Κλινικές Δοκιμές Οι Κλινικές Δοκιμές αποτελούν κορυφαίο μεθοδολογικό εργαλείο στη σύγχρονη ιατρο-βιολογική έρευνα.

Εισαγωγή Στο χώρο των επιστημών υγείας η διερεύνηση νέων θεραπειών αποτελεί ένα από τα βασικότερα στοιχεία της μεθοδολογικής έρευνας. Η εμπεριστατωμένη αξιολόγηση των νέων φαρμακευτικών μεθόδων συμβάλει στη βελτίωση του επίπεδου υγείας των πληθυσμών.

Κλινικές δοκιμές «Κλασσικός» ορισμός Μια προοπτική μελέτη παρέμβασης σε ομάδα ανθρώπων, η οποία συγκρίνει τα ευρήματα αναφορικά με την έκβαση μιας νόσου ή μιας κατάστασης, με μια άλλη ομάδα ελέγχου. Κλινική δοκιμή (clinical trial) ή κλινική μελέτη είναι ένα επιστημονικό πείραμα που γίνεται (συνήθως) σε ανθρώπους και έχει ως στόχο να αξιολογήσει προοπτικά την αξία και την αποτελεσματικότητα μιας θεραπευτικής προσέγγισης (π.χ. φαρμακευτική ή διαιτητική) ή διαδικασίας (π.χ. χειρουργική επέμβαση). Τα τελευταία χρόνια ο αριθμός των κλινικών δοκιμών που έχουν δημοσιευθεί ολοένα και αυξάνει με σημαντική ταχύτητα. Στο ακόλουθο σχήμα παρουσιάζεται ο αριθμός δημοσιευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών που δημοσιεύθηκαν τη τελευταία 15ετία στην έγκυρη ιατρό-βιολογική βάση Medline.

Ο πρώτος «διδάξας» … Ιστορικά, μια από τις πρώτες κλινικές δοκιμές αποδίδεται στον James Lind για τη θεραπεία του σκορβούτου στους ναυτικούς …

Η πρώτη οργανωμένη προσπάθεια συγγραφής επιστημονικής μεθοδολογίας ανάλυσης πειραμάτων … Η μεθοδολογία για το σχεδιασμό πειραμάτων ήταν ήδη γνωστή από την εποχή του Fisher, στις αρχές του 20 αιώνα, αλλά η άνθηση στις επιστήμες της υγείας εμφανίζεται από τη δεκαετία του 1980 και έπειτα …

Τι είναι μια κλινική μελέτη Ερευνητική μελέτη σε ανθρώπους Εξετάζει την ορθότητα μιας ερευνητικής υπόθεσης Προτείνει τρόπους για πρόληψη ή θεραπεία Κατάλληλη για αιτιολογικές συσχετίσεις Ουσιαστικά, κλινική δοκιμή είναι μια ερευνητική μελέτη σε ανθρώπους, που εξετάζει την ορθότητα μιας ερευνητικής υπόθεσης, προτείνει τρόπους για πρόληψη ή θεραπεία και είναι κατάλληλη για δημιουργία αιτιολογικών συσχετίσεων.

Τι είναι μια κλινική μελέτη Σχηματικά τα στάδια μιας κλινικής δοκιμής …

Υπάρχει ομάδα παρέμβασης; Ναι Όχι Πειραματική μελέτη Περιγραφική μελέτη Τυχαιοποίηση? Ομάδα ελέγχου? Yes No Yes No Αναλυτική Περιγραφική μελέτη ΤΚΔ Μη ΤΚΔ Κατεύθυνση? ΤΚΔ Τυχαιοποιημένη Κλινική Δοκιμή Η διάκριση των κλινικών δοκιμών από τις μελέτες παρατήρησης (ή αλλιώς επιδημιολογικές έρευνες) γίνεται με την ύπαρξη ομάδας παρέμβασης. Exposure and outcome at the same time Exposure Outcome Exposure Outcome Μελέτη ασθενών - μαρτύρων Προοπτική μελέτη Συγχρονική μελέτη Grimes and Schulz, Lancet, 359:57-61, 2002.

Οι παρεμβάσεις μπορεί να είναι … Οι παρεμβάσεις μπορεί να είναι φαρμακευτικές, ή στον τρόπο ζωής … (π.χ. διατροφή, άσκηση)

Είναι σημαντικές? Προτείνουν αιτιολογικές συσχετίσεις Εξετάζουν την αποτελεσματικότητα μιας νέας θεραπείας Συμβάλλουν στην πρόληψη μιας νόσου ή κατάστασης … μια κλινική μελέτη είναι ένα από τα τελικά στάδια μιας μακράς και προσεκτικής διαδικασίας στην έρευνα της θεραπείας της νόσου.

… πολλά χρηματικά κεφάλαια δαπανώνται στις μέρες μας για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών …

£2 Million Clinical Trials Funding For Alzheimer's And Parkinson's Research

Αριθμός δημοσιευμένων κλινικών δοκιμών 8000 7000 6000 5000 4000 Ο αριθμός των δημοσιευμένων κλινικών δοκιμών ολοένα και αυξάνει … 3000 2000 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 * Medline search … “Randomized”

Στις 30/10/2011 υπήρχαν δημοσιευμένες … τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές 648344 … και σε πρόσφατη αναζήτηση βρέθηκαν περίπου μισό εκατομμύριο δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές …

Πόσα άτομα χρειάζονται? Το μέγεθος του δείγματος είναι θέμα κρίσιμης σημασίας κατά το σχεδιασμό μιας κλινικής δοκιμής. Αν και η στατιστική ισχύς εξαρτάται από την ελεγχόμενη κλινική διαφορά, συνήθως δεν χρειάζονται πολλά άτομα. συνήθως δεν χρειάζονται πολλά άτομα στις κλινικές δοκιμές, λόγω του συγκριτικού σχεδιασμού τους …

Πόσα άτομα χρειάζονται? Τα αποτελέσματα πρέπει να προέρχονται από ένα ικανοποιητικού μεγέθους αντιπροσωπευτικό υποσύνολο του πληθυσμού που μελετάται. Το επαρκές μέγεθος του δείγματος εξασφαλίζει τη «βεβαιότητα» που χρειάζεται (σφάλμα Τύπου-ΙΙ, Στατιστική Ισχύς, 1-β) για την μη απόρριψη της «μηδενικής» υπόθεσης περί ισοδύναμων αποτελεσμάτων των προτεινόμενων θεραπειών. Η στατιστική επιστήμη απαντά στο πόσα άτομα χρειάζονται σε μια κλινική δοκιμή …

… με τη βοήθεια ειδικών λογισμικών …

Για παράδειγμα, για την αποτίμηση μιας προσδοκώμενης διαφοράς στα επίπεδα ενός βιοχημικού δείκτη, της χοληστερόλης, ίση με 40 mg και σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 0,05 τα 10 άτομα ανά ομάδα οδηγούν σε στατιστική ισχύ όση με 69,4%.

Φάσεις κλινικών δοκιμών Υπάρχουν τέσσερις κύριες φάσεις μελετών, οι μελέτες φάσης Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και ΙV. Πριν από αυτές πρέπει να έχουν προηγηθεί πιλοτικές έρευνες, συνήθως σε πειραματόζωα …

Φάσεις κλινικών δοκιμών Φάση 1 Πως επιδρά το νέο φάρμακο στον άνθρωπο? Ποια δοσολογία είναι ασφαλής? Ο στόχος των μελετών Φάσης Ι είναι η διερεύνηση της ασφάλειας της θεραπευτικής αγωγής, ο καθορισμός της μεγίστης ανεκτής δόσης (Maximum Tolerated Dose, MTD) και η εξέταση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του φαρμακευτικού σκευάσματος. Λίγα άτομα Όχι ομάδα ελέγχου Προηγείται πειραματική μελέτη σε πειραματόζωα Η μελέτη Φάσης Ι, είναι η αρχική αξιολόγηση σε ανθρώπους και διεξάγεται σε μικρό αριθμό ατόμων. Ο στόχος των μελετών Φάσης Ι είναι η διερεύνηση της ασφάλειας της θεραπευτικής αγωγής, ο καθορισμός της μεγίστης ανεκτής δόσης (Maximum Tolerated Dose, MTD) και η εξέταση της φάρμακο-κινητικής συμπεριφοράς του φαρμακευτικού σκευάσματος. Η συνεισφορά της μεθοδολογίας της έρευνας σε μία μελέτη Φάσης Ι, επικεντρώνεται στην επιλογή του καταλληλότερου σχήματος χορήγησης και αύξησης της δόσης και στη διασφάλιση της συμμετοχής του ελαχίστου αριθμού εθελοντών που είναι απαραίτητος για την ασφαλή διεξαγωγή συμπερασμάτων.

Φάσεις κλινικών δοκιμών Φάση 2 Eίναι μικρές μελέτες ασφάλειας ενός φαρμάκου. Έχει αποτελεσματικότητα η νέα θεραπεία στη νόσο? Χρήση ομάδας ελέγχου. Οι μελέτες Φάσης ΙΙ είναι μικρές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας ενός φαρμάκου. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μία διαδικασία επιλογής λίγων δραστικών θεραπειών για περαιτέρω μελέτη σε μία κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙΙ. Ο αριθμός των ασθενών στη μελέτη είναι σχετικά μικρός, άρα υπάρχει χώρος για μεγάλο σφάλμα στο συμπέρασμα μιας μελέτης Φάσης ΙΙ. Μία θετική απόφαση όσον αφορά τη νέα θεραπευτική αγωγή θα ελεγχθεί γιατί το επόμενο βήμα είναι η διεξαγωγή μιας μεγάλης κλινικής δοκιμής Φάσης ΙΙΙ, ενώ μία αρνητική, όχι. Άρα μία ψευδώς-αρνητική (false-negative) μελέτη Φάσης ΙΙ οδηγεί σε καταστρεπτικό σφάλμα στην εξέλιξη της θεραπευτικής αγωγής μιας νόσου. Αυτό το γεγονός αντιμετωπίζεται κατά ένα μέρος, με το σωστό στατιστικό σχεδιασμό της μελέτης.

Φάσεις κλινικών δοκιμών Φάση 3 Aποτελούν το τελευταίο βήμα για τη σχεδιασμένη αξιολόγηση νέων θεραπειών. Είναι η νέα θεραπεία καλύτερη από την κλασσική? Στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, στόχος είναι να αποδειχτεί ότι η νέα θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική (μελέτες υπεροχής, superiority trials) ή ισοδύναμη με την ήδη υπάρχουσα (μελέτες βιο-ισοδυναμίας). Χρήση ομάδας ελέγχου Κόστος – αποτελεσματικότητα Απαραίτητες για έγκριση νέων φαρμάκων Οι μελέτες Φάσης ΙΙΙ είναι μεγάλου μεγέθους μελέτες που αποτελούν το τελευταίο βήμα για τη σχεδιασμένη αξιολόγηση νέων θεραπειών. Έχουν ως στόχο τον καθορισμό αποτελεσματικότητας μιας νέας θεραπείας σε σχέση είτε με τη φυσική πορεία μιας ασθένειας (εάν δεν υπάρχει καλή αποδεκτή θεραπεία) ή σε σχέση με την καλύτερη αποδεκτή θεραπεία. Συνήθως, στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, στόχος είναι να δειχτεί ότι η νέα θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική (μελέτες υπεροχής, superiority trials).

Φάσεις κλινικών δοκιμών Φάση 4 Οι κλινικές δοκιμές Φάσης ΙV, έχουν το ρόλο διερεύνησης τυχόν παρενεργειών του φαρμάκου σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών οι οποίες παρακολουθούνται και καταγράφονται, αφού το φάρμακο έχει ήδη εγκριθεί από τον αντίστοιχο Οργανισμό Φαρμάκου και διατεθεί στην αγορά. Οι μελέτες Φάσης ΙV, έχουν το ρόλο διερεύνησης τυχόν παρενεργειών του φαρμάκου ή της προτεινόμενης δίαιτας σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών οι οποίες παρακολουθούνται και καταγράφονται, αφού το φάρμακο ή η δίαιτα έχει ήδη εγκριθεί από τον αντίστοιχο Οργανισμό Φαρμάκου ή Τροφίμων (π.χ. ΕΟΦ, Ε.Φ.Ε.Τ.) και διατεθεί στην αγορά. Κάθε κλινική δοκιμή πρέπει να ακολουθεί τις βασικές αρχές της διεργασίας πειραμάτων που συνοψίζονται στα ακόλουθα:   Καθορισμός των αντικειμενικών στόχων και σαφής διατύπωση των ελεγχόμενων υποθέσεων. Σε κάθε στατιστικό έλεγχο υπάρχουν συνήθως δύο υποθέσεις, η «άκυρη» ή «μηδενική» υπόθεση η οποία θεωρεί ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στον παράγοντα που διερευνάται και η «εναλλακτική» υπόθεση η οποία αποδέχεται διαφορά μεταξύ των ομάδων της κλινικής δοκιμής. Η εναλλακτική υπόθεση είναι η υπόθεση που ενδιαφέρεται να «αποδείξει» ο ερευνητής. Καθορισμός του πληθυσμού της μελέτης. Καλή περιγραφή των κριτηρίων ένταξης και αποκλεισμού από το δείγμα. Κατάλληλος σχεδιασμός της μελέτης (π.χ. τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή κ.λ.π.) και σαφής υπολογισμός του απαιτούμενου μεγέθους δείγματος. Τυχαία κατανομή των ατόμων της μελέτης στις διάφορες ομάδες (τυχαιοποίηση). Καταβολή ιδιαίτερης προσπάθειας ώστε να εξασφαλισθεί η ομοιόμορφη αντιμετώπιση των ατόμων στις διάφορες ομάδες της μελέτης.

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Α: χωρίς ομάδα ελέγχου Ομάδα Α (παρέμβασης) Έκβαση Υπάρχουν διάφορα πρότυπα σχεδιασμού κλινικών δοκιμών, το πιο απλό είναι με μια ομάδα παρέμβασης και συγκρίσεις προ- και μετά- την παρέμβαση. Προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Α: χωρίς ομάδα ελέγχου Εύκολες στην υλοποίηση, μικρό δείγμα Μικρής ερευνητικής αξίας Κατάλληλες για σύγκριση με τεκμηριωμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις Αυτές οι μελέτες είναι Εύκολες στην υλοποίηση, απαιτούν μικρό δείγμα αλλά είναι μικρής ερευνητικής αξίας και Κατάλληλες για σύγκριση μόνο με ήδη τεκμηριωμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Β: με ομάδα ελέγχου (παράλληλος σχεδιασμός) Ομάδα Α (παρέμβασης) Έκβαση Ομάδα Β (ελέγχου) Έκβαση Ο πιο κλασικός σχεδιασμός είναι αυτός με 2 ομάδες, η μια παρέμβασης και η άλλη ελέγχου και προκαθορισμένο χρόνο παρακολούθησης … Προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Β: με ομάδα ελέγχου (παράλληλος σχεδιασμός) Δύσκολες στην υλοποίηση, μεγαλύτερο δείγμα Μεγάλης ερευνητικής αξίας Κατάλληλες για σύγκριση με τεκμηριωμένες αλλά και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις … είναι πιο Δύσκολες στην υλοποίηση, απαιτούν μεγαλύτερο δείγμα, αλλά είναι μεγάλης ερευνητικής αξίας και Κατάλληλες για σύγκριση με τεκμηριωμένες αλλά και με νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Γ: διασταυρούμενη (cross-over) Ομάδα Α (παρέμβασης) Ομάδα A (ελέγχου) Έκβαση Ομάδα Β (ελέγχου) Ομάδα B (παρέμβασης) Έκβαση Πολλές φορές, και για οικονομία ατόμων χρησιμοποιείται και ο διασταυρούμενος σχεδιασμός, ο οποίος συνήθως απαιτεί περίπου τα μισά άτομα στην μελέτη … σε αυτό το σχεδιασμό όλα τα άτομα λαμβάνουν διαδοχικά και τις 2 θεραπείες … Προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης

Παράλληλος & διασταυρούμενος σχεδιασμός Περίοδος 1 2 Ομάδα 1 1 Ακολουθία Ομάδα 2 2 Έτσι έχουμε τον παράλληλο και τον διασταυρούμενο σχεδιασμό … παράλληλος 22 διασταυρούμενος

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Γ: διασταυρούμενη (cross-over) Δύσκολες στην υλοποίηση, μικρότερο δείγμα από την περίπτωση Β Μεγάλης ερευνητικής αξίας Κατάλληλες για σύγκριση με τεκμηριωμένες αλλά και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις Προσοχή στο «carry-over» φαινόμενο Στο διασταυρούμενο σχεδιασμό πρέπει να δοθεί μεγάλη προσοχή στο «carry-over» φαινόμενο, δηλ., στην επίδραση της προηγούμενης θεραπείας στα αποτελέσματα της επόμενης …

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Δ: με ομάδα ελέγχου Ομάδα Α (παρέμβασης) Έκβαση Ομάδα Β (ελέγχου) Έκβαση Ομάδα Γ (παρέμβαση) Έκβαση Μια κλινική δοκιμή μπορεί να έχει και περισσότερες από 2 ομάδες … Προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Δ: με ομάδα ελέγχου Δύσκολες στην υλοποίηση, πολύ μεγαλύτερο δείγμα Πολύ μεγάλης ερευνητικής αξίας Κατάλληλες για σύγκριση με τεκμηριωμένες αλλά και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις

Μη προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Ε: με ομάδα ελέγχου, ανοικτού χρόνου Ομάδα Α (παρέμβασης) Έκβαση Ομάδα Β (ελέγχου) Έκβαση … όπως και μη προκαθορισμένο χρόνο παρακολούθησης … Μη προκαθορισμένος χρόνος παρακολούθησης

Σχεδιασμός κλινικών δοκιμών Περίπτωση Ε: με ομάδα ελέγχου, ανοικτού χρόνου Δύσκολες στην υλοποίηση, πολύ μεγαλύτερο δείγμα Μεγάλης ερευνητικής αξίας λόγω της παρουσίας πολλών καταληκτικών σημείων Δυσκολία στη συγκέντρωση της πληροφορίας Κατάλληλες για σύγκριση με τεκμηριωμένες αλλά και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις

Παραγοντικός σχεδιασμός (2χ2): Physician’s Heath Study Placebo Beta-carotene Aspirin έναντι όχι aspirin (έκβαση ΟΕΜ) Aspirin Aspirin plus Beta-carotene Στο παραγοντικό σχεδιασμό 2Χ2 ή 3Χ2 οι ερευνητές μπορούν να απαντήσουν σε περισσότερες από μια κλινικές υποθέσεις κατά τη διεξαγωγή της κλινικής δοκιμής. Beta carotene έναντι όχι beta carotene (έκβαση καρκίνος)

Παραγοντικός σχεδιασμός (2χ2): Χαρακτηριστικά Οι θεραπείες αλληλεπιδρούν; Πρέπει πάντα να ελέγχουμε για αλληλεπίδραση Χρειάζονται πολύ μεγάλο δείγμα

Παραγοντικός σχεδιασμός (3χ2) HRT έναντι όχι HRT Calcium έναντι όχι calcium Χαμηλά λιπαρά έναντι κανονική δίαιτα

Απαραίτητα στοιχεία στο σχεδιασμό των κλινικών δοκιμών Τυχαιοποίηση Τυφλοποίηση Απαραίτητα στοιχεία σε κάθε κλινική δοκιμή η τυχαιοποίηση και η τυφλοποίηση …

Τυχαιοποίηση Απαραίτητη γιατί επιτρέπει την ισοπίθανη κατανομή πιθανών συγχυτικών παραγόντων σε κάθε ομάδα Ιδιαίτερα άγνωστων παραγόντων στον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης Ιδανικά, οι ομάδες θα πρέπει να διαφέρουν μόνο ως προς την παρέμβαση. Αυτό εξασφαλίζεται με την τυχαία κατανομή των ατόμων στις ομάδες της έρευνας. Για παράδειγμα αν θέλουμε να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου Α ως προς ένα Β σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστεριναιμία, θα πρέπει οι δύο ομάδες που θα τυχαιοποιηθούν για να ακολουθήσουν τις 2 φαρμακευτικές αγωγές να διαφέρουν μόνον ως προς την αγωγή, ενώ όλα τα άλλα χαρακτηριστικά τους (ηλικία, φύλλο, κλινική κατάσταση κλπ) να είναι ίδια.

Τυχαιοποίηση Οι ασθενείς έχουν ίση πιθανότητα κατανομής σε κάποια ομάδα της μελέτης Ελαχιστοποίηση του σφάλματος επιλογής Τα χαρακτηριστικά των ατόμων κατανέμονται αναλογικά στις δύο ομάδες Με τον τρόπο αυτό ελαχιστοποιείται η επίδραση των συγχυτικών παραγόντων δηλαδή των παραγόντων ή των χαρακτηριστικών που παρεμβαίνουν και αλλοιώνουν τη σχέση αιτίας – αποτελέσματος (π.χ. φαρμάκου – βελτίωση κλινικής εικόνας).

Τυχαιοποίηση Γενικά ισχύει η αρχή ότι κάθε πειραματική μονάδα πρέπει να έχει την ίδια πιθανότητα να συμπεριληφθεί σε μια ομάδα της μελέτης. Αυτό επιτυγχάνεται με την τυχαία κατανομή τους στις συγκρινόμενες θεραπείες. Με την προϋπόθεση ότι το μέγεθος του δείγματος είναι αρκετά μεγάλο, η τυχαιοποίηση εξασφαλίζει ότι όλοι οι γνωστοί αλλά και άγνωστοι συγχιτικοί παράγοντες κατανέμονται εξίσου στις ομάδες σύγκρισης. Για το λόγο αυτό ο τυχαίος ορισμός των ατόμων στις ομάδες θεραπείας απομακρύνει την μεροληψία

Τυφλοποίηση Τυφλοποίηση Του ασθενή Του ερευνητή Στις κλινικές δοκιμές όπου το άτομο δεν γνωρίζει σε ποια ομάδα θεραπείας βρίσκεται (μονά - τυφλές) υπάρχει ακόμη ο κίνδυνος για υποκειμενικές εκτιμήσεις από μέρους των θεραπευτών. Του ερευνητή αμεροληψία Του κλινικού και του ασθενή Του στατιστικού Καλύτερη εγκυρότητα των αποτελεσμάτων Και των τριών Για να εξαλείψουν επιπλέον το σφάλμα, οι τυχαιοποιημένες μελέτες ορισμένες φορές είναι «τυφλές» (καλούνται και masked). Μονά-τυφλές μελέτες είναι αυτές στις οποίες οι συμμετέχοντες δεν γνωρίζουν σε ποια ομάδα είναι - και επομένως ποια παρέμβαση λαμβάνουν - μέχρι την ολοκλήρωση της μελέτης. Διπλά τυφλές μελέτες είναι αυτές στις οποίες ούτε ο συμμετέχων, ούτε ο ερευνητής γνωρίζουν σε ποια ομάδα έχει καταταχθεί ο συμμετέχων μέχρι την ολοκλήρωση της μελέτης.

Με βάση την πρόθεση για θεραπεία. Με βάση το πρωτόκολλο Μεθοδολογια αναλυςης

Με βάση την πρόθεση-για-θεραπεία Intention-to-treat (ITT) analysis Η ITT ανάλυση (κάποιες φορές καλείται Intent-to-Treat) βασίζεται στην ανάλυση των ατόμων όπως αρχικά τυχαιοποιήθηκαν, και όχι όπως ίσως ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η αρχική στατιστική ισχύς, ακόμα και στην περίπτωση που υπάρχουν απώλειες ατόμων από τις ομάδες. Η Intention to treat (ή γνωστή και ως ITT) analysis είναι μια τεχνική που ακολουθείται κατά την ανάλυση των δεδομένων και κατά την οποία τα άτομα αναλύονται όπως τυχαιοποιήθηκαν, ανεξάρτητα αν στο μεταξύ άλλαξαν ομάδα παρέμβασης.

Με βάση το πρωτόκολλο Per-protocol (PP) analysis με συνέπεια, αν υπάρχουν απώλειες, να μειώνεται η αρχική στατιστική ισχύς. Η Per-protocol (ή PP) analysis είναι και αυτή μια άλλη τεχνική που ακολουθείται κατά την ανάλυση των δεδομένων και κατά την οποία τα άτομα αναλύονται ανάλογα με την ομάδα παρέμβασης που τελικά βρέθηκαν να ανήκουν.

Ο αριθμός των ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί Ο αριθμός των ατόμων που χρήζει θεραπείας έτσι ώστε να προληφθεί ένα συμβάν (number needed to treat, NNT). Ορίζεται ως το πηλίκο της διαφοράς των επιπτώσεων του συμβάντος μεταξύ των 2 ομάδων. Χρησιμοποιείται ευρύτατα στις κλινικές δοκιμές. Λαμβάνει τιμές στο [1, ∞) Ο «αριθμός που απαιτείται για θεραπεία» (number needed to treat, NNT) είναι ένας πολύ σημαντικός τρόπος για να εκφραστεί το κέρδος μιας ενεργού θεραπείας σε σύγκριση με τον έλεγχο. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε για να συνοψίσει τα αποτελέσματα μιας θεραπευτικής παρέμβασης ή για την εξατομικευμένη λήψη ιατρικών αποφάσεων.

Ο αριθμός των ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθεί Ιδανική παρέμβαση, για κάθε ένα άτομο που θεραπεύεται κερδίζεται ένα συμβάν. Καλή παρέμβαση, για κάθε 25-50 άτομα που θεραπεύονται κερδίζεται ένα συμβάν. 1:1 1:5 … 1:25 … 1:50 … 1:500 … αυτός ο πολύ απλός δείκτης είναι ελκυστικός αφού η σημασία μιας πρότασης όπως «20 ασθενείς χρειάζεται να θεραπευτούν ώστε να αποφευχθεί 1 θάνατος σε περίοδο 5 ετών» γίνεται εύκολα κατανοητή από επιστήμονες και ασθενείς. Εντούτοις, πολλές φορές οι υπολογισμοί που απαιτούνται, μπορεί να οδηγήσουν σε λάθη και παρανοήσεις … Πολύ καλή παρέμβαση, για κάθε 5-25 άτομα που θεραπεύονται κερδίζεται ένα συμβάν. Κακή παρέμβαση, γιατί χρειάζονται πολλά άτομα να θεραπευθούν για κερδίσουμε ένα συμβάν.

Προβλήματα στη διεξαγωγή Απώλειες Μη συμμόρφωση Ανταλλαγή ομάδων Το «placebo effect» Οι κλινικές δοκιμές έχουν και διάφορα προβλήματα κατά τη διεξαγωγή τους, όπως Απώλειες των ατόμων (δηλ., διακοπή της μελέτης για προσωπικούς λόγους, Μη συμμόρφωση και Ανταλλαγή ομάδων των συμμετεχόντων και το «placebo effect» όπου οι συμμετέχοντες αν και δεν λαμβάνουν θεραπεία αισθάνονται καλύτερα μόνο με την εντύπωση ότι κάποιος τους θεραπεύει …

Το Πρωτόκολλο μιας κλινικής δοκιμής … Πρέπει να περιέχει Εισαγωγή για την ανάγκη διεξαγωγής της μελέτης Σκοπός της μελέτης Υλικό της μελέτης, κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού Χαρακτηριστικά των ατόμων που θα ληφθούν υπόψη Διάρκεια Ενδιάμεσοι έλεγχοι (αν πραγματοποιηθούν) Κλινική έκβαση που θα μελετηθεί Στατιστικές μέθοδοι Προσδοκώμενα οφέλη Το Πρωτόκολλο μιας κλινικής δοκιμής είναι μεγίστης σημασίας, κατατίθεται πριν την έναρξη της και περιέχει όλες τις λεπτομέρειες υλοποίησης της.

Αρχές στους ελέγχους στατιστικών υποθέσεων για τις κλινικές δοκιμές Οι κλασσικοί έλεγχοι υποθέσεων είναι (δ ορίζεται η διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων): Έλεγχος διαφοράς: H0: δ = 0 vs. HA: δ ≠ 0 Έλεγχος υπεροχής: H0: δ ≤ ε vs. HA: δ > ε όπου ε είναι το όριο της υπεροχής. Έλεγχος ισοδυναμίας: H0: |δ| ≥ ε vs. HA: -ε < δ < ε όπου ε είναι το όριο της ισοδυναμίας.

Ερευνητικά ερωτήματα … Είναι η νέα θεραπεία καλύτερη από τη συνήθη θεραπεία ελέγχου; (υπεροχή) Αν δεν είναι η καλύτερη, είναι η νέα θεραπεία τόσο καλή, όσο και η θεραπεία ελέγχου; (μη-κατωτερότητας) Μπορώ να χρησιμοποιήσω τη νέα θεραπεία και τη θεραπεία ελέγχου εναλλακτικά; (ισοδυναμία)

Ορολογία Μελέτες Υπεροχής (Superiority trial) Κλινική δοκιμή με πρωταρχικό στόχο της η απάντηση στο αν η υπό έρευνα θεραπεία είναι ανώτερη από την θεραπεία ελέγχου (ή εικονικό φάρμακο). Μελέτες Ισοδυναμίας (Equivalence trial) Κλινική δοκιμή με πρωταρχικό στόχο να δείξει αν η απόκριση σε δύο ή περισσότερες θεραπείες διαφέρει κατά μία ποσότητα η οποία είναι κλινικά ασήμαντη. Μελέτες μη-Υπεροχής (Non-inferiority trial) Κλινική δοκιμή με πρωταρχικό στόχο να εξετάσει αν η υπό έρευνα θεραπεία δεν είναι κλινικά κατώτερη σε σύγκριση με την θεραπεία ελέγχου (ή εικονικό φάρμακο).

Αρχές στους ελέγχους στατιστικών υποθέσεων για τις κλινικές δοκιμές Οι κλασσικοί έλεγχοι υποθέσεων είναι (δ ορίζεται η διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων): Έλεγχος διαφοράς: H0: δ = 0 vs. HA: δ ≠ 0 Δεν έχει χρηστική αξία, γιατί δεν αποφασίζουμε για το ποια θεραπεία είναι καλύτερη, αλλά για το αν διαφέρουν μεταξύ τους …

Αρχές στους ελέγχους στατιστικών υποθέσεων για τις κλινικές δοκιμές Έλεγχος υπεροχής: H0: δ ≤ ε vs. HA: δ > ε όπου ε είναι το όριο της υπεροχής. Έλεγχος μη-υπεροχής: H0: δ ≥ ε vs. HA: δ < ε όπου ε είναι το όριο της μη-υπεροχής.

Αρχές στους ελέγχους στατιστικών υποθέσεων για τις κλινικές δοκιμές Έλεγχος ισοδυναμίας: H0: |δ| ≥ ε vs. HA: -ε < δ < ε όπου ε είναι το όριο της ισοδυναμίας.

Δ>ε -ε<Δ<ε Δ<ε

Βιο-ισοδύναμες μελέτες Λιγότερο συχνά, διεξάγονται μελέτες στις οποίες διερευνάται κατά πόσον η προτεινόμενη νέα θεραπεία είναι εξίσου αποτελεσματική με τη γενικά αποδεκτή θεραπεία, και διαθέτει καλύτερα χαρακτηριστικά, όπως είναι η πιθανώς λιγότερη τοξικότητα, το χαμηλότερο κόστος ή η ευκολότερη χορήγηση κ.λ.π. (μελέτες ισοδυναμίας, equivalence trials). Στο σχήμα φαίνεται η αρχή μιας βίο-ισοδύναμης μελέτης. Ενώ η διαφορά μπορεί να είναι στατιστικά σημαντική, μπορεί να μην είναι βιολογικά η κλινικά σημαντική, δηλαδή να ανήκει στο διάστημα –Δ έως +Δ στο οποίο ακόμα και αν ήταν σημαντική δεν θα προσέθετε καμία ουσιαστική πληροφορία στους ερευνητές. Για παράδειγμα πόση αξία έχει μια διαφορά στα επίπεδα ολικής χοληστερόλης μεταξύ δυο θεραπευτικών προσεγγίσεων της τάξης των 5 mg/dl, ακόμα και αν αυτή ήταν στατιστικά σημαντική;

Στατιστικές μέθοδοι Οι βασικότερες στατιστικές μέθοδοι που εφαρμόζονται είναι: Μονοπαραγοντική ανάλυση 2 ομάδων (π.χ. T-test) Μονοπαραγοντική ανάλυση >2 ομάδων (π.χ. F-test-ΑNOVA) Πολυπαραγοντική ανάλυση 2 ή >2 ομάδων (π.χ. F-test-ΜΑNOVA, RMANOVA) Γενικευμένα Γραμμικά Υποδείγματα (Generalised Estimated Equations, GEE) Κατά την ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής εφαρμόζονται διάφορες στατιστικές μέθοδοι …

Σχηματικά το πρωτόκολλο μιας κλινικής δοκιμής … Σχηματικά το πλάνο μιας κλινικής δοκιμής είναι το ακόλουθο …

Ενδιάμεσοι έλεγχοι Πολλές φορές πραγματοποιούνται ενδιάμεσοι στατιστικοί έλεγχοι σε μια κλινική δοκιμή, για να ληφθεί νωρίτερα η απόφαση. Έναρξη της μελέτης Τέλος της μελέτης Είναι προφανής η αναγκαιότητα της όσο το δυνατόν ταχύτερης εξαγωγής συμπερασμάτων από μία κλινική δοκιμή. Η αυθαίρετη όμως πρόωρη διακοπή μιας κλινικής δοκιμής που έχει σχεδιασθεί για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα και διεκόπη πρόωρα γιατί τα πρώτα αποτελέσματα που εξετάσθηκαν ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά ή απογοητευτικά, καταλήγει σε συμπεράσματα που δεν έχουν τη στατιστική εγκυρότητα που απαιτείται. Ενδιάμεσοι έλεγχοι γίνονται για την ασφάλεια των ατόμων, αποτελεσματικότητα της παρέμβασης.

Ενδιάμεσοι έλεγχοι Η ενδιάμεση ανάλυση (interim analysis) είναι μια στατιστική διαδικασία που έχει σαν στόχο να θεμελιώσει κριτήρια για την διακοπή μιας δοκιμασίας, λαμβάνοντας υπόψη διάφορους παράγοντες. Το θεμελιώδες πρόβλημα που αναδύεται από μια τέτοια διαδικασία είναι ότι όσο πιο πολλές είναι οι ενδιάμεσες αναλύσεις τόσο πιο μεγάλη είναι η πιθανότητα του ψευδώς θετικού ευρήματος. Η ύπαρξη στατιστικής μεθοδολογίας που λαμβάνει υπόψη τον αριθμό ενδιάμεσων παρακολουθήσεων κλινικών δοκιμών ανά προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα, επιτυγχάνει το σχεδιασμό φερέγγυων κλινικών δοκιμών με δυνατότητα πρόωρης διακοπής τους. Η ενδιάμεση ανάλυση (interim analysis) είναι μια στοχαστική μεθοδολογική διαδικασία που έχει αρχίσει να αναπτύσσεται τα τελευταία, κυρίως, χρόνια στην κλινική έρευνα και έχει ως στόχο να θεμελιώσει κριτήρια για τη διακοπή μιας δοκιμασίας, λαμβάνοντας υπόψη διάφορους παράγοντες. Σε αυτές τις περιπτώσεις εφαρμόζεται η ρύθμιση που προτάθηκε από τον στατιστικό Bonferroni, η οποία διαιρεί το αποδεκτό σφάλμα τύπου I με τον αριθμό των συγκρίσεων, ή και άλλους ειδικούς,. Με αυτόν τον τρόπο εξαλείφεται η πιθανότητα να εμφανιστεί από τύχη μία από τις πολλαπλές συγκρίσεις στο επίπεδο σημαντικότητας που έχει τεθεί.

Μεταβολή στην πιθανότητα σφάλματος Τύπου-Ι λόγω ενδιάμεσων αναλύσεων Αθροιστική Πιθανότητα για την απόρριψη της Ho Αριθμός προσχεδιασμένων ενδιάμεσων ελέγχων Κλασσική μέθοδος Pocock O’Brien - Flemming P-Value 1 0,050 0,0158 0,0000 2 0,083 0,0275 0,0013 3 0,107 0,0365 0,0089 4 0,126 0,0439 0,0256 5 0,142 0,0500

Ενδιάμεση ανάλυση Η χρήση των ενδιάμεσων ελέγχων (interim analyses), παρόλη την μεθοδολογική δυσκολία που έχει, μπορεί να οδηγήσει σε μια από τις παρακάτω σημαντικές περιπτώσεις: στη διακοπή της συνέχισης της συλλογής των δεδομένων (π.χ. της κλινικής δοκιμής, του πειράματος, της δειγματοληψίας, ανάλυσης επιβίωσης κ.α.) και στην απόρριψη ή όχι της αρχικής υπόθεσης σε κάποιο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ή στη συνέχιση της έρευνας, μια και τα μέχρι στιγμής δεδομένα κρίθηκαν να είναι ανεπαρκή στο να οδηγήσουν σε ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με τη διερευνούμενη υπόθεση Οποιαδήποτε από τα παραπάνω και αν συμβούν μπορεί να αποβούν ωφέλιμα για τους συμμετάσχοντες στην έρευνα, ασθενείς και κλινικούς, από πάρα πολλές απόψεις. Ένας από τους πλέον σπουδαιότερους λόγους για την ενδιάμεση παρακολούθηση και ανάλυση των δεδομένων μιας μελέτης, και ειδικότερα μιας κλινικής δοκιμής, είναι ο ηθικός. Με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η περίπτωση μια ομάδα ατόμων της μελέτης να συνεχίσει να λαμβάνει ένα φάρμακο το οποίο είναι αναποτελεσματικό ή το οποίο βρέθηκε να είναι ιδιαίτερα ωφέλιμο για την άλλη ομάδα, έτσι ώστε να πρέπει να το λάβει άμεσα και αυτή η ομάδα. Επίσης υπάρχουν και άλλα οφέλη κοινωνικής και οικονομικής φύσεως.

Ενδιάμεση ανάλυση Με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η περίπτωση μια ομάδα ατόμων της μελέτης να συνεχίσει να λαμβάνει ένα φάρμακο το οποίο είναι αναποτελεσματικό ή το οποίο βρέθηκε να είναι ιδιαίτερα ωφέλιμο για την άλλη ομάδα, έτσι ώστε να πρέπει να το λάβει άμεσα και αυτή η ομάδα. Επίσης υπάρχουν και άλλα οφέλη κοινωνικής και οικονομικής φύσεως.

Βιοηθική Πριν αρχίσει μια κλινική δοκιμή … Έγγραφη συγκατάθεση (Informed consent) Επιστημονική έγκριση (Scientific review) Συμβούλιο Έγκρισης Έρευνας (Institutional review boards, IRBs) Συμβούλιο παρακολούθησης της ασφάλειας της έρευνας (Data safety and monitoring boards, DSMBs) Η έρευνα και η επιστήμη προάγονται μόνο όταν η μεθοδολογία του ερευνητικού προγράμματος έχει ως σκοπό πρώτα την ευημερία και το συμφέρον του ατόμου και κατά δεύτερο λόγο οποιοδήποτε επιστημονικό όφελος. Για αυτό το λόγο ο σχεδιασμός και η εκτέλεση ενός βιοϊατρικού ερευνητικού προγράμματος απαιτούν υψηλής στάθμης επιστημονικά και ηθικά προσόντα των ερευνητών. Είναι απαραίτητο ο άνθρωπος να αντιμετωπίζεται ως αυτοσκοπός και όχι ως μέσο για την επίτευξη ενός σκοπού

Βιοηθική: Το ιατρικό απόρρητο Σε όλα τα είδη ερευνών η χρησιμοποίηση κλινικών, διατροφικών, εργαστηριακών και άλλων προσωπικών δεδομένων από άλλα άτομα (ερευνητές) πρέπει να διασφαλίζει το απόρρητο της πληροφορίας. Medical Research Council 1973 Αναφορικά με τις αρχές δεοντολογίας στη χώρα μας ισχύει κατά κύριο λόγο η «Ιπποκρατική αρχή», σύμφωνα με την οποία υπάρχει απόλυτος σεβασμός στην ανθρώπινη ζωή και προστασία του ανθρώπινου σώματος από σοβαρές κακοποιήσεις ακόμη αν το ίδιο άτομο συναινεί σε αυτές. Ο πρώτος κώδικάς της «Ιατρικής Δεοντολογίας» δημοσιεύθηκε το 1935 (Βασιλικό Διάταγμα 25 Μαϊου/6 Ιουλίου 1935) και αναφέρει ότι ο θεραπευτής έχει την υποχρέωση να προστατεύει και να σώζει την ανθρώπινη ζωή. Στις ημέρες μας ισχύει ο Ποινικός Κώδικας (Ν. 1492/1950), όπως και «Κώδικάς της Ιατρικής Δεοντολογίας» που υποχρεώνουν το γιατρό να σέβεται το απαραβίαστο της προσωπικής ζωής του ασθενή και να διατηρεί τη μυστικότητα, όταν δημοσιεύει επιστημονικές εργασίες. Όσο αφορά τις Επιτροπές Δεοντολογίας, ελάχιστες λειτουργούν στη χώρα μας, αν και υπάρχει σχετική εγκύκλιος. Όλες αυτές οι επιτροπές βασίζονται σε γνωστούς κώδικες δεοντολογίας και συμπεριφοράς που έχουν προταθεί από διεθνείς επιτροπές. Οι πιο γνωστοί κώδικες ιατρικής συμπεριφοράς, σχετικά με την έρευνα, είναι ο «Κώδικας της Νυρεμβέργης» του 1947, η «Διακήρυξη της Γενεύης» που διατυπώθηκε από την Παγκόσμια Ιατρική Ένωση το 1964, και τροποποιήθηκε το 1975 και το 1978, και η «Διακήρυξη του Ελσίνκι» του 1989. Η Διακήρυξη του Ελσίνκι, καλύπτει και μη θεραπευτικές έρευνες και επιβάλλει στο θεραπευτή την υποχρέωση να προστατεύει τη ζωή και την υγεία των ατόμων που είναι εθελοντές, λαμβάνοντας υπόψη ότι το συμφέρον της επιστήμης και της κοινωνίας δεν πρέπει να θεωρούνται πιο σπουδαία από την ευημερία των ατόμων.

Συμπεράσματα Κάθε κλινική δοκιμή πρέπει να ακολουθεί τις βασικές αρχές της διεργασίας πειραμάτων που συνοψίζονται στα ακόλουθα: Καθορισμός των αντικειμενικών στόχων και σαφής διατύπωση των ελεγχόμενων υποθέσεων. Σε κάθε στατιστικό έλεγχο υπάρχουν συνήθως δύο υποθέσεις, η «άκυρη» ή «μηδενική» υπόθεση που θεωρεί ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στον διερευνούμενο παράγοντα και η «εναλλακτική» υπόθεση όπου αποδέχεται διαφορά μεταξύ των ομάδων της κλινικής δοκιμής. Η εναλλακτική υπόθεση είναι η υπόθεση που ενδιαφέρεται να «αποδείξει» ο ερευνητής. Το ιδανικότερο θα ήταν να εφαρμόζαμε τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή για όλα τα ερωτήματα που θέτει η ιατρική και δημόσια υγεία. Κάτι τέτοιο όμως δεν είναι εφικτό για τους πολλούς λόγους …

Συμπεράσματα Καθορισμός του πληθυσμού της μελέτης Καλή περιγραφή των κριτηρίων ένταξης και αποκλεισμού από το δείγμα. Κρίσιμα σημεία είναι ο Καθορισμός του πληθυσμού της μελέτης και η Καλή περιγραφή των κριτηρίων ένταξης και αποκλεισμού …

Συμπεράσματα Κατάλληλος σχεδιασμός της μελέτης (π.χ. τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή κ.λ.π.) και σαφής υπολογισμός του απαιτούμενου μεγέθους δείγματος. …επίσης ο σαφής υπολογισμός του απαιτούμενου μεγέθους δείγματος …

Συμπεράσματα Καταβολή ιδιαίτερης προσπάθειας ώστε να εξασφαλισθεί η ομοιόμορφη αντιμετώπιση των ατόμων στις διάφορες ομάδες της μελέτης. Πρέπει να γίνεται Καταβολή ιδιαίτερης προσπάθειας ώστε να εξασφαλισθεί η ομοιόμορφη αντιμετώπιση των ατόμων στις διάφορες ομάδες της μελέτης … και ιδανικά …

Ο ρόλος των CRO CRO (Contract Research Organization) είναι εταιρείες οι οποίες αναλαμβάνουν την διεξαγωγή μιας κλινικής δοκιμής, από τη σύλληψη της ιδέας μέχρι την έγκριση από τον αρμόδιο ΕΟΦ …

Βασική αρχή … Ιδανικά, οι ομάδες θα πρέπει να διαφέρουν μόνο ως προς την παρέμβαση. Αυτό εξασφαλίζεται με την τυχαία κατανομή των υποκειμένων στις ομάδες. Γενικά ισχύει η αρχή ότι κάθε πειραματική μονάδα πρέπει να έχει την ίδια πιθανότητα να συμπεριληφθεί σε μια ομάδα της μελέτης. … οι ομάδες θα πρέπει να διαφέρουν μόνο ως προς την παρέμβαση.

«μήνυμα για το σπίτι…» Ο σχεδιασμός και η εκτέλεση κλινικών μελετών απαιτούν υψηλής στάθμης επιστημονικά και ηθικά προσόντα… Συμπερασματικά, Ο σχεδιασμός και η εκτέλεση κλινικών μελετών απαιτούν υψηλής στάθμης επιστημονικά και ηθικά προσόντα