Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia ASH 2013 Σιώρος Σπυρίδων-Αθανάσιος

Στόχος Ο στόχος του άρθρου είναι να τονίσει τη σημασία των γενετικών χαρακτηριστικών της ασθένειας στην απόφαση της αντιμετώπισης του ασθενούς σε διάφορα στάδια της νόσου: Τη στιγμή της διάγνωσης Κατά τη διάρκεια της PRT και της παρακολούθησης Κατά την εξέταση της περίπτωσης πλήρους ύφεσης μετά από θεραπεία διάσωσης λόγω υποτροπής

Σχετικά με τη νόσο Η οξεία μυελογενής λευχαιμία εμφανίζει μεγάλη ετερογένεια όσον αφορά το γενετικό της υπόβαθρο Η επίπτωσή της υπολογίζεται σε 3- 4/ κάθε έτος Χαρακτηρίζεται από την παρουσία μεταλλάξεων στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα χρόνια

Πρόγνωση Εξαρτάται από μια ποικιλία παραγόντων: Ηλικία Συννοσηρότητες Γενική κατάσταση Χαρακτηριστικά της ασθένειας γενετικό υπόβαθρο της νόσου

Θεραπεία Σε ασθενείς που θεωρούνται κατάλληλοι για εντατική θεραπεία, θεραπεία εκλογής αποτελεί ο συνδυασμός ανθρακυκλίνης και κυταραβίνης. Πλήρης ύφεση (CR) επιτυγχάνεται στο 65-75% των νεαρών ενηλίκων(μέχρι 60 ετών), ενώ μόλις στο 40-60% των ηλικιωμένων(άνω των 60).

Συνέχεια... Σε ασθενείς που αδυνατούν να λάβουν εντατική χημειοθεραπεία χορηγείται  υποστηρικτική θεραπεία (με υδροξυουρία),  κυταραβίνη σε χαμηλή δόση και  οι παράγοντες υπομεθυλίωσης ντεσιταβίνη και αζασιτιδίνη (πλήρης ύφεση σε 10-30% και 3ετής επιβίωση 5%).

CEBPA Μελέτες δείχνουν ότι ο γονότυπος με μετάλλαξη και στα δύο αλλήλια του γονιδίου (CEBPAdm) διαφοροποιείται όσον αφορά την πρόγνωση από αυτόν με τη μετάλλαξη του ενός. Επίσης η ευνοϊκή πρόγνωση που χαρακτηρίζει τη μετάλλαξη αφορά την περίπτωση που αυτή είναι διπλή.

RUNX1 Η RUNX1 μετάλλαξη εμφανίζεται σε ποσοστά % των ασθενών. Σε ασθενείς χωρίς κυτταρογενετικές ανωμαλίες η επίπτωση φαίνεται να αυξάνει με την ηλικία με αναλογικό τρόπο. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά χωρίς άλλες μεταλλάξεις που συνηθίζουν να συνοδεύουν τη νόσο

Αποτυχία CR Σε περίπτωση αποτυχίας της αρχικής θεραπείας, η πιθανότητα θανάτου από τη νόσο είναι περίπου 75% μέσα σε ένα χρόνο. Επομένως μοριακοί και κυτταρογενετικοί δείκτες μπορούν να μας βοηθήσουν να κατανοήσουμε και να εξηγήσουμε στους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της εντατικής θεραπείας.

Πρόγνωση  Η διαπίστωση του γενετικού τύπου της ΟΜΛ μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό της πρόγνωσης  Η μετάλλαξη του NPM1 αποτελεί ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη για την επίτευξη του CR κυρίως για νέους ασθενείς (>90%)  Η προσθήκη, μάλιστα, ATRA στο αρχικό εντατικό σχήμα θεραπείας και η ενίσχυση της δόσης daunorubicin έδειξαν να αυξάνουν ακόμα περισσότερο την πιθανότητα επίτευξης CR

TΡ53 Βλάβες στο γενετικό υλικό που αφορούν το συγκεκριμένο γονίδιο ανευρίσκονται σε 70% των περιπτώσεων ΑΜΛ με σύνθετο καρυότυπο. Σχετίζονται με μικρή πιθανότητα επίτευξης CR και αποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα πτωχής πρόγνωσης ανάμεσα σε αυτούς τους ασθενείς

PRT Σε όσους επιτυγχάνεται πλήρης ύφεση χορηγείται θεραπεία, για την αποφυγή των υποτροπών και την αύξηση της επιβίωσης, που κυμαίνεται από κυταραβίνη σε υψηλές δόσεις μέχρι αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων(5ετής επιβίωση 40-45%) ανάλογα με τα γενετικά και μοριακά χαρακτηριστικά της ασθένειας.

ΠΡΟΣΟΧΗ! Παρόλο που η αλλογενής μεταμόσχευση θεωρείται η θεραπεία με το καλύτερο αντιλευχαιμικό αποτέλεσμα, τα οφέλη της πρέπει να συνυπολογίζονται με την αύξηση της θνητότητας που οφείλεται στη μεταμόσχευση

Έτσι το ELN AML working group πρότεινε την κατηγοριοιποίηση των ασθενών που πέτυχαν την πρώτη CR με βάση: Τον κίνδυνο υποτροπής τους κινδύνους της αλλογενούς μεταμόσχευσης Παράγοντες που αφορούν τον ασθενή και τη μεταμόσχευση (συννοσηρότητα, τύπος δότη και ηλικία που συνυπολογίζονται ώστε να προκύψουν κάποια scores HCT-CΙ και EBMT)

Υποτροπές Περίπου το 50% των νέων και 90% των μεγαλύτερων ασθενών υποτροπιάζουν, γεγονός που συχνά οφείλεται στη δημιουργία μεταλλαγμένων κλώνων λευχαιμικών κυττάρων Ίσως είναι λοιπόν, χρήσιμο για τον κλινικό ιατρό να γνωρίζει το γενετικό υπόβαθρο της ασθένειας σε περίπτωση υποτροπής

Δεύτερη CR Τα δεδομένα δείχνουν ότι η επίτευξη μιας δεύτερης CR είναι δύσκολο να επιτευχθεί και εξαρτάται από τις γενετικές αλλαγές που αφορούν την νόσο πριν από την πρώτη CR Συγκριτικά, υποτροπιάζοντες ασθενείς με μετάλλαξη στο NPM1 και FLT3-ITD(-) είχαν 66% πιθανότητα για δεύτερη πλήρη ύφεση, ενώ αυτοί με FLT3-ITD(+) είχαν 35% ανεξάρτητα της μετάλλαξης του NPM1

Συμπερασματικά Η πρόοδος στην αποκάλυψη της παθογένεσης της ΟΜΛ και η αναγνώριση των γενετικών χαρακτηριστικών είναι εντυπωσιακή και η χρησιμοποίηση αυτών στην κλινική πράξη αυξάνεται με την πάροδο των ετών Υπάρχουν ακόμα πολλά γονίδια και μεταλλάξεις των οποίων ο ρόλος στην πρόγνωση και πρόοδο της ΟΜΛ δεν έχει αποσαφηνιστεί

Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας!