ΟΠΙΟΕΙΔH: Μηχανισμοί Ε. Αλεξοπούλου Βραχνού

Ορολογία Όπιο: Εκχύλισμα από το περίβλημα του φυτού opium poppy (Papaver somniferum) Οπιούχα (opiates): όλες οι ουσίες που προέρχονται από το όπιο πρώιμο οπιοειδές: μορφίνη δευτερογενή: κωδεϊνη, θηβαϊνη Οπιοειδή (opioids): συνθετικές ή ημισυνθετικές ουσίες με δράση ανάλογη της Μορφίνης

Οπιοειδή: Ιστορική Αναδρομή Οπιοειδή: Ιστορική Αναδρομή 3.400 π.χ 460 π.χ 360 π.χ. 400 μ.χ. 1624 – 1689 19ος αι 1983 1990 Μεσοποταμία Ιπποκράτης Μ. Αλέξανδρος το εισάγει σε Περσία – Ινδία Άραβες έμποροι το εισάγουν στην Κίνα Thomaς Sydenham: το όπιο είναι Δώρο του Θεού στον άνθρωπο Serturner, Γερμανός Φαρμ/γος απομονώνει την Μορφίνη Φαιντανύλη Διαδερμικό σύστημα χορήγησης Φαιντανύλης ΄86 Οπιοειδή: φάρμακα πρώτης γραμμής για τον μέτριο και σοβαρό πόνο του Καρκίνου WHO

Οπιοειδή Ενδογενή - Εξωγενή Δρουν σε υποδοχείς Θέσεις υποδοχέων: Ανταγωνίζονται την διαδικασία Αλγαισθησίας υπερνωτιαίοι σχηματισμοί (εγκέφαλος) οπίσθια κέρατα Νωτιαίου Μυελού περιφέρεια: Αρθρώσεις, έντερο, θέσεις φλεγμονής

οικογένεια νευροδιαβιβαστών Ενδογενή Οπιοειδή: οικογένεια νευροδιαβιβαστών Liebeskind et al: διέγερση PAG – αναστροφή με λανοξόνη preprodynorphin preproengephalin b - lipotrofin ( » ACTH) 3 πρόδρομες πρωτεϊνες Εγκεφαλίνες (Kosterlitz) – (δ - υποδ.) β – ενδορφίνη (μ – υποδ.) Δινορφίνη Α, Β (Goldstein) (κ – υποδ.) Νοσισεπτίνη/Ορφανίνη (1995) (ORL -1 υποδ.)* μ-υποδ. * Υπεραλγησία

Οπιοειδή: κατηγορίες Μορφίνη Υδρομορφόνη Οξυκωδόνη Υδροκωδόνη Φαιναθρένια: Μορφίνη Κωδείνη Υδρομορφόνη Οξυκωδόνη Υδροκωδόνη Οξυμορφόνη Βουπρενορφίνη Ναλμπουρφίνη Βουτοφρανόλη Βενζομορφίνες Πενταζοκίνη Φαινυλπιπεριδίνες Φαιντανύλη Αλφεντανύλη Σουφεντανύλη Μεπεριδίνη Διφενυλεπτάνες Προποξυφαίνη Μεθαδόνη Τραμαδόλη Ταπενταδόλη

Υποδοχείς Οπιοειδών 1973 περιγράφεται από τους Pert, Terenius, Simons 1973 προσδιορισμός θέσης τους (αυτοραδιογραφία), Kutzar 1976 μ – δ – κ 1981 απομόνωση ενδογενών οπιοειδών (ενδορφίνες εγκεφαλίνες, δινορφίνη) – σήμερα 10 ενδογενή οπιοειδή 1992-94 αναπαραγωγή (cloning) 1996 απομόνωση του ομόλογου υποδ. Orphanin/Nociceptin 1998 ανάλυση της δομής των πρωτεϊνών του υποδοχέα 2000 13 υποτύποι υποδοχέων Σήμερα Lingand – PET technics, T. Tolle

Οι 4 υποδοχείς είναι 7 διαμεμβρανικές πρωτείνες που ανήκουν στην οικογένεια των ανασταλτικών G –πρωτ.

Θέση των Υποδοχέων Φλοιός κ>δ>μ Λιμπικό σ. μ>δ>κ Θάλαμος Φλοιός κ>δ>μ Λιμπικό σ. μ>δ>κ Θάλαμος Υποθάλαμος Στέλεχος Δικτυωτός ΝΜ C-Αδ ν. Ίνες Έντερο μ>δ>κ μ>κ>δ κ>μ>δ

Θέσεις των υποδοχέων Οπιοειδών Περιφέρεια: Συντίθενται στα νωτιαία γάγγλια και μετακινούνται προ και μετασυναπτικά στις ν. απολήξεις των ινών C, Aδ Στις θέσεις φλεγμονής Μεγαλύτερη πυκνότητα στην lam 1 & 2 των νωτιαίων κεράτων Στους GAΒA εργικούς ανασταλτικούς ενδονευρώνες

Υπερνωτιαία Αμυγδαλή Επικλινής πυρήνας (NAC) ευχαρίστηση Ραβδωτό σώμα (Striatum) Μέσοι θαλαμικοί π. Λιμπικό σύστημα Στέλεχος (υπομέλας τόπος PAG, RVM, δικτυωτός) Υποθάλαμος Προμήκης ευχαρίστηση συμπεριφορά αναζήτησης Κατιούσα ρύθμιση Ορμονική ρύθμιση ΑΝΣ Ενεργοποίηση NMDA – υποδ. RVΜ GABΑεργική ενεργοποίηση στην PAG : αναστολή off-cells ανταγωνισμός αναλγησίας Διέγερση ντοπαμινεργικών ν. ινών στον επικλινή πυρήνα (NAC)

Οπιοειδή αναλγητικά (ΦΔ) Συνάφεια (affinity): η τάση σύνδεσης με τον υποδοχέα Ενδογενή δράση (intrinsic activity): τροποποίηση, ενεργοποίηση του υποδοχέα

Αγωνιστές - Ανταγωνιστές Αγωνιστές συνάφεια + ενδογενής δράση Ανταγωνιστές συνάφεια χωρίς ενδογενή δράση Μερικοί Αγωνιστές μειωμένη συνάφεια και ενδογενή δράση Αγωνιστές - Ανταγωνιστές δράση ανάλογη με τη θέση του υποδοχέα

Κατάταξη Οπιοειδών Αγωνιστές Αγωνιστές/Ανταγωνιστές Μερικός Αγωνιστής Ασθενή 2ης βαθμίδας Ισχυρά 3ης βαθμίδας Τραμαδόλη Δεξτοπροποξιφαίνη Διυδροκωδεϊνη Μορφίνη Φαιντανύλη Υδρομορφόνη Οξυκωδόνη Μεθαδόνη Πενταζοκίνη Ναλμπουρφίνη Βουπρενορφίνη Μερικός Αγωνιστής

Κατάταξη Οπιοειδών Τα εξωγενώς χορηγούμενα Οπιοειδή είναι κυρίως μ – αγωνιστές Νεότερα φάρμακα στοχεύουν στους μ και κ – υποδ. Οι μικτοί αγωνιστές – ανταγωνιστές παρουσιάζουν φαινόμενο οροφής και δεν συστήνονται Νεότερα φάρμακα στοχεύουν στους υποδ. Οπιοειδών και στη σύγχρονη ενίσχυση της Κατιούσας Αναστολής

Ανταγωνιστές Αναστρέφουν την δράση των οπιοειδών Δρουν στους ίδιους υποδοχείς με τους αγωνιστές με άγνωστο μηχανισμό Σημαντικοί στην έρευνα των υποδ. Οπιοειδών Η ευαισθησία των υποδ. αυξάνει στους εξαρτημένους ασθενείς ! Βραχεία δράση: προσοχή στην αναστροφή μακράς δράσης οπιοειδών

Μερικοί αγωνιστές Έχουν περιορισμένη συνάφεια και ενδογενή δράση Παρουσιάζουν φαιν. οροφής (στροφή προς τα δεξιά της καμπύλης δόση – απάντηση) = στενό θεραπευτικό παράθυρο Συστήνονται στον μέτριο πόνο Μικτοί αγωνιστές – ανταγωνιστές, δρουν και στους κ – υποδοχείς Προσοχή στην χορήγησή τους σε εξαρτημένους

Κλινικές δράσεις Οπιοειδών/ ανεπιθύμητες δράσεις Κεντρικές Περιφερικές Αναλγησία Καταστολή Υποαερισμός Ναυτία – Έμετος Υπόταση – Βραδυκαρδία Αντιδιουρητική Δράση Μίση Ελάττωση LH Ανοχή / Εξάρτηση Πυλωρική σύσπαση Μείωση κινητικότητας εντέρου Μείωση πόνου φλεγμονής Σπασμός ουρητήρα – κύστης Απελευθέρωση ισταμίνης Μυϊκός τρόμος - κλόνος

Ανεπιθύμητες δράσεις Οπιοειδών (ΑΔ) 34 κλ. Μελέτες: 15 RCTs: 20% διακοπή λόγω ΑΔ 6,5% διακοπή λόγω αναποτελ/τητας 80% >1ΑΔ Kalso ‘04

ΑΝΟΧΗ: Η μετά από χρόνια χορήγηση οπιοειδούς, ελαττωμένη απάντηση σ’ αυτό. ΕΞΑΡΤΗΣΗ: Φυσική (σ. στέρησης): Παθολογικές εκδηλώσεις μετά από απότομη διακοπή ή χορήγηση ανταγωνιστή. Ψυχική: μιμείται τον εθισμό. ΕΘΙΣΜΟΣ: Παθολογική επιτακτική συστηματική χρήση οπιοειδούς με στόχο διάφορο της αναλγησίας Ψευδοεθισμός: ιατρογενής, εξέλιξη της νόσου. Σπάνια ασθενής με καρκίνο που πονούν παρουσιάζουν εθισμό και ψυχική εξάρτηση.

Αναλγησία Ενεργοποίηση όλων των θέσεων και συνεργική δράση οπιοειδών χορηγούμενων σε διάφορες θέσεις (ED – IT – PO – ΕΦ) Η κλινική απάντηση στα Οπιοειδή και κυρίως στην Μ είναι ατομική Πειραματόζωα: 0% - 80% απάντηση στην Μ Γενετικός πολυμορφισμός των μ – υποδ.

Μηχανισμός δράσης των Οπιοειδών (ΝΜ – Κέντρο) Μοριακό επίπεδο: Και οι 3 τύποι υποδ. συνδεόμενοι με αγωνιστή ασκούν ανασταλτική δράση στην προσυναπτική απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών όπως: Ach Glut CGRP Ουσ. Ρ Ρυθμίζουν ιοντικούς διαύλους Κ+, Νa+, Ca++ Ρυθμίζουν πρωτεϊνικά μονοπάτια ενδοκυττάριας μετάδοσης της διέγερσης

Ηλεκτροφυσιολογία: Υπερπόλωση μεμβράνης μέσω αναστολής της παραγωγής AC και επομένως CAMP (υπεύθυνο για τονικά ρεύματα Νa+) Ενεργοποιούν διαύλους Κ (GIRK): καθυστέρηση εξόδου Κ+ Αποκλείουν διαύλους Ca++ (VGCaC)

Όταν ενδογενή ή εξωγενή Οπ. δράσουν επί του υποδ Όταν ενδογενή ή εξωγενή Οπ. δράσουν επί του υποδ., οι υποομάδες Ga (1/0) και G βγ αποχωρίζονται και ενεργοποιούν ενδοκυττάριες οδούς μεταβίβασης ανασταλτικών μηνυμάτων.

ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ Προσυναπτική αναστολή των α’ τάξεως ινών C (N.M.) Μετασυναπτική υπερπόλωση Ελάττωση διεγερσιμότητας υποδοχέων Διέγερση των τροποποιητικών ανασταλτικών οδών (ΚΝΣ) Αναστολή του ενζύμου αδενυλκυκλάση Ενεργοποίηση Κ+ εξαρτώμενων ρευμάτων Ανατολή Ca++ εξαρτώμενων ρευμάτων Κυτταρικό επίπεδο

Η απάντηση στα Οπιοειδή ποικίλλει Ασθενείς με την ίδια παθολογία και ένταση πόνου απαντούν διαφορετικά στα Οπιοειδή 2ης και 3ης βαθμίδας Γενετικοί παράγοντες καθορίζουν την δραστηριότητα των υποδοχέων Η σχέση υποδοχέας/αγωνιστής καθορίζεται από τον βαθμό και την ένταση σύνδεσης, την βιοδιαθεσιμότητα και τον χρόνο ημίσειας ζωής του Οπιοειδούς L. Nielsen, Review Article Pain Practice, 2015 H. S. Smith et al Variations in opioid responsiveness Pain Physician’ 08:11

Ο πόνος ρυθμίζεται από >400 γονίδια Association Between Human Pain-Related Genotypes and Variability in Opioid Analgesia Ο πόνος ρυθμίζεται από >400 γονίδια 60% της ποικίλης απάντησης οφείλεται σε γενετικούς παράγοντες Ρόλο παίζει η ηλικία, το φύλο και η εθνικότητα Γενετικές παραλλαγές: OPRM1, A118G, CYP2D6, ενεργός μεταβολίτης 2D6 Διαφορετικά γονίδια επηρεάζουν διαφορετικούς τύπους πόνου Ο τελικός φαινότυπος πόνου είναι μωσαϊκό γονιδιακών παραλλαγών και επιδράσεων μεταξύ τους Περισσότερες μελέτες: γονίδιο - γονίδιο, γονίδιο - περιβάλλον Ανάστροφες μελέτες: Φ ® γονίδιο (βιοδείκτες) L. Nielsen et al Pain Practice, July 2015

Η απάντηση στα Οπιοειδή ποικίλλει Ο βαθμός, η ποιότητα και η διάρκεια δράσης του μ- αγωνιστή εξαρτάται από τον λόγο: ενεργοποίηση υποδοχέα /ενδοκύττωση (=RAVE) Κάθε Οπιοειδές έχει το δικό του RAVE (Receptor activity Versus Endocytosis) Ο λόγος αυτός ισχύει για υποδοχείς που ενδοκυττώνονται και επανενεργοποιούνται και δεν ισχύει για υποδοχείς που δεν ενδοκυτώνονται L. Martini et al Curr Op. Neur’07:17

Γενετική και Οπιοειδή 1 γονίδιο είναι υπεύθυνο για τους μ – υποδ. Παραλαγές του γενετικού κώδικα πχ πολυμορφισμός ενός νουκλεοτιδίου (SNP) μεταβάλει την παραγωγή και κυκλοφορία πρωτεϊνών καθώς και των μεταγραφική αλληλουχία. Αντικατάσταση του νεοκλεοτιδίου Α 118 G στο γονίδιο του μ – υποδ.: εθισμός

Gene splicing Διαδικασία που επιτρέπει σε ένα γονίδιο να αυξήσει την ικανότητα κωδικοποίησής του, δηλαδή να συνθέσει ισομορφές πρωτεϊνών με διαφορετικές ιδιότητες. Ο MOR 1 υποδοχέας λόγω αυτού του φαινομένου παρουσιάζεται με πολλές παραλαγές (variants) Οι μ – αγωνιστές παρ’ όλο που έχουν ίδια συνάφεια με τον υποδοχέα παρουσιάζουν διαφορετική δραστικότητα και αποτελεσματικότητα διότι δρούν σε διαφορετικές παραλαγές (variants) του υποδοχέα.

Διμερισμός Υποδοχέων (Dimerization) Ομο - , Ετερο - Η αλληλεπίδραση μεταξύ θέσης 5 και θέσης 6 του ιδίου ή άλλου υποδοχέα, μεταβάλλει την εκλεκτικότητα και κινητικότητα του υποδοχέα. Ομο : Orphanin FQ/Nociceptin (OFQ/N) Ετερο : MOR1 / ORL1 (KOR-3) MOR / CB1 MOR / DOR MOR / a2A MOR / NK1

Φαρμακογενετική και σύστημα G-prot Παραλλαγές της β -arrestin- 2, ενδοκυττάριας πρωτείνης που ρυθμίζει την φωσφορυλίωση και ενδοκύττωση των υποδοχέων Οπ., επηρρεάζουν την αναλγητική απάντηση.

RGS (regular of G-prot signaling) Συμβάλει στην υδρόλυση του GTP σε GDP, και επαναφορά του υποδοχέα στην μεμβράνη. Υπάρχουν πολλές ισομορφές RGS σχετίζονται με το φαινόμενο Ανοχής, διότι ορισμένες μειώνουν τον χρόνο σύνδεσης του Οπ. με το σύστημα των G – prot.

Φαρμακογενετική και μεταφορείς οπιοειδών P – Glycoprotein (γονίδιο MDR1*): μορφίνη 2 μεταλλάξεις G 3435T & G 2677T/A Λιγότερη σύγχυση, διέγερση και καταστολή και μεγαλύτερη αναλγησία την 1η εβδ. χορήγησης *MDR1: multidrug resistance -1 gene

COMT: παραλλαγή Va 1158 Μετ Διαφορετικές δόσεις Μ Ελαττωμένη έκκριση ενδογενών Οπ.

Φαρμακογενετική και μεταβολισμός Οπιοειδών Φαρμακογενετική και μεταβολισμός Οπιοειδών Κωδείνη Οξυκωδώνη Μεθαδόνη UM EM PM CYP 450 2D6 Μη κλινικά έκδηλες διαφορές CYP 450 3A4/3A5 Φαιντανύλη, Μεθαδόνη Βουπρενορφίνη, Οξυκωδώνη CYP 450 3A4/3A5 Μορφίνη, Υδρομορφόνη

Ανοχή Απευαισθητοποίηση ή απενεργοποίηση των υποδοχέων μετά από παρατεταμένη έκθεσή τους στον αγωνιστή Ανάπτυξη ανταγωνιστικών μηχανισμών που μειώνουν την ευαισθησία του υποδοχέα στον αγωνιστή: προσαρμογή του νευρικού συστήματος στη χρόνια έκθεση

Διασταυρούμενη ανοχή: παράλληλη ανάπτυξη ανοχής και σε άλλα Οπιοειδή Διασταυρούμενη ανοχή: παράλληλη ανάπτυξη ανοχής και σε άλλα Οπιοειδή. Συνήθως είναι ατελής Ανοχή αναπτύσσεται και στις ανεπιθύμητες δράσεις των Οπιοειδών. Η ατελής διασταυρούμενη ανοχή ισχύει και για τις ανεπιθύμητες δράσεις

Ανοχή (παρατηρήσεις) Σπάνια αναπτύσσεται στους καρκινοπαθείς Ανοχή αναπτύσσεται και στις ανεπιθύμητες δράσεις των οπιοειδών και εκδηλώνεται με βελτίωση του θεραπευτικού παραθύρου, δηλαδή δόση τοξικότητας/δόση αναλγησίας. Οξεία ανοχή: διεγχ/κή ρεμιφαιντανύλη σταθερή χορήγηση Οπ. vs PCA MTX. IT μορφίνη ® αυξ. δόσης σε 3 μήνες Διαμορφίνη (Heroin) - Μεθαδόνη / υπερευαισθησία ψυχρού Μη - καρκινικός πόνος & ανοχή Γλουταμικό ασπαρτικό ΕΝΥ

Ανοχή Ενδογενής: Νευροπαθητικός πόνος Κολικός Τεινεσμός Κεφαλαγία / Ημικρανία Rif + M Carb+ Meth Επίκτητη: Φαρμακινητική: αλληλεπίδρασεις Φ Φαρμακοδυναμική Ομόλογη Ετερόλογη Συνδυαστική (learned, associative) Ψυχολογική: Άγχος Ντελίριουμ Κατάθλιψη Ψευδο-ανοχή: Μη συμμόρφωση

ΑΝΟΧΗ: μηχανισμοί Α. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΟΧΗ ΗΠΑΤΙΚΟΣ μεταβολισμός Απορρόφηση δια των μεμβρανών (π.χ. δέρμα, έντερο, αιματο-εγκεφαλικός φραγμός Επαγωγή ηπατικών ενζύμων (ταχύτερος μεταβολισμός) π.χ. επαγωγή CYP3A4 = ταχύτερος μεταβολισμός Μεθαδόνης Μειωμένος μεταβολισμός σε ενεργούς μεταβολίτες π.χ. αποκλεισμός του CYP2D6 = η κωδεϊνη δεν μετατρέπεται σε μορφίνη Έμετος, απόφραξη ΓΕ Ελαττωμένη απορρόφηση από το δέρμα Αναστολή ή επαγωγή πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. P- γλυκοπρωτεϊνη)

Αφορά μόνο στο σύστημα των μ- υποδοχέων ΑΝΟΧΗ: μηχανισμοί Β. Φαρμακοδυναμική Ομόλογη: Αφορά μόνο στο σύστημα των μ- υποδοχέων Ετερόλογη: Αφορά και σε άλλους νευροδιαβιβαστές

Clathrin dynamic GTP ase Μεταβολές αριθμού και λειτουργικής ικανότητας των υποδοχέων Ομόλογη Απευαισθητοποίηση μέσω φωσφορυλίωσης: (desensitization) GRK, PKA PKC β -arrestin- 2 Clathrin dynamic GTP ase Αποδέσμευση από G Ι/0 πρωτ. και ή στροφή στο σύστημα G5 : Καταστροφή (προτεόλυση στα λυσοσώματα) Ανανέωση (ενδοσώματα) Εσωτερίκευση (internalization) β -arrestin- 2 murec variant Επαναμεταφορά στην μεμβράνη (recycling) GRK: G –prot – related – kinase PKA: Calcium – calmodulin – kinase 2

Μορφίνη Χρόνια χρήση Οι υποδοχείς ενεργοποιούνται – εξαντλούνται αλλά δεν ενδοκυττώνονται Η χρόνια ενεργοποίηση των μεμβρανών οδηγεί σε παρατεταμένη διέγερση β’ τάξεως μηνυμάτων, ανάπτυξη προσαρμοστικής απάντησης (NMDA – υποδ.), έκφραση νέων γονιδίων και ενίσχυση της AC Ανοχή Υπεραλγησία (;)

Ετερόλογη (αργή απάντηση) Συνεχής ενεργοποίηση των υποδ. Οπ οδηγεί στην ενεργοποίηση αντισταθμιστικών συστημάτων που δεν επιδρούν όμως στην λειτουργία και στον αριθμό των υποδοχέων Ενεργοποίηση κινασών: PKC, PKA, Calmodulin K (CAMK) MARK NMDA – ενεργοποίηση re Έκφραση χολοκυστοκίνης Έκφραση nociceptin / ORL-1 rec Έκφραση sigma 1 rec Ενεργοποίηση Φωσφωλιπάσης Α2 & C Έκφραση νευροπεπτιδίου FF Έκφραση δινορφίνης Έκφραση ουσ P & CGRP Έκφραση υποδ. Γλυκορτικοστεροειδών Ενεργοποίηση γλοίας Καταστολή των μεταφορέων γλουταμικού LTP μνήμης

Αντιμετώπιση Ανοχής (;) RAVE theory: Η συγχορήγηση ισχυρού αγωνιστή σε μικρές δόσεις (fentanyl, sufentanil, meth) σε συνδιασμό με Μ οδηγεί σε «τράβηγμα» των υποδ. Μ εσωτερικά και «ξέπλυμα» Συμβαίνει διότι στον ίδιο υποδ. συνδέονται δύο Οπ. συγχρόνως (dimers) RAVE: receptor activation / receptor endocytosis

Biased agonism ή functional selectivity Οπιοειδή τα οποία μέσω του ίδιου υποδοχέα ενεργοποιούν διαφορετικά ενδοκυττάρια μονοπάτια διαβίβασης του μηνύματος π.χ. μεταβίβαση μηνυμάτων μέσω του συστήματος β-arrestine 2 (G – prot – indepentent – pathway) Νέοι Φαρμακευτικοί παράγοντες

Μέθοδοι αντιμετώπισης της Ανοχής - Υπεραλγησίας Αύξηση της δόσης ® Ανεπιθύμητες δράσεις Ελάττωση της δόσης Χορήγηση επικουρικών αναλγητικών Χορήγηση επικουρικών φαρμάκων ΑΚΘ – ΧΜΘ – Ορμονοθεραπεία – Χειρουργείο – Ανοσοτροποιητικοί π. Παρεμβατικές Τεχνικές Εναλλακτικές θεραπείες Ψυχολογική υποστήριξη Συγχορήγηση οποιοειδών ΕΝΑΛΛΑΓΗ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ

Μέθοδος ελάττωσης του Οπιοειδούς 20-25% κάθε 1 – 2 ημ. Συγχορήγηση κλονιδίνης 25-50 γ x 3/ημ (σταδιακή διακοπή της)

Συγχορήγηση Οπιοειδών Μέθοδος αντιμετώπισης ανοχής, υπεραλγησίας Βασίζεται στην: ύπαρξη υποτύπων υποδοχέων θεωρία κατάληψης υποδοχέων Ισχυρά οπιοειδή (Μ) καταλαμβάνουν μικρό αριθμό υποδ. για να προκαλέσουν αναλγησία (= χαμηλή ενδογενής δράση). Ο βαθμός ανοχής που αναπτύσσεται είναι αντιστρόφως ανάλογος με τον αριθμό των υποδοχέων που καταλαμβάνονται. Συγχορήγηση αγωνιστών με διαφορετική ενδογενή δράση.

Συγχορήγηση Οπιοειδών Ενδοκύττωση Διμερισμός - Θεωρία RAVE (ενεργοποίηση υποδοχέα/ενδοκύττωση) = συνεργική δράση 2 μ - αγωνιστών - Αλληλεπίδραση διαφορετικών Οπ. μ - αγωνιστής + κ – αγωνιστής μ – αγωνιστής + δ - ανταγωνιστής - Αλληλεπίδραση θέσεων χορήγησης. Ομο Ετερο

Κλινική πρακτική (εμπειρική) Καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσμα Πιο σταδιακή αύξηση δόσεων Λιγότερες ανεπιθύμητες δράσεις ; Λίγες μελέτες Οξυκωδόνη – Μορφίνη Μ (ρο) – Φαιντανύλη (TTS) M (spinal) – Βουπρενορφίνη Μ – Μεθαδόνη Φαιντανύλη (TTS) - Τραμαδόλη

Υπεραλγησία Οπιοειδών (Opioid induced Hyperalgesia: OIH) Ανάπτυξη προαλγαισθητικής διαδικασίας και διαδικασίας απευαισθητοποίησης των υποδοχέων ΔΔ: εξέλιξη νόσου ανοχή συνοσηρότητες Ballantayn J.C. Clin J Pain ’08:24

Υπεραλγησία Οπιοειδών (ΟΙΗ) Νωτιαία χορήγηση Μ (πειραματόζωα) Χαμηλές δόσεις Μ Υψηλές δόσεις Μ Μ3G: Αναστροφή: Η υπεραλγησία Ψυχρού χρηστών Μεθαδόνης, Μορφίνης, Ηρωϊνης δεν είναι ΟΙΗ Ενεργοποίηση του διεγερτικού συστήματος G5 Ευαισθησία ψυχρού Αναστροφή: ναλοξόνη Νευροπαθητικός Πόνος - Διάχυτη αλλοδυνία VGCaC ­ Antiglycerinic effect NMDA υποδ. ­ Ελάττωση δόσεων Δεν αναστρέφεται με ναλοξόνη

Ανοχή Υπεραλγία Πόνος σ. στέρησης Τροποποιημένη συμπεριφορά υποδ. Οπιοειδών Ανάπτυξη ανταγωνιστικών μηχανισμών (π.χ. ενεργοποίηση του NMDA – υπ.)

Δεν υπάρχουν μελέτες σύγκρισης της εναλλαγής οπιοειδών, με την ελάττωση της δόσης, την χορήγηση συνοδών αναλγητικών και την ψυχοκοινωνική υποστήριξη

Βιβλιογραφία Molecular Mechanisms of Opioid Receptor - Dependent Signaling and Behavior R. Al – Hasani et al, Anaesth. 2011 Opiate Pharmacology and Relief of Pain G. Pasternak, J of Clin. Onc. Vol 32, 2014 Opioids in Cancer Pain M. Davis, C. Quigley, J. Hardy, P. Glare Second Edition,2012 Cancer Pain Manage with Opioids: optimizing analgesia Portenoy, Up to date, 2014 Cancer Pain: from molecules to suffering IASP Press, 2012 Biased agonism: an emerging paradigm in GPCR drug discovery Z. Rankovic et al, Bioorganic Medicinal Chemistry, 2016 Opioid combination: rationale and possible clinical applications S. Mercadante, Annals of PM, 2013