Νεόπλασματα αναπνευστικού συστήματος Ελένη Κουρέα

Καρκίνος πνεύμονα (…καρκίνωμα πνεύμονα) 1η αιτία θανάτου από καρκίνο στους ♂ αλλά τώρα και στις ♀ Συχνότερα στην 5η και 6η δεκαετία Στη διάγνωση 50% με απομακρυσμένες μεταστάσεις και 25% με +επιχώριους λεμφαδένες ~70% ανεγχείρητα Συνολική 5ετής επιβίωση: 15% Νόσος σε πνεύμονα μόνο: 5ετής επιβίωση 45%

Όγκοι πνεύμονα Καρκινώματα (95%) * Άλλα (5%) Μεταστάσεις Αδενοκαρκίνωμα (~30-35%) Καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο (~25-30%) Καρκίνωμα από μεγάλα κύτταρα (~10-15%) διάφοροι υπότυποι Μικροκυτταρικό καρκίνωμα (~20%) Αδενοπλακώδες Καρκινώματα τύπου σιελογόνων αδένων Αταξινόμητα καρκινώματα Άλλα (5%) Καρκινοειδή (Τυπικά ή άτυπα) Λέμφωμα Καλοήθεις όγκοι (Αμάρτωμα, λειομύωμα) Σαρκώματα Μεταστάσεις * Υπάρχουν και συνδυασμοί των ιστολογικών τύπων Μη μικροκυτταρικά ca σπάνια ca Μεταστατικό ca

Aμάρτωμα πνεύμονα Καλοήθης όγκος Συχνά τυχαίο εύρημα Ιστοί που υπάρχουν φυσιολογικά αλλά σε άτακτη αρχιτεκτονική διάταξη

Καρκίνωμα πνεύμονα (…καρκίνος πνεύμονα) Το αδενοca είναι πλέον ο συχνότερος τύπος Παλιότερα συχνότερο το πλακώδες Λόγω αλλαγών στον τύπο του καπνού και των τσιγάρων Πολύ συχνότερο σε ♀, μη καπνιστές, <45 ετών Ιστορικά διάκριση σε μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό ca Μικροκυτταρικό ca: μεταστατικό στη διάγνωση, για αυτό το λόγο ανεγχείρητο, Rx: χημειοRx +/- ακτινοRx. Μη μικροκυτταρικά ca: συχνότερα εξαιρέσιμα Πρόσφατες «στοχεύουσες» θεραπείες για αδενοκαρκινώματα επιβάλλουν τη διάκριση των υπότυπων του «μη μικροκυτταρικού ca»

Αίτια Κάπνισμα Άλλα αίτια: Σχέση με καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου και μικροκυτταρικό ca 90% των ca πνεύμονα σε ενεργείς καπνιστές ή μετά πρόσφατη διακοπή καπνίσματος Κίνδυνος Χ60 σε βαρείς καπνιστές 11% των καπνιστών αναπτύσσουν καρκίνο πνεύμονα → υπάρχουν και άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες Παθητικό κάπνισμα: Χ2 κίνδυνος μη καπνιστών Άλλα αίτια: Αμίαντος: Χ5 σε μη καπν., Χ55 σε καπνιστές Εργάτες εκτειθέμενοι σε ραδιενεργά υλικά, χρώμιο, ουράνιο, βινυλοχλωρίδιο, νικέλιο, μουστάρδες αζώτου Γενετική προδιάθεση (μεταβολική ενεργοποίηση προκαρκινογόνων)

Παθογένεια Γενετικές αλλαγές Πολυσταδιακή συσσώρευση γενετικών αλλαγών με διακριτή αλληλουχία→ μεταμόρφωση των πρόδρομων κυττάρων του πνεύμονα σε νεοπλασματικά Πρώιμες αλλαγές: αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων στο 3p (παρατηρούνται και σε παρακείμενο μη νεοπλασματικό πνεύμονα = «field effect») Όψιμες αλλαγές: μεταλλάξεις TP53, KRAS

EGFR σηματοδότηση Το ενδοκυττάριο τμήμα του EGFR έχει δράση κινάσης της τυροσίνης, και φωσφωρυλιώνοντας διάφορα κυτταρ/κά υποστρώματα συμβάλλει καθοριστικά στην καρκινογένεση. Φαρμακευτικοί αναστολείς αυτής της ενζυματικής δράσης (tyrosine kinase inhibitors = TKIs) xρησιμοποιούνται σαν αντινεοπλασματικές θεραπείες, σε ασθενείς που έχουν ορισμένες μεταλλάξεις του EGFR, καθώς αναστέλλουν την ενδοκυττάρια σηματοδότηση του EGFR και την ογκογόνο επίδρασή του στο κύτταρο. wikipedia.org

Παθογένεια Μοριακές αλλαγές αδενοκαρκινώματος (ACA) Μεταλλάξεις EGFR* (~20-30%) Συχνότερα σε ♀, μη καπνίστριες, ασιατικής καταγωγής Υπάρχουν θεραπείες που στοχεύουν καρκινικά κύτταρα που φέρουν τέτοιες μεταλλάξεις («στοχεύουσες θεραπείες»), διακόπτοντας την ενδοκυττάρια «καρκινογόνο» σηματοδότηση Μεταλλάξεις KRAS (~30% των ΑCA) Προσδίδουν στα καρκινικά κύτταρα αντίσταση στις στοχεύουσες θεραπείες Χειμερική πρωτεΐνη ΕML4-ALK* (4-6%) Ενίσχυση c-ΜΕΤ* Οι μοριακές αλλαγές είναι αμοιβαία αποκλειόμενες * υπάρχουν στοχεύουσες θεραπείες

Φυσική πορεία ca πνεύμονα (1) Δυσπλασία → καρκίνωμα in situ → διηθητικό ca Ενδοβρογχικές μάζες → διήθηση τοιχώματος βρόγχου και περιβάλλοντος πνεύμονα →προοδευτική αύξηση μεγέθους → κεντρική νέκρωση (τήξη) διήθηση υπεζωκότα/θωρακικού τοιχώματος → κακοήθης πλευριτική συλλογή Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου με κυστική εκφύλιση σε επαφή με υπεζωκότα www.wikimedia.org www.ibtimes.co.uk

Φυσική πορεία ca πνεύμονα (2) Διήθηση μεσοθωρακίου: λεμφαδενικές μεταστάσεις, σύνδρομο άνω κοίλης, κακοήθης περικαρδιακή συλλογή Αιματογενείς μεταστάσεις: οστικά άλγη/παθολογικά κατάγματα νευρολογικές διαταραχές από πίεση νευρικών ριζών ή εγκεφαλικές μεταστάσεις ηπατικές μεταστάσεις

Κλινική εικόνα ca πνεύμονα Συχνά σιωπηρά και διάγνωση λόγω μεταστάσεων Βήχας, πτύελα Βράγχος φωνής (διήθηση παλίνδρομου λαρυγγικού ν.) Σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας (συμπίεση ή διήθηση της από τον όγκο και φλεβική απόφραξη με περιφερική συμφόρηση) Νευρολογικά συμπτώματα Όγκοι κορυφής πνεύμονα (όγκοι Pancoast) διηθούν Βραχιόνιο πλέγμα: πόνος στην κατανομή του ωλένιου νεύρου ή αυχενικό πλέγμα: σύνδρομο Horner (σύστοιχος ενόφθαλμος, μύση, βλεφαρόπτωση, ανιδρωσία) Εγκεφαλικές μεταστάσεις Οστικά άλγη (οστικές μεταστάσεις)

Παρανεοπλασματικά σύνδρομα (3-10%)  Υπονατριαιμία (απρόσφορη έκκριση ADH) – ΜΚ  σ. Cushing (ACTH) –ΜΚ  Υπερασβεστιαιμία (παραθορμόνη-like) - καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου  Υπασβεστιαιμία (καλσιτονίνη) – ΜΚ  Γυναικομαστία (γοναδοτροπίνες) – ΜΚ Αιματολογικές εκδηλώσεις (μεταναστευτική θρομβοφλεβίτις, DIC) – αδενοκαρκίνωμα Πληκτροδακτυλία, υπερτροφική πνευμονική οστεοαρθροπάθεια

Περιφερική εντόπιση Κεντρική εντόπιση Μικροκυτταρικό ca

Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου Πλακώδης μεταπλασία → δυσπλασία → Ca in situ → διηθητικό Συμπτώματα από απόφραξη: Ατελεκτασία, λοίμωξη Κεντρική εντόπιση Βραδύτερα εξωπνευμονική επέκταση Κεντρική νέκρωση → σπηλαιοποίηση

Προδιηθητικές πλακώδεις αλλοιώσεις Πλακώδης μεταπλασία Σοβαρού βαθμού δυσπλασία Lantejoul Histopathol 2009;54:43 Dacic Arch Pathol Lab Med 2008;132:1073

Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου Μορφολογία: χαρακτηριστικά πλακώδους διαφοροποίησης Πέρλες κερατίνης (1) Μεσοκυττάριες γέφυρες (2) (δεσμοσώματα που συνδέουν τα κερατινοκύτταρα και μένουν ορατά μετά την επεξεργασία και αφυδάτωση/συρρίκνωση του κυτταροπλάσματος των πλακωδών κυττάρων) 1 2

Μεσοκυττάριες γέφυρες Πέρλα κερατίνης Μεσοκυττάριες γέφυρες 18

Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Συχνότερα περιφερικά Μεθίστανται πρώιμα Πρόδρομες αλλοιώσεις: άτυπη αδενωματώδης υπερπλασία= άτυπα κύτταρα σε επιφάνεια ως 0,5εκ → adenoca in situ: διατηρείται η κυψελιδική δομή της αλλοίωσης αλλά το καλυπτήριο επιθήλιο είναι άτυπο και υπερπλαστικό με διάμετρο ως 3εκ → ελάχιστα διηθητικό aca (<5mm διήθηση)→ διηθητικό aca

Φυσική πορεία adenoca πνεύμονα (1) Δυσπλασία → καρκίνωμα in situ → διηθητικό ca δυσπλασία Ca in situ Lantejoul Histopathol 2009;54:43 Διηθητικό ca

Προδιηθητικές αδενικές αλλοιώσεις Άτυπη αδενωματώδης υπερπλασία <0,5εκ Πν/ρα ΙΙ ή κύτταρα Clara, κυβοειδή Ελάχιστη πάχυνση κυψελιδικών τοιχωμάτων Travis J Thor Oncol 2011;6:244

Προδιηθητικές αδενικές αλλοιώσεις Αδενοκαρκίνωμα in situ (AIS) Έντονα άτυπα πνευμονοκύτταρα τ. ΙΙ ή κύτταρα Clara πάνω σε διευρυσμένα τοιχώματα με ίνωση ≤ 3 εκ Δεν επιτρέπεται η παρουσία Διήθησης στρώματος, αγγείων, υπεζωκότα ενδοκυψελιδικών κυττάρων

Αδενοκαρκίνωμα in situ (AIS) Παλιότερα λεγόταν βρογχιολοκυψελιδικό (BAC) αντικατάσταση με τον όρο “Lepidic” “Lepidic” από λεπιδόπτερα = (Λέπι ή λεπίδα) Λεπιοειδές ή λεπιδικό Λέπια κερατίνης στα φτερά των λεπιδόπτερων www.library.med.utah.edu

Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Μορφολογικά χαρακτηριστικά αδενοκαρκινώματος Σχηματισμός αδένων Παραγωγή βλέννης Άλλες δομές: Θηλές Συμπαγής Ανάπτυξη Σταγονίδια βλέννης

Καρκίνωμα από μεγάλα κύτταρα Από μεγάλα αδιαφοροποίητα κύτταρα Όχι πλακώδης ή αδενική διαφοροποίηση Μεγάλοι πυρήνες Εμφανή πυρήνια

Μικροκυτταρικό ca πνεύμονα (SCLC) 99% σε καπνιστές Μικρού μεγέθους κύτταρα (Έως x3 μέγεθος λεμφοκυττάρου) Προέλευση από πρόδρομα νευροενδοκρινικά κύτταρα του βρογχικού βλεννογόνου Περιέχουν λίγα νευροενδοκρινικά κοκκία (με χρωμογρανίνη, συναπτοφυσίνη, που χρησιμοποιούνται για τη Dx) Μεταλλάξεις RB (80-100%) p53 (50-80%)

Μικροκυτταρικό ca Καρκίνωμα υψηλής κακοήθειας από νευροενδοκρινή κύτταρα Κεντρική μάζα συχνά με λεμφαδενικές και απομακρυσμένες μεταστάσεις Έκκριση πολυπεπτιδικών ορμονών → παρανεοπλασματικά σύνδρομα Μέση επιβίωση ~1 έτος με Rx www.library.med.utah.edu

Μικροκυτταρικό ca Από «μικρά» κύτταρα, «εύθραστοι πυρήνες» → σύνθλιψη (=crush artifact) λιγοστό κυτταρόπλασμα → “molding” των πυρήνων («πλάθεται» ο ένας πυρήνας γύρω από τον διπλανό του) www.library.med.utah.edu

Θεραπεία ca πνεύμονα Μη μεταστατικά: χειρουργική αφαίρεση Μεταστατικά: χημειο +/- ακτινοθεραπεία Π.χ. συνήθως τα μικροκυτταρικό Στοχεύουσες θεραπείες στο αδενοca μετά μοριακό έλεγχο για ανεύρεση των αλλοιώσεων που αποτελούν τους θεραπευτικούς στόχους (αναστολείς των EGFR, ALK, MET)

Καρκινοειδή πνεύμονα Κακοήθεις όγκοι από νευροενδοκρινή κύτταρα που περιέχουν στο κυτταρόπλασμά τους ηλεκτρονικά πυκνά νευροεκκριτικά κοκκία Τυπικά καρκινοειδή= όγκοι χαμηλής κακοήθειας (10ετής επιβίωση >85%) Άτυπα καρκινοειδή= όγκοι ενδιάμεσης κακοήθειας (10ετής επιβίωση 35%) Κεντρικά (βήχας, αιμόπτυση) ή περιφερικά (τυχαίο ακτινολογικό εύρημα) https://c1.staticflickr.com

Μεσοθηλίωμα Κακόηθες νεόπλασμα από μεσοθηλιακά κύτταρα που υπαλείφουν υπεζωκότα, περικάρδιο και περιτόναιο. Αμίαντος (σε 50% των περιπτώσεων) Λανθάνουσα περίοδος 25-40 χρόνια Όγκος που περιβάλλει τον πνεύμονα, επεκτείνεται στο θωρακικό τοίχωμα και επιφανειακά στο πνευμονικό παρέγχυμα www.library.med.utah.edu

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα Σπάνιο νεόπλασμα με έντονη επιδημιολογική συσχέτιση με τον ιό EBV Ιδιαίτερα συχνό στην Κίνα/ Ανατολ.Ασία Μεταστάσεις αρχικά σε τραχηλικούς λεμφαδένες (ίσως η κλινική εκδήλωση)

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα Πλακώδες με κερατινοποίηση Πλακώδες χωρίς κερατινοποίηση Αδιαφοροποίητο Σημαντική διήθηση από αντιδραστικά καλοήθη λεμφοκύτταρα (παλιά οι όγκοι έφεραν το ανακριβές όνομα «λεμφοεπιθηλίωμα») Πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από λέμφωμα το οποίο επίσης μπορεί να αναπτυχθεί στο ρινοφάρυγγα

«Όγκοι» λάρυγγα Λαρυγγικοί όζοι (πολύποδες) Σε κατάχρηση φωνής, κάπνισμα Προσεκβολή στρώματος που καλύπτεται από λωρίδα καλοήθους πλακώδους επιθηλίου Wikimedia.org

Όγκοι λάρυγγα Λαρυγγικό θήλωμα εκ πλακώδους επιθηλίου καλόηθες νεόπλασμα από πλακώδες επιθήλιο Θηλωματώδεις δακτυλοειδείς προσεκβολές

Καρκίνωμα λάρυγγα από πλακώδες επιθήλιο (95%) ♂/♀=7/1 Κάπνισμα, οινόπνευμα, αμίαντος, HPV (=human papilloma virus/ ιoί ανθρώπινων θηλωμάτων) Στις φωνητικές χορδές (60-70%) = γλωττιδικοί όγκοι Υπεργλωττιδικοί (25-40%) Υπογλωττιδικοί (<5%)

Καρκίνωμα λάρυγγα Επίμονο βράγχος φωνής Οι υπεργλωττιδικοί λόγω έντονης παρουσίας λεμφαγγείων δίνουν συχνά λεμφαδενικές μεταστάσεις Οι υπογλωττιδικοί παραμένουν σιωπηροί και διαγιγνώσκονται ως προχωρημένη νόσος Rx: χειρουργική +/- ακτινοβολία 1/3 πεθαίνουν από τη νόσο (λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού, μεταστάσεις, καχεξία)