B Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία/Λέμφωμα από μικρό λεμφοκύτταρο Μ.Κρακάντζα

Ιστορικό 1 Άνδρας 55 ετών απολύτως υγιής κάνει τακτικους αιματολογικούς ελέγχους ανά εξάμηνο. Η γενική αίματος δείχνει: Hb 14,5g/dl, Ht 45%, MCV 90fl, αιμοπετάλια 320.000/mm3, και λευκά αιμοσφαίρια 22.000/mm3 (Π: 27%, Λ: 69%, Μ: 3%, Η: 1%). Το επίχρισμα του περιφερικού αίματος αποκαλύπτει απόλυτη λεμφοκυττάρωση με μονότονο πληθυσμό μικρών λεμφοκυττάρων με ώριμα χαρακτηριστικά.

Θυμόμαστε… Γενική αίματος Αύξηση του αριθμού φυσιολογικών υποπληθυσμών του περιφερικού αίματος Mείωση φυσιολογικών κυτταρικών σειρών (αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία Παρουσία παθολογικών λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα

Αύξηση παθολογικού πληθυσμού. Θυμόμαστε.. Ορισμοί Λευκοκυττάρωση είναι η αύξηση του αριθμού των λευκών στο περιφερικό αίμα Ουδετροφιλία Λεμφοκυττάρωση Μονοκυττάρωση Ηωσινοφιλία Βασεοφιλία Αύξηση παθολογικού πληθυσμού.

Λεμφοκυττάρωση >5.000/μl Ίωσεις CMV, EBV, κοκκύτης, HIV Φυματίωση Αυτοάνοσα νοσήματα Καλοήθεις επίμονες λεμφοκυτταρώσεις Νεοπλάσματα λεμφικού ιστού Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Επίχρισμα περιφερικού αίματος Ανοσοφαινότυπος περιφερικούς αίματος

Επίχρισμα περιφερικού αίματος Αύξηση ενός υποπληθυσμού με χαρακτηριστικά φυσιολογικών λεμφοκυττάρων Αντιδραστική λεμφοκυττάρωση? Χρόνια λεμφογενής λευχαιμία? Λευχαιμική φάση λεμφώματος?

ανοσοφαινότυπος Ανοσοφαινότυπος αποκαλείται ο χαρακτηρισμός των κυττάρων βάσει των αντιγόνων που εκφράζουν στην μεμβράνη, το κυτταρόπλασμα ή τον πυρήνα τους. Η ανίχνευση των αντιγόνων γίνεται με επώαση των κυττάρων με αντισώματα που αναγνωρίζουν ειδικά αντιγόνα

Μέθοδοι μελέτης ανοσοφαινοτύπου Ανίχνευση φθορισμού Μικροσκόπιο φθορισμού Κυτταρομετρία ροής Σήμανση αντισωμάτων με φθοροχρώματα

Κυτταρομετρητής ροής κυτταρομετρία ροής ορίζεται η μεθοδολογία μέτρησης των φυσικών και φθοριζουσών ιδιοτήτων κυττάρων που βρίσκονται σε εναιώρημα συνεχόμενης ροής.

CD αντιγόνα

Διάγνωση λευχαιμιών βάσει της έκφρασης των αντιγόνων Β λεμφοκύτταρα CD19 CD20 CD10 κυτταροπλασματικό CD79a Τ λεμφοκύτταρα CD3 CD7 CD5 CD4+CD8 Μυελοκύτταρα CD33, CD13 Μονοκύτταρα CD64, CD14 Ερυθρά σειρά CD71, γλυκοφορίνη Mεγακαρυοκύτταρα CD41, CD61

Ανοσοφαινότυπος στις λεμφοκυτταρώσεις Διακρίνει τις αντιδραστικές από τις νεοπλασματικές λεμφοκυτταρώσεις. Απόδειξη μονοκλωνικότητας Θέτει την διάγνωση της Β-ΧΛΛ Ειδικός φαινότυπος

Ρόλος ανοσοφαινότυπου στην διερεύνιση των λεμφοκυτταρώσεων Τα φυσιολογικά Β λεμφοκύτταρα του μυελού των οστών και του περιφερικού αίματος προέρχονται από πολλά διαφορετικά προγονικά κύτταρα. Εκφράζουν τις κάππα και λάμδα ελαφρές αλύσους των προγονικών κυττάρων από τα οποία προέρχονται. Φυσιολογικά η σχέση Β λεμφοκυττάρων που εκφράζουν κάππα αλύσεις σε σχέση με αυτά που εκφράζουν λάμδα αλύσους είναι 2:1 Στην αντιδραστική λεμφοκυττάρωση ενεργοποιουνται Β λεμφοκύτταρα από διαφορετικά προγονικά κύτταρα , διατηρείται ο λόγος 2:1 Τα νεοπλασματικά αιματολογικά νοσήματα προέρχονται από ΈΝΑ προγονικό κύτταρο , εκφράζουν μία μόνο άλυσο Ο ειδικός φαινότυπος είναι μοναδικός και για αυτό θέτει την διάγνωση της Β-ΧΛΛ και την διαχωρίζει από τα άλλα λεμφώματα Η μονοκλωνικότητα αποδεικνύει την νεοπλασματική φύση της λεμφοκυττάρωσης.

Ειδικός φαινότυπος Β-ΧΛΛ/SLL Ανοσοφαινότυπος CD19+ CD23 ασθενές CD20 ασθενές CD20+CD5+ Μονοκλωνικός πληθυσμός (κάππα ή λάμδα) Ασθενής έκφραση ανοσοσφαιρίνης επιφανείας (SmIg) Τα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα εκφράζουν Η μονοκλωνικότητα στην Β σειρά αποδεικνύεται από την ανεύρεση στα κύτταρα τη έκφρσης

Η Β-ΧΛΛ/ Λέμφωμα από μικρό λεμφοκύτταρο χαρακτηρίζεται από την προοδευτική συσσώρευση ώριμων Β λεμφοκυττάρων στους λεμφαδένες, άλλους λεμφικούς ιστούς, μυελό των οστών και περιφερικό αίμα

Κεντρικός λεμφικός ιστός Νεόπλασμα από πρόδρομα Β-κύτταρα Περιφερικός λεμφικός ιστός Βlood 2008;112:4384-4399 Πρόδρομα Β-κύτταρα Περιφερικά (ώριμα) Β-κύτταρα Μυελός των οστών Μεσολεμφοζιδιακή περιοχή Λεμφοζιδιακή περιοχή Περιλεμφοζιδιακή περιοχή Μακρόβιο πλασματοκύτταρο IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Κύτταρο μανδύα Παρθένα Β-κύτταρα Προγονικό Β-κύτταρο AG Κεντροκύτταρο Μνημονικά Β-κύτταρα/κύτταρα οριακής ζώνης Εξωλεμφοζι- διακός Β-βλάστης Προ Β-κύτταρο FDC Άωρο Β-κύτταρο Αντιγόνο H Β-ΧΛΛ προέρχεται από Β λεμφοκύτταρα που είτε δεν έχουν εισέλθει στην λεμφοζιδιακή περιοχή και δεν έχουν εκτεθεί σε αντιγόνο είτε έχουν περάσει την λεμφοζιδιακή περιοχή και έχουν εκτεθεί σε αντιγόνο. Το Β κύτταρο που δεν έχει εκτεθεί σε αντιγόνο δεν φέρει μεταλλάξεις τα γονίδια των βαρέων αλύσεων των ανοσοαφαιρινών.(unmutated IGVH) Αντίθετα το Β κύτταρρο που έχει εκτεθεί σε αντιγόνο φέρει μεταλλάξεις στα γονίδια των βαρέων αλύσεων των ανοσοσφαιρινών (mutated IGHV). 25% των Β-ΧΛΛ δεν φέρουν μεταλλάξεις των γονιδιών των βαρέων λύσεων των ανοσοσφαιρινών και προέρχονται από την πριν-ΒΛ περιοχή ενώ το 75% των Β-ΧΛΛ φέρει μεταλλάξεις των γονιδίων των βαρέων αλύσεων των ανοσοσφαιρινών και προέρχονται από την μετα-ΒΛ περιοχή του λεμφαδένα. Βραχύβιο πλασματοκύτταρο Κεντροβλάστης Αποπτωτικό Β-κύτταρο Νεοπλάσματα Πριν-ΒΛ Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα XΛΛ Νεοπλάσματα ΒΛ Λεμφοζιδιακό λέμφωμα Λέμφωμα Burkitt ΔΛΜΒΚ (μερικά) Λέμφωμα Hodgkin Νεοπλάσματα Μετα-ΒΛ Λέμφωμα οριακής ζώνης (MALT) Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα XΛΛ/ΜΛΛ, ΔΛΜΒΚ (μερικά) Πλασματοκύτωμα Νεόπλασμα από πρόδρομα Β-κύτταρα Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα

Προέλευση Β-ΧΛΛ

Η δεύτερη πιο συχνή λευχαιμία H αιτιολογία της Β-ΧΛΛ είναι άγνωστη Δεν έχει βρεθεί συσχέτιση με ακτινοβολία, ιούς ή χημικά Μέση ηλικία εμφάνισης 70 χρόνια. Προσβάλλει και άτομα < 40 ετών. (33% ασθενών <65 ετών, 15% < 50 ετών) Μέση επιβίωση 7 χρόνια

Άνδρας 69 ετών ψηλαφά ογκίδια στο λαιμό του, τα οποία αυξάνονται προοδευτικά σε μέγεθος, εδώ και ένα χρόνο. Κατά τη φυσική εξέταση διαπιστώνονται διογκωμένοι λεμφαδένες σε όλες τις ανατομικές θέσεις, καθώς και σπληνομεγαλία. Η γενική αίματος δείχνει αναιμία. Η βιοψία τραχηλικού λεμφαδένα αποκαλύπτει διάχυτη διήθηση από μικρά ομοιόμορφα λεμφοκύτταρα (διάσπαρτα μεγάλα λεμφοειδή κύτταρα με εμφανή πυρήνια)

Άλλη εκδοχή….. Άνδρας 70 ετών παρουσιάζει αίσθημα κόπωσης τους τελευταίους έξι μήνες, το οποίο επιδεινώνεται. Η γενική αίματος δείχνει: Hb 9,5g/dl, Ht 28%, MCV 90fl, αιμοπετάλια 120.000/mm3, και λευκά αιμοσφαίρια 42.000/mm3 (Π: 27%, Λ: 69%, Μ: 3%, Η: 1%). Το επίχρισμα του περιφερικού αίματος αποκαλύπτει απόλυτη λεμφοκυττάρωση με μονότονο πληθυσμό μικρών λεμφοκυττάρων με ώριμα χαρακτηριστικά.

Κλινική εικόνα Εμφάνιση Σταδιακή εγκατάσταση Τυχαίο εύρημα λεμφοκυττάρωσης Ανώδυνη λεμφαδενοπάθεια τραχηλική, μασχαλιαία βουβωνική χώρα Σπανιότερα Αίσθημα πληρότητα στο αριστερό υποχόνδριο Πυρετός Αδυναμία, αίσθημα κόπωσης Απώλεια βάρους Νυκτερινοί ιδρώτες

Η δεύτερη πιο συχνή λευχαιμία H αιτιολογία της Β-ΧΛΛ είναι άγνωστη Δεν έχει βρεθεί συσχέτιση με ακτινοβολία, ιούς ή χημικά Μέση ηλικία εμφάνισης 70 χρόνια. Προσβάλλει και άτομα < 40 ετών. Μέση επιβίωση 7 χρόνια

Κλινική εικόνα Πορεία Αυτοάνοσες κυτταροπενίες Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις Αιμορραγικές επιπλοκές Άλλοι καρκίνοι Επιπλοκές θεραπείας Οφείλονται σε Μείωση επιπέδων φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις Σε διαταραχή της ανοσορρυθμισης Αυτοάνοσες κυτταροπενίες Άλλοι καρκίνοι Κατάληψη μυελού των οσ΄των από παθολογικά κύτταρα Αιμορραγικές επιπλοκές Αναιμία Θεραπεία Επιπλοκές θεραπείας Η πιό συχνή αυτοάνοση κυτταροπενία είναι η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία με ποσοστό εμφάνισης 5-25’% Ακολουθεί η αυτοάνοσ η θρομβοπενία με ποσοστό εμφάνισης 1-3%

Εργαστηριακά ευρήματα Διαγνωστικά ευρήματα Λεμφοκυττάρωση Μορφολογία Ανοσοφαινότυπος ειδικός Ανοσοανεπάρκεια μείωση φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών Δεν χρειάζεται να γίνει βιοψία μυελού γιατί η διάγνωση τίθεται από τον ανοσοφαινότυπο Προγνωστικά ευρήματα Χρόνος αναδιπλασιασμού λεμφοκυττάρων Κυτταρογενετικά ευρήματα 11q- 17p-(p53) 12q τρισωμία 13q έλλειψη B2 μικροσφαιρίνη Έκφραση CD38 αντιγόνου Εκφραση ZAP Παρουσία μη μεταλλάξεων στην IGHV

Προγνωστική κατάταξη Κατά RAI Ευρήματα Επιβίωση 0 λεμφοκυττάρωση >120 μήνες Ι λεμφοκυττάρωση +λεμφαδενοπάθεια 95 ΙΙ λεμφοκυττάρωση +σπλήνας/ήπαρ 72 ΙΙΙ λεμφοκυττάρωση+αναιμία 30 IV λεμφοκυττάρωση+θρομβοπενία 30

Προγνωστική κατάταξη Κατά Binet Επιβίωση A Hb>10, PLT>100, LN <3 περιοχές >72 μήνες B Hb>10, PLT>100, LN >3 περιοχές 84 C Hb<10, PLT<100 24

Νέοι προγνωστικοί παράμετροι 11q- 17p-(p53) Παρουσία μη μεταλλάξεων στην IGHV

Προγνωστική σημασία κυτταρογενετικώω ευρημάτων

Προγνωστική σημασία μεταλλάξεων βαρειάς αλύσου

Θεραπεία Το νόσημα δεν ιάται Παρακολούθηση Στάδια κατά RAI 0,I,II Στάδιa κατά Binet A, B Φλουνταραμπίνη Έχει σαν αποτέλεσμα υφέσεις αλλά όχι πλεονέκτημα στην επιβίωση Ασθενείς με 11q-, 17p-(p53) δεν ανταποκρίνονται Κυκλοφωσφαμιδη Χλωραμβουκίλη Μεταμόσχευση

Υποστηρικτική θεραπεία Αυτοάνοσες κυτταροπενίες Θεραπεία όπως στις αυτόνοσες κυτταροπενίες άλλης αυτιολογίας Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις IV ανοσοσφαιρίνη