ΑΠΑΡΤΙΩΣΗ 2014 ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου ΑΠΑΡΤΙΩΣΗ 2014

Επίκτητη κλωνική διαταραχή του προγονικού αιμοποιητικού κυττάρου Χαρακτηριστικά:   Χρόνια ενδοαγγειακή αιμόλυση  Αιμοσφαιρινουρία  Κυτταροπενίες  Λοιμώξεις  Θρομβωτικά επεισόδια ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

ΦΩΣΦΑΤΙΔΥΛΟΪΝΟΣΙΤΟΛΗ- ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΓΟΝΙΔΙΟ PIG A

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕΣΩ ΦΩΣΦΑΤΙΔΥΛΟΪΝΟΣΙΤΟΛΗΣ GPI-Πρωτεΐνες Σύνδεση γλυκοζαμίνης του τετρασακ- χαρίτη «γλυκοζαμίνη-μανόζη- μανό- ζη- μανόζη» με τη φωσφορική ρίζα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (φωσφολιπίδιο μεμβράνης) Υπεύθυνο ένζυμο:α1,6-Ν-ακετυλο- γλυκοζαμινυλ-τρανσφεράση Τετραπλό σύμπλεγμα ενζύμων που κωδικοποιούνται από 4 γονίδια: PIGA, PIGC, PIGH, GPI1

GPI-Πρωτεΐνες

ΓΟΝΙΔΙΟ PIG-A Φωσφατιδυλο-ινοσιτόλ-γλυκάνη ομάδας Α Προσδιορίσθηκε το 1993 Εδράζεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ (Χp22.1) αποτελείται από 6 εξόνια και το ένζυμο που κωδικοποιεί συμμετέχει στην σύνθεση της πρωτεΐνης Ν-ακέτυλο-γλυκοζάμινο-φωσφατίδυλο-ινοσιτόλης Ν-ακέτυλο-γλυκοζάμινο-φωσφατίδυλο-ινοσιτόλης Περισσότερες από 100 μεταλλάξεις του γονιδίου έχουν βρεθεί, που προκαλούν πλήρη έλλειψη, ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία του ενζύμου και εφεξής ελλείψεις των GPI πρωτεϊνών με ποικίλα κλινικά αποτελέσματα

ΜΟΡΙΑΚΟΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ PNH

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ (1) Μερική ή ολική απουσία ομάδας πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης ( GPI ) Ι) Πρωτεΐνες ρυθμιστικές της δράσης του συμπληρώματος 1) Παράγων επιτάχυνσης αδρανοποίησης του συμπληρώματος ( Decay Accelerating Factor, DAF –CD55) κονβερτάσης Απουσία του => σταθερή και μακρά παρουσία της κονβερτάσης στην μεμβράνη => λύση κυττάρων => αιμόλυση 2) Αναστολέας λύσης κυτταρικής μεμβράνης ( Membrane Inhibitor of Reactive Lysis, MIRL-CD59 ) 3) 3) C8 συνδεδεμένη πρωτεΐνη =>ΑΙΜΟΛΥΣΗ

ΙΙ) Πρωτεΐνες σχετιζόμενες με την ανοσολογική απάντηση-Μόρια προσκόλλησης 1) Λευκοκυτταρικό λειτουργικό αντιγόνο-3 (Leukocyte Function Antigen- 3, LFA-3, CD58) (Leukocyte Function Antigen- 3, LFA-3, CD58) 2) Αναστολέας λύσης κυτταρικής μεμβράνης ( Membrane Inhibitor of Reactive Lysis, MIRL- CD59) ( Membrane Inhibitor of Reactive Lysis, MIRL- CD59) 3) Υποδοχέας των ουδετεροφίλων ( Fcγ- RIII, CD16) 4) Πρωτεϊνικός υποδοχέας μονοκυττάρων συνδεόμενος με ενδοτοξίνες ( CD14) Άλλα: N-CAM, CD48, CD66,CD67C, CD24, Θειϊκή πρωτοηπαρίνη => ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ (2)

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ (3) III) Ένζυμα Ακετυλοχολινεστεράση ερυθρών Ακετυλοχολινεστεράση ερυθρών Αλκαλική φωσφατάση ουδετεροφίλων=>λοιμώξεις Αλκαλική φωσφατάση ουδετεροφίλων=>λοιμώξεις 5΄- εκτονουκλεοτιδάση λεμφοκυττάρων 5΄- εκτονουκλεοτιδάση λεμφοκυττάρων ADP-ριβοσυλ-τρανσφεράση ADP-ριβοσυλ-τρανσφεράση IV) Aντιγόνα ερυθρών JMH, Holley Gregory, Yt, Dombrock residue V) Άλλες πρωτεΐνες Υποδοχέας ουροκινάσης για ενεργοποίηση του πλασμινογόνου ( uPAR ) => ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ Καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) P34 πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας Υποδοχείς φιμπρονεκτίνης,TGFβ1,TGFβ2 CDw52, GP175,GP500

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Σπάνιο νόσημα 2-6 περιπτώσεις / 10^6 πληθυσμού ετησίως ♂ : ♀ =1:1 Μέση ηλικία εμφάνισης: έτη Μέση επιβίωση: έτη Συχνότερο στην ΝΑ Ασία Σχέση με άλλα σύνδρομα ανεπάρκειας μυελού PNH AAMDS

Σύνδρομο ανεπάρκειας μυελού- Εξέλιξη του κλώνου  PNH: 30% από εξέλιξη απλαστικής αναιμίας – ιδίως μετά ανοσοκατασταλτική αγωγή ιδίως μετά ανοσοκατασταλτική αγωγή ( όχι μετά αλλογενή μεταμόσχευση) ( όχι μετά αλλογενή μεταμόσχευση)  Στα 2/3 των ασθενών με απλαστική αναιμία ανιχνεύεται μικρό ποσοστό PNH κλώνων ανιχνεύεται μικρό ποσοστό PNH κλώνων  Ποσοστό 20% των ασθενών με PNH εμφανίζει κυτταρογενετικές ανωμαλίες και εξελίσσεται προς ΟΜΛ ή MDS

Η επικράτηση του PNH κλώνου αποδίδεται στο πλεονέκτημα επιβίωσης που εμφανίζει -σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα– λόγω αδυναμίας δράσης του ανοσολογικού μηχανισμού που προκαλεί την απλαστική αναιμία και πιθανώς και τα MDS

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (1) Αναλόγως της έλλειψης των GPI πρωτεϊνών (πλήρους, μερικής, ήπιας) τα ερυθροκύτταρα διακρίνονται σε: Ερυθροκύτταρα PNH τύπου I - σχεδόν φυσιολογικά- ήπιες εκδηλώσεις » τύπου II - ενδιάμεσης ευαισθησίας στο συμπλήρωμα » τύπου ΙΙΙ – ιδιαίτερης ευαισθησίας- σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (2)  Αιμολυτική αναιμία- αιμοσφαιρινουρία Χρόνια ενδoαγγειακή αιμόλυση- σιδηροπενική αναιμία Επί συνύπαρξης απλασίας μυελού: ηπιότερη αιμόλυση Παροξυσμικός χαρακτήρας κρίσεων Εκλυτικά αίτια:  Λοιμώξεις  Χειρουργικές επεμβάσεις  Αλκοόλ  Έντονη άσκηση  Μεταγγίσεις ερυθρών Συμπτώματα – Σημεία: αδυναμία - κόπωση δύσπνοια προσπαθείας ωχρότητα Εργαστηριακά ευρήματα Αναιμία –μορφ.ερυθρών: κ.φ.ή ποικιλο-ανισοκυττάρωση Αιμόλυση Έμμεση υπερχολερυθριναιμία Έμμεση υπερχολερυθριναιμία LDH LDH Απτοσφαιρίνες Απτοσφαιρίνες ΔΕΚ ή κ.φ ή ΔΕΚ ή κ.φ ή

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (3)  Θρομβώσεις Επιπλοκή δυνητικά απειλητική για τη ζωή Αφορούν το φλεβικό δίκτυο και πολύ σπάνια το αρτηριακό Εμφανίζονται στο 40% των ασθενών  Μηχανισμός ; α) PNH ΑΜΤ αποβάλλουν το «επιτιθέμενο» εναντίον τους σύμπλεγμα του συμπληρώματος => μικροκυστίδια με εξωτερίκευση φωσφατιδυλοσερίνης = προπηκτικός παράγων β) έλλειψη υποδοχέα ουροκινάσης => ανενεργό πλασμινογόνο => μειωμένη ινωδόλυση

Θρομβώσεις  Θρόμβωση ηπατικών φλεβών (σ. Budd-Chiari) = Δυνητικά θανατηφόρος επιπλοκή  Θρόμβωση πυλαίας φλέβας, σπληνικών, μεσεντερίων, νεφρικών, κάτω κοίλης κλπ  Θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών  Δερματικές φλεβικές θρομβώσεις Θρόμβωση σπληνικής φλέβας

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (4) Νεφρολογικές εκδηλώσεις Κυρίως απότοκοι θρομβώσεων στην μικροκυκλοφορία Μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης σε υψηλό ποσοστό ασθενών Έμφρακτα-λέπτυνση φλοιού, νέκρωση θηλών, εκσεσημασμένη εναπόθεση αιμοσιδηρίνης στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια Ακτιν/κά: μέγεθος νεφρών Οξεία νεφρική ανεπάρκεια: σπάνια-μετά οξεία αιμόλυση συνήθως υποστρέφει μετά 5-7 ημέρες

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (5) Ευαισθησία στις λοιμώξεις ιδίως του αναπνευστικού (κόκκοι-βακτηρίδια) λόγω:  Ουδετεροπενίας  Έλλειψης έκφρασης GPI πρωτεϊνών που συμμετέχουν στην φαγοκυττάρωση  Έλλειψης αλκαλικής φωσφατάσης λευκών (LAP)  Μειωμένης οψωνινοποίησης

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ  Περιφερικό αίμα: κυτταροπενίες ποικίλου βαθμού αναιμία μακροκυτταρική επί αιμόλυσης: LDH, έμμεσης χολερυθρίνης, ± ΔΕΚ  Ούρα: Αιμοσφαιρινουρία  Μυελός: Υπο-υπερπλαστικός ή κφ δυσερυθροποίηση αποθήκες σιδήρου καρυοτυπικές ανωμαλίες (20%)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Δ.Δ. από απλαστική αναιμία και MDS υποπλαστικού τύπου Διαγνωστικά tests: Ανάδειξη ευαισθησίας των ερυθρών στο συμπλήρωμα σε όξινο διάλυμα -Ham test και σε διάλυμα χαμηλής ιοντικής ισχύος -test σουκρόζης Ανίχνευση αιμοσιδηρίνης ούρων Κυτταρομετρία ροής: ανάδειξη έλλειψης CD55 και CD59 κ.α. από την επιφάνεια των ερυθρών και των ουδετεροφίλων Ανάδειξη μεταλλάξεων του PIG A με τεχνική PCR

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ (1) Κλασσική μορφή: υποστηρικτική αγωγή  χορήγηση φυλλικού οξέος (1-5 mg/d)  επί σιδηροπενίας χορήγηση σκευασμάτων σιδήρου  πρεδνιζόνη (?) για 6 εβδομάδες (0.5-1 mg/d)  αναβολικά (Danazol) για 8 εβδομάδες ( 400mg/d)  μεταγγίσεις ερυθρών  Επί θρομβώσεων: θρομβολυτική αγωγή αντιπηκτική αγωγή ( προσοχή!)

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ (2) Υποπλαστική μορφή ανοσοκατασταλτική θεραπεία Ασθενείς με επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή με συγγενή συμβατό δότη => αλλογενής μεταμόσχευση Χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του κλάσματος C9 του συμπληρώματος => Αναστολή αιμόλυσης Ερευνητικά πρωτόκολλα υπό εξέλιξη: Χορήγηση εξωγενώς των ελλειπουσών πρωτεϊνών