Αγωνιστές-Ανταγωνιστές

Ενδογενής Νουκλεοζίτης: αδενίνη (πουρίνη + ριβόζη) Παίζει ρόλο σαν μεταφορέας ενέργειας με την μορφή ATP & ADP, σηματοδοτεί γενετικές μεταλλαγές σαν cAMP, ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής (προάγει τον ύπνο)

Αδενοσίνη

Είδη Υποδοχέων της αδενοσίνης Με την βοήθεια των τεχνικών της μοριακής φαρμακολογίας αναγνωρίσθηκαν και ταξινομήθηκαν με βάση τον διακριτό φυσιολογικό τους ρόλο τρεις μεγάλες τάξεις υποδοχέων της αδενοσίνης : η Α 1, Α 2Α, 2Β και η Α 3, οι οποίες αποτέλεσαν τα πρότυπα για την μελέτη των αλληλεπιδράσεων υποδοχέα- ligand(μακρομορίου/φαρμάκου). Οι υποδοχείς χαρακτηρίζονται σαν πουρινεργικοί (purinergic P1) και είναι G-συζευγμένες πρωτεϊνες για τις οποίες η αδενοσίνη αποτελεί εσωτερικό ligand.

Αδενοσίνη - υποδοχείς Α 1 & Α 2Α παίζουν ρόλο στην λειτουργία του μυοκαρδίου Α 2 & Α 3 εμπλέκονται και εντοπίζονται περιφερειακά στην φλεγμονή και στις ανοσοαποκρίσεις Α 2Α ευρύτερο ρόλο στην φλεγμονή Α 1 & Α 2Α ρυθμίζουν την απελευθέρωση νευρομεταβιβαστών (ντοπαμίνης και γλουταμινικού οξέος) στον εγκέφαλο

Σύνδεση της Αδενοσίνης με : Α 2Α & Α 2Β διεγείρει την αδενυλοκυκλάση Αντιφλεγμονώδης δράση μέσω του Α 2Α (τοπική θεραπευτική εφαρμογή στα έλκη άκρων πασχόντων από διαβήτη) Α 1 & Α 3 αναστέλλει την αδενυλοκυκλάση

Βιοχημικά μονοπάτια που ρυθμίζονται από την A3AR

Δράση της αδενοσίνης στην καρδιά Ενδοφλέβια χορήγηση «μπλοκάρει την καρδιά». Μέσω του Α 1 υποδοχέα αναστέλλει την αδενυλοκυκλάση και την σύνθεση του cAMP. Aπεικόνιση της καρδιάς. Ελεγχος διαπερατότητας καρδιακών αγγείων

Δράση της αδενοσίνης στο ΚΝΣ Εκδηλώνει ανασταλτική δράση Μείωση του μεταβολισμού στο ΚΝΣ Η διεγερτική δράση της καφφεϊνης αποδίδεται στην δέσμευση που προκαλεί στους υποδοχείς της αδενοσίνης (σαν ανταγωνιστής) στο ΚΝΣ οδηγώντας σε αύξηση της δράσης των νευρομεταβιβαστών ντοπαμίνης και γλουταμινικού οξέος.

Λόγοι περιορισμένης επιτυχίας συνθετικών αγωνιστών/ανταγωνιστών αδενοσίνης για θεραπευτικούς σκοπούς ποικιλία μεγάλος αριθμός των στόχων-ιστών, έλλειψη εκλεκτικότητας, αδυναμία της από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας, απορρόφησης και υδατοδιαλυτότητας. ‘Ετσι οι χρησιμοποιούμενοι αγωνιστές αντιμετωπίζουν την υπέρταση μέσω του ΚΝΣ και των νεφρών, χωρίς όμως να μπορούν να ανταγωνισθούν με επιτυχία τα επιτυχημένα αντιυπερτασικά (με άλλο μηχανισμό δράσης).

o Τα δομικά χαρακτηριστικά του ligand που σχετίζονται με τη δράση του σαν αγωνιστή (ανάλογα αδενοσίνης) ή ανταγωνιστή της αδενοσίνης (παράγωγα θεοφυλλίνης) στο επίπεδο του υποδοχέα, έχουν εντοπιστεί και διευκρινιστεί, βοηθώντας τη σύνθεση μορίων με εκλεκτική/ισχυρή δράση στους Α1/ή και Α2 υποδοχείς. Παρόλα αυτά τα αποτελέσματα από τις κλινικές δοκιμασίες δεν είναι πολύ ενθαρρυντικά

Αγωνιστική δράση Απαραίτητα για αγωνιστική δραστικότητα

Δομικά στοιχεία αγωνιστικής δράσης Α1

Δομικά στοιχεία αγωνιστικής δράσης Α2

Δομικά στοιχεία αγωνιστικής δράσης Α3 Υποκατάσταση στον δακτύλιο της αδενίνης Τροποποιήσεις στην ομάδα της ριβόζης Μη αδενινικά νουκλεοσιδικά ανάλογα.

Δομικά στοιχεία ανταγωνιστικής δράσης Πιλοτικό- πρωτότυπο μόριο

Για Α 1 ανταγωνιστική δράση ο όγκος του υποκαταστάτη R (C1/C3) είναι σημαντικός, Η υποκατάσταση στην θέση 7- δεν χαρακτηρίζεται ως προσφιλής. Προσφιλής η υποκατάσταση για την θέση 8 Η υποκατάσταση στη θέση 9-χαρακτηρίζεται ως ανεπιθύμητη και επιζήμια

Για Α 2 ανταγωνιστική δράση ο όγκος του υποκαταστάτη R (C1/C3) δεν είναι σημαντικός για την Α2 ανταγωνιστική δράση. Απουσία του υποκαταστάτη στη θέση 8- προσδιορίζει την Α2 εκλεκτικότητα Η εκλεκτικότητα για τον Α2 ανταγωνισμό δύσκολα προσεγγίζεται

Γενικά για τους ανταγωνιστές της αδενοσίνης οι δομικές απαιτήσεις περιλαμβάνουν επιπεδότητα αρωματικότητα ή σύστημα πλούσιο σε π-ηλεκτρόνια Ν-ετεροκυκλικά συμπυκνωμένα συστήματα (6:5) λιπόφιλοι υποκαταστάτες αυξάνουν την συγγένεια με τον υποδοχέα. υδρόφιλοι υποκαταστάτες δεν οδηγούν σε βιολογικά ανεκτά παράγωγα. Πολλοί ανταγωνιστές λόγω της υδροφιλίας/υδροφοβίας είναι αδιάλυτοι στο νερό. αύξηση του R (C1/C3) αυξάνει την συγγένεια π.χ. 1,3- διπροπυλ- υποκατάσταση οδηγεί σε βέλτιστη Α1 ανταγωνιστική δράση

Η καφεϊνη και η θεοφυλλίνη αποτελούν τους πρωτότυπους ανταγωνιστές της αδενοσίνης με ασθενή όμως ανταγωνιστική δράση Οι ανταγωνιστές δεύτερης γενιάς έχουν βελτιωμένη και ενισχυμένη ανταγωνιστική δράση ως καρδιοτονωτικά, ενισχυτές της γνώσης (cognition enhancers), αντιασθματικά. τρικυκλικοί ανταγωνιστές, μη ξανθινικά παράγωγα (ΝΧΑ) τριαζολοκιναζολίνες τριαζολοκινοξαλίνες ιμιδαζοκιναζολίνες