΑ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ 9) ΑΜΕΣΑ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Είναι φάρμακα που αυξάνουν τον όγκο των ούρων. Υπήρξαν τα βασικά αντιϋπερτασικά φάρμακα στο παρελθόν Είναι τα πρώτα που έδειξαν παράταση της ζωής και μείωση των αγγειακών εγκεφαλικών και των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η εισαγωγή νέων ομάδων αντιϋπερτασικών φαρμάκων μείωσε σημαντικά τη χρήση τους. ‘Όμως εξακολουθούν και σήμερα να παραμένουν βασικά φάρμακα στην αντιϋπερτασική φαρέτρα είτε ως μονοθεραπεία είτε κυρίως σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Τα διουρητικά διαφέρουν στη χημική τους σύνθεση, το μηχανισμό δράσης, το μέρος του νεφρού όπου επενεργούν, τη δοσολογία και τη διάρκεια δράσης τους.

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Υπάρχουν 3 βασικές κατηγορίες διουρητικών: 1) Θειαζιδικά διουρητικά και συγγενή διουρητικά θειαζιδικά: υδροχλωροθειαζίδη, χλωροθειαζίδη, βενζοθειαζίδη, μπεντροφλουμεθειαζίδη, τριχλωρομεθειαζίδη, μεθυλχλωροθειαζίδη, πολυθειαζίδη συγγενή θειαζιδών: χλωροθαλιδόνη, μετολαζόνη, ινδαπαμίδη, κιναιθαζόνη 2) Διουρητικά της αγκύλης φουροσεμίδη (Lasix), βουμετανίδη (Burinex), αιθακρινικό οξύ, τορσεμίδη 3) Καλιοσυντηρητικά (προστατευτικά της απώλειας καλίου) σπιρονολακτόνη (Aldactone), αμιλορίδη, τριαμτερένη Οι δύο πρώτες κατηγορίες (θειαζιδικά και διουρητικά αγκύλης) προκαλούν απώλεια καλίου, ιδιότητα που αποτελεί και την κύρια ανεπιθύμητη ενέργειά τους.

ΤΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Τα διουρητικά της αγκύλης δρουν στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. Τα θειαζιδικά διουρητικά και τα καλιοσυντηρητικά δρουν στα άπω εσπειραμένα σωληνάρια.

ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Αναστέλλουν την επαναρρόφηση νατρίου και χλωρίου στην αρχή του άπω εσπειραμένου σωληναρίου (που επιτελείται μέσω ενός ευαίσθητου στις θειαζίδες συμμεταφορέα Na-Cl, η δράση του οποίου αναστέλλεται από τα θειαζιδικά διουρητικά ) . Μέσω της απώλειας αυτών των ιόντων αυξάνεται ο όγκος των απεκκρινόμενων ούρων. Είναι όλα οργανικά οξέα, παράγωγα των σουλφοναμιδών, με μητρική ουσία την ακεταζολαμίδη. Έχουν ισχυρή πρωτεϊνική σύνδεση, δεν διέρχονται τη βασική μεμβράνη του σπειράματος και φτάνουν στο σημείο δράσης τους από τα νεφρικά σωληνάρια (μέσω μηχανισμού έκκρισης οργανικών οξέων , που είναι κοινός και για την έκκριση ουρικού οξέος, εκκρίνονται στο εγγύς σωληνάριο και μεταφέρονται μέσα από τον αυλό των σωληναρίων στο αρχικόι τμήμα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου όπου ασκούν τη δράση τους μέσω αναστολής του συμμεταφορέα Na-Cl) Η βιοδιαθεσιμότητά τους ποικίλλει, ενώ η απορρόφησή τους από το ΓΕΣ αυξάνει όταν χορηγούνται μαζί με τροφή.

ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Χάνουν τη διουρητική τους δράση όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30 ml/min. Επομένως, σε νεφρική ανεπάρκεια δεν θα πρέπει να χορηγούνται και στην περίπτωση αυτή φάρμακα εκλογής είναι τα διουρητικά της αγκύλης. Εμφανίζουν μικρότερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τα διουρητικά της αγκύλης. Η άναλος δίαιτα ισχυροποιεί την αποτελεσματικότητα των διουρητικών, ενώ η συγχορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων την εξασθενίζει. Προκαλούν υποκαλιαιμία. Προκαλούν υπερασβεστιαιμία, γιατί αυξάνουν την επαναρρόφηση ασβεστίου στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο και μειώνουν την απέκκριση ασβεστίου με τα ούρα (ιδιότητα που τα καθιστά χρήσιμα φάρμακα για την αντιμετώπιση της νεφρολιθίασης που προκαλείται από λίθους ασβεστίου και πιθανώς για την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης) Είναι βασικά αντιϋπερτασικά φάρμακα (επιλέγονται για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης). Ιδιαίτερα αποτελεσματικά σε ηλικιωμένους και αφροαμερικάνους. Χρησιμοποιούνται επίσης στην καρδιακή ανεπάρκεια.

ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Τα θειαζιδικά διουρητικά δεν χορηγούνται στην υπέρταση της κύησης. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία Υπερουριχαιμία Υπεργλυκαιμία Υπερλιπιδαιμία Υπονατριαιμία Υπερασβεστιαιμία Ανικανότητα

Διουρητικα τησ αγκυλησ Δρουν στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, όπου διακινείται το 25 % του επαναρροφήσιμου νατρίου. Αναστέλλουν την επαναρρόφηση νατρίου και χλωρίου στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης, μέσω δράσης στον συμμεταφορέα Na-K-2Cl. Δρουν μέσα από τον αυλό του σωληναρίου, εντός του οποίου μεταφέρονται ενεργητικά μέσω αντλίας έκκρισης οργανικών οξέων. Έχουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και ισχυρότερη δράση. Ταχύτερη έναρξη δράσης, αλλά σαφώς βραχύτερη διάρκεια δράσης. Δεν χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της χρόνιας υπέρτασης, είναι όμως τα φάρμακα εκλογής σε καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια. Λόγω της αποτελεσματικότητας και της άμεσης δράσης τους χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του πνευμονικού οιδήματος. Είναι πρώτης γραμμής φάρμακα σε ασθενείς με χαμηλή κάθαρση κρεατινίνης. Προκαλούν υποκαλιαιμία. Κλασικό φάρμακο αυτής της κατηγορίας το Lasix (φουροσεμίδη)

Διουρητικα τησ αγκυλησ Ανεπιθύμητες ενέργειες Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία Υπασβεστιαιμία Υπονατριαιμία Υπερουριχαιμία Υποχλωραιμική αλκάλωση Ωτοτοξικότητα Νεφροτοξικότητα Αφυδάτωση (ελάττωση του εξωκυττάριου όγκου)

ΚΑΛΙΟΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά προκαλούν απέκκριση νατρίου και διατήρηση καλίου μέσω της δράσης τους στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με άλλα διουρητικά για τη διατήρηση της ισορροπίας του καλίου. Μπορεί να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία, για αυτό και πρέπει να αποφεύγονται επί νεφρικής ανεπάρκειας. Από μόνα τους δεν είναι πολύ δραστικά. Δεν έχουν σημαντική αυτοδύναμη διουρητική και αντιϋπερτασική αποτελεσματικότητα. Σπιρονολακτόνη, αμιλορίδη, τριαμτερένη

ΚΑΛΙΟΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ-ΣΠΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ Η σπιρονολακτόνη (Aldactone) είναι συνθετικό στεροειδές φάρμακο που μοιάζει στη χημική δομή της με την αλδοστερόνη. Είναι ένας ανταγωνιστής της αλδοστερόνης και είναι το φάρμακο εκλογής σε πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό. Αναστέλλει την ανταλλαγή του νατρίου με το κάλιο στο απώτερο τμήμα του άπω νεφρικού σωληναρίου. Επειδή η επαναπρόσληψη του νατρίου στο σημείο αυτό αποτελεί ένα μικρό μόνο μέρος του νατρίου που βρίσκεται μέσα στο ουροφόρο σωληνάριο, η διουρητική ενέργεια της σπιρονολακτόνης θεωρείται μικρή. Το φάρμακο είναι πιο δραστικό στις καταστάσεις εκείνες που κυκλοφορεί μεγάλη ποσότητα αλδοστερόνης στον οργανισμό, όπως σε ηπατική κίρρωση και σε νεφρωσικό σύνδρομο. Ανεπιθύμητες ενέργειες της σπιρονολακτόνης είναι η ανικανότητα και η γυναικομαστία στους άνδρες και η αμμηνόροια στις γυναίκες. Ο εκλεκτικός ανταγωνιστής της αλδοστερόνης, η επλερενόνη ( Inspra) έχει μικρότερη σύνδεση με τους υποδοχείς προγεστερόνης και ανδρογόνων, με αποτέλεσμα την ελαχιστοποίηση των πιο πάνω παρενεργειών. Τα δύο αυτά φάρμακα έχουν σαφή ένδειξη σε καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ συνδυάζονται άριστα με θειαζιδικά διουρητικά ή διουρητικά της αγκύλης.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ/αποκλειστεσ ΤΩΝ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ β-blockers Έχουν αποδεδειγμένη καρδιοπροστασία μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου Αυξάνουν την επιβίωση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η αιμοδυναμική και αντιϋπερτασική δράση των διαφόρων β-αποκλειστών οφείλεται στον ποσοτικό ανταγωνισμό των β-υποδοχέων Οι β-αναστολείς εμποδίζουν τη συμπαθητική διέγερση της καρδιάς.

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ - ΓΕΝΙΚΑ Οι αδρενεργικοί υποδοχείς είναι διαμεμβρανικοί υποδοχείς που συνδέονται με G πρωτεϊνες. Αποτελούν στόχους των κατεχολαμινών, της αδρεναλίνης (επινεφρίνης) και της νοραδρεναλίνης (νορεπινεφρίνης). Η σύνδεση των κατεχολαμινών με τους υποδοχείς αυτούς ενεργοποιεί το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Υπάρχουν δύο κύριες κατηγορίες αδρενεργικών υποδοχέων: οι α και οι β, οι οποίοι έχουν πολλούς υποτύπους. Οι α-αδρενεργικοί υποδοχείς διακρίνονται σε α1 και α2. Οι β-υποδοχείς διακρίνονται στους β1, β2 και β3.

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ - ΓΕΝΙΚΑ Και οι 3 υποκατηγορίες των β-υποδοχέων συνδέονται με Gs πρωτεϊνες, που ακολούθως ενώνονται με την αδενυλική κυκλάση. Έτσι, η διέγερση του β- υποδοχέα ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση προς παραγωγή cAMP από το ATP. Το cAMP δρα ως δεύτερος αγγελιοφόρος του β-ερεθισμού , ενεργοποιώντας στη συνέχεια συστήματα πρωτεϊνικών κινασών για την τελική εκδήλωση του αποτελέσματος της β-διέγερσης. Οι α1-αδρενεργικοί υποδοχείς συνδέονται με τη φωσφολιπάση C μέσω της Gq πρωτεϊνης και ακολούθως, μέσω της οδού της τριφωσφορικής ινοσιτόλης (ΙΡ3), προκαλείται αυξημένη ενδοκυττάρια παραγωγή ασβεστίου. Οι α2-αδρενεργικοί υποδοχείς συνδέονται με την Gi πρωτεϊνη, η οποία οδηγεί σε αναστολή της αδενυλικής κυκλάσης, με επακόλουθη ελάττωση του cAMP.

Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Κλασικοί αγωνιστές αδρεναλίνη> νοραδρεναλίνη>ισοπροτερενόλη Εκλεκτικός αγωνιστής των α-υποδοχέων η φαινυλεφρίνη. Ανταγωνιστές: φαιντολαμίνη, φαινοξυβενζαμίνη Οι α1 εντοπίζονται μετασυναπτικά σε λείες μυϊκές ίνες στα αγγεία, στον οφθαλμό (ακτινωτός μυς), στην ουροδόχο, στο ήπαρ, τη μήτρα, τον σπλήνα. Οι α2 εντοπίζονται κυρίως προσυναπτικά σε νευρώνες (και μετασυναπτικά σε γαστρεντερικό, ενδοκρινείς, οφθαλμό, ουροποιητικό, ήπαρ,αιμοπετάλια). Ειδικές δράσεις των α1 είναι η σύσπαση των λείων μυών και η αγγειοσύσπαση. Επίσης, αύξηση γλυκογονόλυσης και γλυκονεογένεσης από λιπώδη ιστό και ήπαρ, αύξηση εκκριτικής δραστηριότητας των ιδρωτοποιών αδένων, επαναρρόφηση νατρίου από τον νεφρό. Ειδικές δράσεις των α2 είναι η αναστολή έκκρισης ινσουλίνης και η αύξηση έκκρισης γλουκαγόνου από το πάγκρεας, η σύσπαση των σφιγκτήρων του ΓΕΣ, η αύξηση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και η αρνητική ανατροφοδότηση στις νευρικές συνάψεις (προσυναπτική αναστολή της έκκρισης νοραδρεναλίνης από το ΚΝΣ).

Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Κλασικοί αγωνιστές ισοπροτερενόλη>αδρεναλίνη>νοραδρεναλίνη Οι β1 εντοπίζονται στην καρδιά, στους νεφρούς και στον υποδόριο ιστό Οι β2 εντοπίζονται στους βρόγχους, τη μήτρα, το ήπαρ, τα αγγεία των σκελετικών μυών, το ΓΕΣ Οι β3 εντοπίζονται κυρίως στον υποδόριο ιστό. Ειδικές δράσεις από τη διέγερση των β1: 1) Αύξηση καρδιακής παροχής μέσω α) αύξησης της καρδιακής συχνότητας (θετική χρονότροπη δράση) και β) αύξησης του όγκου παλμού μέσω αύξησης της συσταλτικότηταςς (θετική ινότροπη δράση) 2) Αύξηση έκκρισης ρενίνης από την παρασπειραματική συσκευή του νεφρού

Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Ειδικές δράσεις από τη διέγερση των β2 : 1) Χάλαση των λείων μυών σε βρόγχους (βρογχοδιαστολή), σε ΓΕΣ (μειωμένη κινητικότητα), σε μήτρα, σε ουροδόχο κύστη 2) Αγγειοδιαστολή, ιδίως στα αγγεία των σκελετικών μυών 3) Λιπόλυση 4) Επάγει τη έκκριση ινσουλίνης 5) Σύσπαση σφιγκτήρων του ΓΕΣ 6) Αύξηση της έκκρισης ρενίνης από τους νεφρούς 7) Αναστολή απελευθέρωσης ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα 8) Αναβολική δράση στους σκελετικούς μύες 9) Γλυκογονόλυση και γλυκονεογένεση 10) Παχύρρευστες εκκρίσεις από τους σιελογόνους αδένες

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ α1-αγωνιστές → αγγειοσυστολή α1-ανταγωνιστές → αγγειοδιαστολή β1-αγωνιστές → αύξηση καρδιακής συχνότητας και συσταλτικότητας β1-ανταγωνιστές → βραδυκαρδία και μείωση της συσταλτικότητας β2-αγωνιστές → βρογχοδιαστολή, αγγειοδιαστολή β2-ανταγωνιστές → βρογχόσπασμος, αγγειοσύσπαση

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ/αποκλειστεσ ΤΩΝ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Η αντιϋπερτασική φαρμακολογική δράση των β-αναστολέων εκδηλώνεται σε επίπεδο β-υποδοχέων σε: 1) μετασυναπτικούς β-υποδοχείς στην καρδιά, στα αγγεία και στην παρασπειραματική συσκευή των νεφρών 2) προσυναπτικούς β-υποδοχείς συμπαθητικών νευρικών απολήξεων 3) β-υποδοχείς των τασεοϋποδοχέων του καρωτιδικού κόλπου και της ανιούσας αορτής 4) β-υποδοχείς στις αυτόνομες οδούς του ΚΝΣ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ/αποκλειστεσ ΤΩΝ Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Μηχανισμός δράσης των β-αποκλειστών: 1) μείωση της καρδιακής παροχής μέσω βραδυκαρδίας (β1- αποκλεισμός) και ελάττωσης της συσπαστικότητας του μυοκαρδίου (βι-αποκλεισμός) 2)αναστολή της έκκρισης ρενίνης από την παρασπειραματική συσκευή του νεφρού (μέσω β1-αποκλεισμού) 3)επαναβαθμονόμηση των τασεοϋποδοχέων 4) άμεση δράση στο ΚΝΣ 5) έκλυση αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών 6) αναστολή των προσυναπτικών β-υποδοχέων (αναστολή έκκρισης νευροδιαβιβαστών)

B-BLOCKERS Όλοι οι β-αποκλειστές φέρουν την κατάληξη –ολόλη. Διακρίνονται σε μη-καρδιοεκλεκτικούς και καρδιοεκλεκτικούς. Η καρδιοεκλεκτικότητα επιτρέπει τον ανταγωνισμό των κατεχολαμινών στους β1 υποδοχείς του μυοκαρδίου, χωρίς να επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργία των β2 υποδοχέων που αφθονούν στους βρόγχους, στα αγγεία, στο ήπαρ και τους σκελετικούς μύες. Σε ασθενείς με ΧΑΠ, οι καρδιοεκλεκτικοί β-αναστολείς επηρεάζουν την αναπνευστική λειτουργία σε μικρότερο βαθμό, ενώ επί εκλύσεως βρογχόσπασμου επιτρέπουν την χρήση β2 αγωνιστών. Η περιφερική αγγειοσύσπαση είναι σαφώς μικρότερη με τους εκλεκτικούς β-αποκλειστές, αν και σε μακροχρόνια θεραπεία οι διαφορές αυτές μειώνονται. Η β1 εκλεκτικότητα είναι μια σχετική ιδιότητα που είναι δοσοεξαρτώμενη. Έτσι, μεγάλες δόσεις καρδιοεκλεκτικών β1-αναστολέων έχουν σαφή δράση και στους β2 υποδοχείς. Η καρδιοεκλεκτικότητα διατηρείται καλύτερα με χορήγηση δύο φορές την ημέρα.

B-BLOCKERS Μπορεί να είναι λιπόφιλοι ή υδρόφιλοι. Τα λιπόφιλα φάρμακα απορροφώνται πλήρως και ταχέως από το λεπτό έντερο, αλλά μεταβολίζονται στο εντερικό τοίχωμα και κυρίως στο ήπαρ, με αποτέλεσμα τη μικρή βιοδιαθεσιμότητά τους. Ο χρόνος ημίσειας ζωής τους είναι συνήθως μικρός, γεγονός που συχνά επιβάλλει πολλαπλές ημερήσιες δόσεις. Η εύκολη δίοδος στον εγκέφαλο σχετίζεται με αίσθημα εύκολης κόπωσης, εφιάλτες, παραισθήσεις, κατάθλιψη. Τα υδρόφιλα φάρμακα απορροφώνται ελλιπώς από τον εντερικό σωλήνα και έχουν πτωχό ηπατικό μεταβολισμό. Απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς και έχουν συνήθως μεγάλη ημιπερίοδο ζωής, που επιτρέπει την εφάπαξ ημερήσια χορήγηση, Δεν διέρχονται ευχερώς στον εγκέφαλο.

B-BLOCKERS Μερικοί β-αναστολείς έχουν ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση, η οποία επιτρέπει την αναστολή ή διέγερση των β-υποδοχέων, ανάλογα με τη δραστηριότητα του συμπαθητικού και τη σχετική πυκνότητα των υποδοχέων. Η δράση αυτή είναι πιο έκδηλη όταν ο συμπαθητικός τόνος είναι χαμηλός, ενώ σε καταστάσεις ενεργοποίησης του συμπαθητικού συστήματος υπερτερεί η αναστολή των β-υποδοχέων. Έτσι, οι β-αναστολείς με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση προκαλούν μικρή μόνο μείωση της καρδιακής συχνότητας στην ηρεμία, ενώ περιορίζουν σημαντικά την ταχυκαρδία κατά την άσκηση. Η δράση τους στην κολποκοιλιακή αγωγή είναι σχετικά περιορισμένη, όπως και η αρνητική ινότροπη δράση τους στο κοιλιακό μυοκάρδιο. Οι βρογχοσυσπαστικές και αγγειοσυσπαστικές ιδιότητές τους είναι μικρότερες συγκριτικά με φάρμακα χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση. Υψηλές δόσεις φαρμάκων με ΕΣΔ αυξάνουν τον β-αποκλεισμό και μειώνουν τη β- διέγερση.

B-BLOCKERS Ορισμένοι β-αναστολείς έχουν περιφερικές αγγειοδιασταλτικές δράσεις, οι οποίες μειώνουν τις κεντρικές δράσεις του β- αποκλεισμού, ενώ περιφερικά προκαλούν άμεση αγγειοδιαστολή (σελιπρολόλη), είτε αγγειοδιαστολή μέσω αποκλεισμού (καρβεδιλόλη, λαβεταλόλη), ή με δράσεις στο αγγειακό ενδοθήλιο (νεμπιβολόλη). Έτσι, βελτιώνουν την αιματική ροή στα σπλάχνα, τους μύες και το δέρμα. Θα πρέπει να τονιστεί ότι όλες οι προαναφερθείσες επιπρόσθετες ιδιότητες των β-αναστολέων (καρδιοεκλεκτικότητα, ενδογενής συμπαθητικομιμητική δράση, αγγειοδιαστολή) καταργούνται όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις.

B-BLOCKERS Η αντιϋπερτασική δράση των β-αποκλειστών εκδηλώνεται κυρίως μέσω μείωσης της καρδιακής παροχής και της έκκρισης ρενίνης. Για την αρχική θεραπεία της υπέρτασης, οι β-αναστολείς έχουν σαφή ένδειξη, ιδίως σε νεότερους, συμπαθητικοτονικούς, μη-καπνιστές άνδρες. Εάν συνυπάρχει στεφανιαία νόσος, τότε είναι τα φάρμακα εκλογής. Έχουν ένδειξη στην στηθάγχη και μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου. Επίσης, συγκεκριμένοι β-αποκλειστές έχουν ένδειξη στην καρδιακή ανεπάρκεια. Έχουν επίσης αντιαρρυθμική δράση. Χορηγούνται με επιτυχία σε υπερκοιλιακές ή κοιλιακές αρρυθμίες. Μειώνουν την επίπτωση του αιφνίδιου θανάτου μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι στην αντιμετώπιση αρρυθμιών που οφείλονται σε υπερκατεχολαμιναιμία (φαιοχρωμοκύττωμα, υπερθυρεοειδισμός, άγχος, μετεγχειρητικά, αρρυθμίες στην άσκηση). Χορηγούνται σε ταχυκαρδία που προκαλεί η υπέρβαση δόσης των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών

B-BLOCKERS Οι παρενέργειες των β-αναστολέων οφείλονται στον αποκλεισμό τόσο των β1 όσο και των β2 υποδοχέων. Οι μη-εκλεκτικοί και οι λιπόφιλοι β-αναστολείς έχουν συχνότερες και ισχυρότερες ανεπιθύμητες δράσεις. Παρενέργειες: 1) από το ΚΝΣ (αϋπνία, εφιάλτες, κατάθλιψη) 2)υπεργλυκαιμία Όταν συγχορηγούνται διουρητικά, η υπεργλυκαιμία μπορεί να αυξηθεί έκδηλα. 3) Κάλυψη συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας Απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται σε διαβητικούς και ιδιαίτερα σε ινσουλινοεξαρτώμενους ασθενείς, γιατί οι β-αναστολείς μπορεί να μειώσουν την αντίδραση στην υπογλυκαιμία (άμβλυνση των συμπτώματά της) και να εκδηλωθεί ως μοναδικό σύμπτωμα της υπογλυκαιμικής κρίσης η εφίδρωση. 4) Δυσλιπιδαιμικές δράσεις (μείωση HDL, αύξηση τριγλυκεριδίων, αύξηση LDL ) 5) Μείωση της libido και ανικανότητα

B-BLOCKERS 6) Σημαντική βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου και 3ου βαθμού 7) Βρογχόσπασμος 8) Εύκολη κόπωση Αντενδείκνυνται σε καρδιακή κάμψη και οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Αντενδείκνυνται σε πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Αντενδείκνυνται σε βρογχικό άσθμα. Αντενδείκνυνται σε περιφερική αγγειοπάθεια (διαλείπουσα χωλότητα, γάγγραινα,Raynaud) Μετά από απότομη διακοπή της αγωγής με β-αποκλειστές, μπορεί να εμφανιστεί το λεγόμενο rebound φαινόμενο, που εκδηλώνεται με υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος (συνιστά ένα είδος συνδρόμου στέρησης). Είναι πιο έκδηλο σε στεφανιαίους ασθενείς στους οποίους η απότομη απόσυρση ενός β-αναστολέα είναι δυνατόν να οδηγήσει σε εκδήλωση στηθάγχης, εμφράγματος ή και αιφνιδίου θανάτου. Επομένως, η διακοπή της αγωγής πρέπει να γίνεται βαθμιαία με υποδιπλασιασμό της δόσης κάθε 2-3 ημέρες και να ολοκληρώνεται σε μία εβδομάδα.

B-BLOCKERS Στην υπέρταση της κύησης είναι από τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα, αλλά είναι δυνατόν να καταστείλουν τα ζωτικά σημεία του εμβρύου ή να προκαλέσουν αγγειοσύσπαση της μήτρας. Μεγαλύτερη εμπειρία υπάρχει με τη λαβεταλόλη και την ατενολόλη.

Ανταγωνιστεσ ασβεστιου Μια χημικά και φαρμακολογικά ετερόκλητη ομάδα ουσιών με διαφορετικές δράσεις στις καρδιαγγειακές λειτουργίες και κοινή ιδιότητα την αναστολή του βραδέος ρεύματος διαύλων ασβεστίου της κυτταρικής μεμβράνης τύπου L , με αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή. Ανάλογα με την ειδικότητά τους διακρίνονται στους εκλεκτικούς και τους μη εκλεκτικούς ανταγωνιστές ασβεστίου. ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ-ΟΜΑΔΑ Α Ι. Παράγωγα παπαβερίνης: Βεραπαμίλη, Γκαλοπαμίλη, Τιαπαμίλη ΙΙ. Διϋδροπυριδίνες: μητρική ουσία η νιφεδιπίνη ΙΙΙ. Παράγωγα βενζοθειαζεπίνης: Διλτιαζέμη ΜΗ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ-ΟΜΑΔΑ Β IV. Διαφαινυλπιπεραζίνες: Φλουναριζίνη, Κιναριζίνη V. Παράγωγα πρενυλαμίνης: Πρενυλαμίνη, Φεντινίλη VI. Διάφοροι: Μπεπεριδίλη, Περχεξιλίνη, Καροβερίνη

Ανταγωνιστεσ ασβεστιου Στην αντιμετώπιση της υπέρτασης χρησιμοποιούνται οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές της ομάδας Α. Διϋδροπυριδίνες: Έχουν κοινή κατάληξη σε –διπίνη. Βεραπαμίλη, διλτιαζέμη : Είναι και αντιαρρυθμικά φάρμακα. Όλοι οι ανταγωνιστές ασβεστίου έχουν άμεση αρνητική ινότροπη δράση στο μυοκάρδια. Οι διϋδροπυριδίνες ελάχιστη έως καθόλου, η διλτιαζέμη πιο σημαντική και η βεραπαμίλη ισχυρότερη. Προκαλούν αγγειοδιαστολή και μείωση των περιφερικών αντιστάσεων. Λόγω της αγγειοδιαστολής, προκαλείται αντανακλαστική ταχυκαρδία, που είναι πιο έκδηλη με τις διϋδροπυριδίνες και καταργείται με τη βεραπαμίλη. Η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη έχουν αρνητική χρονότροπη και δρομότροπη δράση (δηλ. οδηγούν σε μείωση της καρδιακής συχνότητας). Πρέπει να αποφεύγονται σε νόσο του φλεβοκόμβου και σε κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Δε θα πρέπει να συγχορηγούνται με β- αναστολείς.

Ανταγωνιστεσ ασβεστιου Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αρκετά συχνές και εμφανίζονται με ποικίλλουσα βαρύτητα, ενώ η εκδήλωσή τους είναι ποσοτική και δοσοεξαρτώμενη. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών οφείλεται στην αγγειοδιασταλτική δράση των φαρμάκων αυτών. Ανεπιθύμητες ενέργειες: 1) Ερυθρότητα προσώπου 2) Κεφαλαλγία 3)Ταχυκαρδία 4) Δερματικό εξάνθημα 5) Μελάγχρωση κνημών 6) Υπερτροφία ούλων 7) Οίδημα κάτω άκρων Συχνότερες στις γυναίκες και στη θεραπεία με διϋδροπυριδίνες.

Ανταγωνιστεσ ασβεστιου Η σημαντικότερη, κλινικά, ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το οίδημα που εντοπίζεται στα σφυρά και στα κάτω άκρα και είναι εμφανέστερο στο πέρας της ημέρας. Οφείλεται στην αγγειοδιαστολή (υπερίσχυση της αρτηριδιοδιαστολής έναντι της φλεβοδιαστολής, με αύξηση της διατριχοειδικής διαφοράς πίεσης) και όχι σε κατακράτηση υγρών και επομένως δεν ανταποκρίνεται στα διουρητικά. Το φαινόμενο αυτό είναι δοσοεξαρτώμενο και ενισχύεται από την ορθοστασία, ενώ είναι πιο έκδηλο το καλοκαίρι. Η συχνότερη παρενέργεια της βεραπαμίλης είναι η δυσκοιλιότητα. Μια άλλη σοβαρή παρενέργειά της είναι ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός. Η διλτιαζέμη έχει παρόμοιες, αλλά ηπιότερες, δράσεις στο γαστρεντερικό και στο σύστημα αγωγής του μυοκαρδίου. Οι διϋδροπυριδίνες δεν έχουν τέτοιες δράσεις.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ (α-μεα) Οι α-ΜΕΑ χρησιμοποιούνται ευρύτατα και με επιτυχία στην αντιμετώπιση της υπέρτασης. Είναι αποτελεσματικά φάρμακα σε μονοθεραπεία, ενώ ο συνδυασμός τους με άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα έχει αθροιστική ή δυναμική συνέργεια. Οι αιμοδυναμικές τους δράσεις είναι σημαντικές και ωφέλιμες, ενώ οι μεταβολικές τους δράσεις είναι ουδέτερες. Επί συνύπαρξης καρδιακής ανεπάρκειας ή σακχαρώδους διαβήτη είναι τα φάρμακα εκλογής. Όλοι οι α-ΜΕΑ έχουν κοινή κατάληξη –πρίλη.

Α-ΜΕΑ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Α-ΜΕΑ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Ο βασικός μηχανισμός δράσης είναι η ανστολή του μετατρεπτικού ενζύμου, που μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ, με αποτέλεσμα τη λειτουργική αναδιαμόρφωση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Η κυκλοφορούσα ρενίνη παράγεται από την παρασπειραματική συσκευή των νεφρών και αποκόπτει από το αγγειοτενσινογόνο (που παράγεται στο ήπαρ) ένα δεκαπεπτίδιο, την αγγειοτενσίνη Ι. Η αγγειοτενσίνη Ι είναι ανενεργή και μετατρέπεται από το μετατρεπτικό ένζυμο σε ένα οκταπεπτίδιο, την αγγειοτενσίνη ΙΙ, συνήθως στην πνευμονική κυκλοφορία. Παράλληλα, το μετατρεπτικό ένζυμο έχει δράσης κινινάσης και έτσι συντελεί στην αποδόμηση και απενεργοποίηση της βραδυκινίνης (ενός αγγειοδιασταλτικού εννεαπεπτιδίου) Η αγγειοτενσίνη ΙΙ έχει άμεση αγγειοσυσπαστική δράση Eίναι μια από τις ισχυρότερες αγγειοσυσπαστικές ουσίες (40 φορές περισσότερο ισχυρή από τη νοραδρεναλίνη). Η αγγειοτενσίνη ταυτόχρονα διεγείρει την παραγωγή και έκκριση αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια, η οποία προκαλεί κατακράτηση νατρίου και υγρών.

ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ Η αγγειοτενσίνη ΙΙ ασκεί θετική ινότροπο και χρονότροπο δράση, μέσω διέγερσης του συμπαθητικού. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ προκαλεί υπερτροφία της καρδιάς και των αγγείων και ίνωση. H αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει την έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης ( ADH) από την υπόφυση, η οποία προκαλεί κατακράτηση υγρών. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ αυξάνει το αίσθημα της δίψας.

Α-μεα Η αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης από τους Α-ΜΕΑ στο επίπεδο του μετατρεπτικού ενζύμου οδηγεί σε αγγειοδιαστολή (βασικός μηχανισμός δράσης), ενώ η μείωση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην κυκλοφορία και τοπικά έχει μια πληθώρα δράσεων. Έτσι, η μείωση έκκρισης της αλδοστερόνης αναστέλλει την αύξηση της νεφρικής επαναρρόφησης νατρίου, ενώ παρατηρείται και ήπια νατριούρηση με ταυτόχρονο περιορισμό της καλιούρησης. Παρά τις αγγειοδιασταλτικές δράσεις των αΜΕΑ, δεν παρατηρείται αντανακλαστική ταχυκαρδία. Αυτό οφείλεται σε μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού όσο και στις άμεσες κεντρικές παρασυμπαθητικομιμητικές δράσεις των φαρμάκων αυτών. Άλλοι δευτερεύοντες μηχανισμοί αντιϋπερτασικής δράσης των αΜΕΑ είναι η αυξημένη βιοσύνθεση αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών, πιθανώς μέσω της βραδυκινίνης, η οποία ενεργοποιεί τις φωσφολιπάσες που είναι υπεύθυνες για την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος από τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Επίσης, οι αΜΕΑ ενισχύουν τη διουρητική και νατριουρητική δράση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου.

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Α-ΜΕΑ 2) Ευεργετικές δράσεις στην καρδιά. 1) Αντιϋπερτασική δράση 2) Ευεργετικές δράσεις στην καρδιά. Α) Επιτυγχάνουν τη μεγαλύτερη υποστροφή της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, με παράλληλη βελτίωση της ενδοτικότητας των μεγάλων αγγείων. Β) Βελτιώνουν τη συστολική και διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας. Γ) Μειώνουν τη συμπαθητική στεφανιαία αγγειοσύσπαση Δ) Αναστέλλουν την ανοχή στα νιτρώδη Ε) Βελτιώνουν τα συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ΣΤ) Αυξάνουν τον όγκο παλμού και το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, χωρίς παράλληλη αύξηση της μυοκαρδιακής κατανάλωσης οξυγόνου. Ζ) Ελαχιστοποιούν την προοδευτική διάταση της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με χαμηλό κλάσμα εξώθησης. Η) Μειώνουν τη συχνότητα νέου εμφράγματος του μυοκαρδίου, την εκδήλωση καρδιακής κάμψης και την καρδιαγγειακή θνητότητα.

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Α-ΜΕΑ 3) Νεφροπροστατευτική δράση 3) Νεφροπροστατευτική δράση Η νεφροπροστασία εκδηλώνεται με την εκλεκτική αγγειοδιαστολή στο απαγωγό αρτηρίδιο, λόγω της μείωσης της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η νεφρική αιμάτωση βελτιώνεται. Προφυλάσσονται ιδιαίτερα οι ασθενείς που είναι επιρρεπείς σε προοδευτική νεφρική βλάβη από σπειραματική υπέρταση, ενώ η προστασία επεκτείνεται ακόμη και σε νορμοτασικούς διαβητικούς ασθενείς. Οι αΜΕα μειώνουν την πρωτεϊνουρία και τη μικρολευκωματουρία στους υπερτασικούς ασθενείς, περισσότερο δε όταν συνυπάρχει σακχαρώδης διαβήτης. 4) Αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνουν τα επίπεδα ινσουλίνης στο πλάσμα. 5) Διατηρούν την εγκεφαλική αιμάτωση, ακόμα και σε ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και χαμηλή ΑΠ. Φαίνεται ότι προστατεύουν από την επανεμφάνιση νέου εγκεφαλικού επεισοδίου.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Α-ΜΕΑ Αποτελούν φάρμακα εκλογής σε: Καρδιακή ανεπάρκεια Έμφραγμα μυοκαρδίου Σακχαρώδη διαβήτη Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας Νεφρική δυσλειτουργία Χορηγούνται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Η συγχορήγηση β-αναστολέα μειώνει την υπέρμετρη αύξηση της ρενίνης που είναι δυνατόν να προκαλέσουν.

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Α-ΜΕΑ Εγκυμοσύνη Αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας Στένωση της νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη νεφρό.

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Α-ΜΕΑ Συχνότερη παρενέργεια ο ξηρός βήχας. Συχνότερος στις γυναίκες και στη μαύρη φυλή. Μπορεί να εκδηλωθεί άμεσα ή μετά από μήνες θεραπείας και εξαφανίζεται με τη διακοπή του φαρμάκου και σπανίως αυτόματα. Είναι επίμονος, μη παραγωγικός, συνήθως εσπερινός. Οφείλεται στη συσσώρευση της βραδυκινίνης και της ουσίας Ρ που ενεργοποιούν το αντανακλαστικό του βήχα. Η χορήγηση σκευασμάτων σιδήρου, που μειώνουν τα επίπεδα της βραδυκινίνης, βελτιώνει τα επεισόδια του βήχα. Αν παρουσιαστεί βήχας με έναν συγκεκριμένο αΜΕΑ, κατά πάσα πιθανότητα θα εκδηλωθεί και με οποιονδήποτε άλλο (class effect) και είναι ένδειξη αλλαγής φαρμακευτικής ομάδας. Ο βήχας συνήθως εξαφανίζεται 1-2 εβδομάδες μετά την απόσυρση του αΜΕΑ. Αγγειονευρωτικό οίδημα (συχνότερα στη μαύρη φυλή) Λευκοπενία Ακοκκιοκυταρραιμία Αύξηση επιπέδων καλίου στο αίμα Διαταραχές γεύσης Εξάνθημα

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ Υπάρχουν πολλά είδη υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τα σημαντικότερα είναι οι υποδοχείς Ι (ΑΤ1) και οι υποδοχείς ΙΙ (ΑΤ2). Μέσω διέγερσης των ΑΤ1 προκαλείται Αγγειοσύσπαση Ερεθισμός για βιοσύνθεση και έκκριση αλδοστερόνης Σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου Μυοκαρδιακή υπερτροφία Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών ινών Αύξηση περιφερικής νοραδρενεργικής δραστηριότητας Αύξηση κεντρικής συμπαθητικής δραστηριότητας Ερεθισμός για έκκριση βαζοπρεσίνης Μείωση νεφρικής αιματικής ροής Αναστολή ρενίνης νεφρικής προέλευσης

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ Οι ΑΤ2 υποδοχείς συνδέονται με αγγειοδιαστολή, αύξηση της απόπτωσης, μείωση μυϊκής υπερπλασίας και υπερτροφίας, εμβρυϊκή διαφοροποίηση και ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι ΑΤ1 βρίσκονται στα αγγεία, την καρδιά, τον εγκέφαλο, τους νεφρούς, τα επινεφρίδια, τα περιφερικά νεύρα. Οι ΑΤ2 ανευρίσκονται κυρίως στα επινεφρίδια, το μυοκάρδιο, τον εγκέφαλο, το μυομήτριο, το έμβρυο και τους τραυματισμένους ιστούς.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ Η βιοσύνθεση μη πεπτιδικών ουσιών δραστικών σε λήψη από του στόματος, που αποκλείουν εκλεκτικά τους ΑΤ1 υποδοχείς, οδήγησε σε μια ομάδα φαρμάκων που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στο επίπεδο των υποδοχέων ΑΤ1 με μεγάλη ειδικότητα. Έτσι, σε αντίθεση με τους αΜΕΑ, δεν επηρεάζουν τα επίπεδα της βραδυκινίνης και επομένως δεν παρουσιάζουν τις παρενέργειες των αΜΕΑ, όπως βήχα και αγγειονευρωτικό οίδημα. Όλοι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν την κοινή κατάληξη - σαρτάνη. Παρουσιάζουν παρόμοια αντιϋπερτασική αποτελεσματικότητα με τους αΜΕΑ. Οργανοπροστασία σε καρδιά και νεφρούς: μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας καθώς και της μικρολευκωματουρίας. Δεν επηρεάζουν τον μεταβολισμό των σακχάρων και των λιπδίων. Αποτελούν μια τουλάχιστον ισάξια εναλλακτική λύση στην υπέρταση και στην καρδαική ανεπάρκεια, όταν οι αΜΕΑ προκαλούν παρενέργειες, όπως συνηθέστερα βήχα. Επίσης, έχουν ένδειξη στη διαβητική νεφροπάθεια και μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ Αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη. Αντενδείκνυνται επίσης στην αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών. Προσοχή για υπερκαλιαιμία. Δεν πρέπει να συγχορηγούνται μαζί με α-ΜΕΑ λόγω κινδύνου υπερκαλιαιμίας.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ α-1 αδρενεργικων υποδοχεων Αναστέλλουν τη διέγερση των μετασυναπτικών α1 υποδοχέων (που προκαλούν αγγειοσύσπαση) από τις τοπικές και κυκλοφορούσες κατεχολαμίνες, με αποτέλεσμα τη διαστολή των αγγείων. Πραζοσίνη, τεραζοσίνη, ντοξαζοσίνη Η δημοτικότητά τους είναι περιορισμένη. Ενδείκνυται η συγχορήγησή τους με άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Χρησιμοποιούνται επίσης στην καλοήθη υπερτροφία του προστάτη. (χάλαση στις λείες μυϊκές ίνες του σφιγκτήρα της ουροδόχου κύστης→αύξηση ροής ούρων, μείωση αποφρακτικών φαινομένων) Ανεπιθύμητες ενέργειες: Φαινόμενο πρώτης δόσης και ορθοστατική υπόταση (γι’ αυτό και η χορήγησή τους γίνεται το βράδυ κατά την έναρξη της αγωγής)

ΚΕΝΤΡΙΚΑ ΣΥΜΠΑΘΟΛΥΤΙΚΑ (Α2-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ) Δρουν στους α2-αδρενεργικους υποδοχείς του ΚΝΣ αγωνιστικά, ενισχύοντας έτσι τους κεντρικούς ανασταλτικούς συμπαθητικούς μηχανισμούς Η χρήση αυτών των φαρμάκων έχει περιοριστεί λόγω των παρενεργειών τους, που περιλαμβάνουν ξηροστομία, υπνηλία, μείωση εγρήγορσης, ορθοστατική υπόταση και φαινόμενο rebound μετά τη διακοπή τους. Κυριότεροι εκπρόσωποι: α-μεθυλ-ντόπα και κλονιδίνη Α-μεθυλντόπα: φάρμακο εκλογής στην υπέρταση της κύησης Ανεπιθύμητες ενέργειες α-μεθυλντόπα: ορθοστατική υπόταση, σεξουαλική δυσλειτουργία, δυσλειτουργία του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος, αυτοάνοσες εκδηλώσεις (εμπύρετος ηπατική δυσλειτουργία, αιμολυτική αναιμία με θετική Coombs ) Κλονιδίνη: Προκαλεί συχνότερα ξηροστομία και υπνηλία συγκριτικά με την α- μεθυλντόπα, ενώ δεν έχει αυτοάνοσες παρενέργειες. Χρησιμοποιείται στην επείγουσα θεραπεία της υπερτασικής κρίσης. Αποτελεσματική σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Καταστέλλει τον φλεβόκομβο και τον κολποκοιλιακό κόμβο, προκαλώντας βραδυκαρδία , και έχει χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της καρδιακής συχνότητας επί ταχυαρρυθμίας.

ΚΕΝΤΡΙΚΑ ΣΥΜΠΑΘΟΛΥΤΙΚΑ Στα κεντρικώς δρώντα αντιϋπερτασικά φάρμακα ανήκουν και οι αγωνιστές των υποδοχέων ιμιδαζολίνης, οι οποίοι εμφανίζουν χαμηλό βαθμό συγγένειας με τους α2- αδρενεργικούς υποδοχείς και εμφανίζουν εκλεκτική δράση στους Ι1 υποδοχείς του προμήκους. Εκπρόσωπος της νέα αυτής ομάδας φαρμάκων είναι η μοξονιδίνη. Επειδή ακριβώς εμφανίζουν χαμηλό βαθμό συγγένειας με τους α2- αδρενεργικούς υποδοχείς, παρενέργειες όπως ξηροστομία, καταβολή, ζάλη, διαταραχές ύπνου και προσανατολισμού είναι σπανιότερες και ηπιότερες.

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΑ ΣΥΜΠΑΘΟΛΥΤΙΚΑ Τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής ήταν διαδεδομένα στις δεκαετίες του 1960 και 1970, ενώ αργότερα η εισαγωγή νέων αντιϋπερτασικών με λιγότερες και ηπιότερες παρενέργειες, πρακτικά τα αντικατέστησε. Τα δύο πιο κοινά φάρμακα αυτής της ομάδας είναι η ρεζερπίνη και η γουανενθιδίνη.

ΑΜΕΣΑ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Τα φάρμακα αυτά δρουν στους λείους μύες των αγγείων, με αποτέλεσμα την άμεση αγγειοδιαστολή. Σήμερα, τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της βαριάς υπέρτασης, συνήθως σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Υδραλαζίνη, μινοξιδίλη Υδραλαζίνη: Προκαλεί άμεση αγγειοδιαστολή , λόγω της οποίας ενεργοποιούνται οι τασεοϋποδοχείς και διεγείρεται το συμπαθητικό, με αποτέλεσμα την αύξηση της καρδιακής συχνότητας, του όγκου παλμού, της καρδιακής παροχής. Η ενεργοποίηση των μηχανισμών αυτών μειώνει τη δράση της υδραλαζίνης, ιδίως σε νεότερους υπερτασικούς, και για αυτό συνήθως συγχορηγείται σε συνδυασμό με διουρητικό και β-αναστολέα. Παρενέργειες υδραλαζίνης: ταχυκαρδία, πονοκέφαλος, ερυθρότητα, αντίδραση φαρμακευτικού λύκου, ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, παραισθησίες, μυϊκές κράμπες. Η υδραλαζίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με α-μεθυλ-ντόπα στην υπέρταση της κύησης, κυρίως λόγω της αποδεδειγμένης μητρικής και εμβρυϊκής ασφάλειας.