Αδρενεργικοί Αγωνιστές

Αδρενεργικοι αγωνιστές Επιδρούν στους υποδοχείς που διεγείρονται από τη νορεπινεφρίνη ή την επινεφρίνη Αδρενεργικός νευρώνας Απελευθερώνει ως διαβιβαστή την νορεπινεφρίνη. Απαντάται στο ΚΝΣ και στο συμπαθητικό ΝΣ καθώς λειτουργούν ως σύνδεσμοι μεταξύ γαγγλίων & εκτελεστικών οργάνων

Σύνοψη Αδρενεργικών αγωνιστών ΑΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΕΣ Αλβουτερόλη Δοβουταμίνη Επινεφρίνη Ισοπροτερενόλη Κλονιδίνη Μεθοξαμίνη Μεταπροτερενόλη Νορεπινεφρίνη Ντοπαμίνη Πιρουτερόλη Σαλμετερόλη Ταμσουλοσίνη Τερβουταλίνη Φαινυλεφρίνη Φορμοτερόλη ΑΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΕΣ Αλβουτερόλη Δοβουταμίνη Επινεφρίνη Ισοπροτερενόλη Κλονιδίνη Μεθοξαμίνη Μεταπροτερενόλη Νορεπινεφρίνη Ντοπαμίνη Πιρουτερόλη Σαλμετερόλη Ταμσουλοσίνη Τερβουταλίνη Φαινυλεφρίνη Φορμοτερόλη ΕΜΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΕΣ Αμφεταμίνη Τυραμίνη ΕΜΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΕΣ Αμφεταμίνη Τυραμίνη ΑΜΕΣΑ & ΕΜΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΕΣ (μικτή δράση) Εφεδρίνη ΑΜΕΣΑ & ΕΜΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΕΣ (μικτή δράση) Εφεδρίνη

Θέσεις δράσεις Αδρενεργικός αγωνιστών Νικοτινικός Υποδόχέας Νικοτινικός Υποδοχέας Μυελός επινεφριδίων Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη Αδρενεργικός Υποδοχέας Εκτελεστικά Όργανα

Νευροδιαβίβαση στους αδρενεγικούς νευρώνες Λαμβάνει χώρα στα τελικά κομβία(πολυάριθμες διογκώσεις, ομοιάζουν με χάντρες) Περιλαμβάνει 5 στάδια: 1.Σύνθεση: Η ταχύτητα καθορίζεται από την υδροξυλίωση της τυροσίνης προς DOPA,, ( τυροσίνη +φορέα συζευγμένο με νάτριο,υδροξυλίωση προς dopa,αποκαρβοξυλίωση σε ντοπαμίνη ) 2.Αποθήκευση σε κυστίδια: Μετατροπή ντοπαμίνης σε νορεπινεφρίνη μετά την είσοδο της στο κυστίδιο από ενζυμο β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης, προστασία νορεπινεφρίνης από την αποδόμηση, αναστολή μεταφοράς εντός κυστιδίου από τη ρεζερπίνη. 3.Απελευθέρωση: Η εισροή ιόντων ασβεστίου προκαλεί σύντηξη του κυστιδίου με την κυτταρική μεμβράνη και απελευθέρωση περιεχομένου νορεπινεφρίνης στη σύναψη 4.Πρόσδεση στον υποδοχέα: Ενεργοποιείται με την πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή 5.Απομάκρυνση: Ταχεία πρόσληψη από τον νευρώνα 6. Μεταβολισμός: Αποθήκευση σε αδρενεργικά κυστίδια (λειτουργεί ως δεξαμενή) ή οξειδώνεται από την ΜΑΟ και απεκκρίνεται από τα ούρα

Αδρενεργικοί υποδοχείς Διακρίνονται σε 2 βασικές οικογένειες υποδοχέων α & β η οποίες αναγνωρίστηκαν βάσει των διαφόρων απαντήσεων τους στην επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη και ισοπροτερενόλη Με την χρήση ειδικών φαρμάκων - αποκλειστών και την κλωνοποίηση γονιδίων βρέθηκαν αρκετές υποκατηγορίες

1. α Αδρενοϋποδοχείς Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη Ισοπροτερενόλη 2. β Αδρενοϋποδοχείς Χαμηλή συγγένεια Υψηλή συγγένεια Χαμηλή συγγένει α α υποδοχέας Β υποδοχέας

Αδρενεργικοί Νευρώνες Στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα διακρίνονται φαρμακολογικά αρκετές κατηγορίες αδρενεργικών υποδοχέων. Δύο οικογένειες υποδοχέων που ονομάστηκαν α και β αναγνωρίστηκαν με βάση τις διαφορετικές απαντήσεις τους στους αδρενεργικούς αγωνιστές επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη και ισοπροτερενόλη. Στη συνέχεια με μοριακές τεχνικές αποκαλύφθηκαν αρκετές υποκατηγορίες.

Δράσεις Αδρενεργικών Υποδοχέων α1: αγγειοσύσπαση, αύξηση περιφερικής αντίστασης, αύξηση αρτηριακής πίεσης, μυδρίαση, επίταση της σύγκλεισης έσω σφιγκτήρα ουροδόχου κύστης α2: αναστολή απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης, αναστολή απελευθέρωσης ινσουλίνης β1: ταχυκαρδία, αύξηση λιπόλυσης, αύξηση συσταλτικότητας μυοκαρδίου β2: αγγειοδιαστολή, ελαφριά μείωση περιφερικής αντίστασης, βρογχοδιαστολή, αύξηση μυϊκής & ηπατικής γλυκογονόλυσης, αύξηση έκκρισης γλυκαγόνης, χάλαση λείων μυϊκών ινών μήτρας

Χαρακτηριστικά αδρενεργικών αγωνιστών Παράγωγα της β-φαινυλαιθυλαμίνης Διαφοροποιούνται βάση αριθμού και θέσης των υδροξυλίων (-ΟΗ) στο βενζολικό δακτύλιο, και φύσης των υποκαταστατών στο άζωτο (-Ν) της αμινομάδας Κατεχολαμίνες: συμπαθομιμητικές αμινες που περιέχουν την ομάδα3,4- δυιδροξυβενζολίου  επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ισοπροτερενόλη, ντοπαμίνη  μεγάλη ισχύς, ταχεία αδρανοποίηση* από COMT-MAO**, μικρή διεισδυτικότητα στο ΚΝΣ για τι είναι πολικά μόρια Μη κατεχολαμίνες:  φαινυλεφρίνη, αμφεταμίνη, κ.α.  όχι υδροξυλικές ομάδες στον βενζολικό πυρήνα, μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, είναι ακατάλληλα υποστρώματα για την ΜΑΟ και εμφανίζουν αυξημένη λιποδιαλυτότητα.  **ενδωνευρωνικά *από το στόμα

Μηχανισμός Δράσης Αδρενεργικών Αγωνιστών 1.Αγωνιστές με άμεση δράση στους α- και β-υποδοχείς: δρουν απευθείας σε αυτούς τους υποδοχείς και προκαλούν διέγερση συμπαθητικών νεύρων και έκλυση της ορμόνης επινεφρίνης από τον μύελο των επινεφριδίων 2.Αγωνιστές με έμμεση δράση: Προσλαμβάνονται από τον προσυναπτικό νευρώνα και προκαλούν την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης (αμφεταμίνη,τυραμίνη) 3.Αγωνιστές με μικτής δράσης (άμεση+έμμεση): διεγείρουν άμεσα τους αδρενεργικούς υποδοχείς και παράλληλα προκαλούν έκλυση νορεπινεφρίνης (επινεφρίνη)

Μηχανισμός Δράσης Αδρενεργικών Αγωνιστών

Αγωνιστές με άμεση δράση στους α- και β- υποδοχείς Συνδέονται με τους αδρενεργικούς υποδοχείς χωρίς να αλληλεπιδρούν με τον προσυναπτικό νευρώνα Ο ενεργοποιημένος υποδοχέας δίνει το έναυσμα για τη σύνθεση των δεύτερων αγγελιοφόρων και για τα επόμενα ενδοκυττάρια σήματα Ομάδα φαρμάκων με ευρεία κλινική χρήση Αλβουτερόλη, Δοβουταμίνη, Επινεφρίνη, Νορεπινεφρίνη, Ντοπαμίνη, Ισοπροτερενόλη, Κλονιδίνη, Μεθοξαμίνη, Μεταπροτερενόλη, Πιρουτερόλη, Σαλμετερόλη, Ταμσουλοσίνη, Τερβουταλίνη, Φαινυλεφρίνη, Φορμοτερόλη

Επινεφρίνη Σε χαμηλές δόσεις επικρατούν οι β-δράσεις της επινεφρίνης στο κυκλοφορικό (αγγειοδιαστολή), ενώ σε υψηλές δόσεις επικρατούν οι α δράσεις (αγγειοσύσπαση) Καρδιαγγειακό σύστημα: ενισχύει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου (θετική ινότροπη δράση), αυξάνει τη συχνότητα της συστολής (θετική χρονότροπη β1 δράση) και αφετέρου αυξάνει τη συστολική αρτηριακή πίεση με ταυτόχρονη ελαφριά πτώση της διαστολικής πίεσης Αναπνευστικό σύστημα: έντονη βρογχοδιαστολή (β2 δράση) Έντονη υπεργλυκαιμική δράση (β2 δράση) Επάγει τη λιπόλυση (β1 δράση) Φάρμακο εκλογής για τη αντιμετώπιση του οξέος άσθματος και του αναφυλακτικού shock (λόγω έντονης βρογχοδιασταλτικής δράσης η οποία εμφανίζεται λίγα λεπτά μετά τη χορήγηση) Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης στο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας και στην τοπική αναισθησία (λόγω αγγειοσύσπασης που προκαλείται στη θέση της ένεσης) Ανεπιθύμητες ενέργειες: διαταραχές στο ΚΝΣ (όπως άγχος, φόβο, ένταση κεφαλαλγία & τρόμο), εγκεφαλική αιμορραγία, καρδιακές αρρυθμίες ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα & πνευμονικό οίδημα

Νορεπινεφρίνη Σε θεραπευτικές δόσεις επιδρά στους α αδρενεργικούς υποδοχείς Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της καταπληξίας, (αυξάνει τις αγγειακές αντιστάσεις)όμως ελαττώνει την αιματική ροή προς το νεφρό Ποτέ δεν χρησιμοποιείται στο άσθμα Προκαλεί αγγειοσύσπαση, αυξάνονται τόσο η ΔΑΠ (διαστολική αρτηριακή πίεση) όσο και η ΣΑΠ(συστολική) και αυξάνει τη συσταλτικότητα του απομονωμένου καρδιακού ιστού

Ισοπροτερενόλη Διεγείρει τους β1 και β2 υποδοχείς και έχει δράση στο καρδιαγγειακό και στους πνεύμονες αυξάνοντας την καρδιακή παροχή και προκαλώντας ταχεία και έντονη βρογχοδιαστολή αντίστοιχα Θεραπευτικά, χρησιμοποιείται για βροχοδιασταλτικό στο άσθμα Ντοπαμίνη Πρόδρομη ουσία της νορεπινεφρίνης, βρίσκεται φυσιολογικά στα βασικά γάγγλια του ΚΝΣ (νευροδιαβιβαστής) και στο μυελό των επινεφριδίων Διεγείρει τους α (σε υψηλές δόσεις) και β υποδοχείς (χαμηλές δόσεις) Ανεβάζει την αρτηριακή πίεση διεγείροντας την καρδιά (β1 δράση) Βελτιώνει την αιμάτωση των νεφρών Φάρμακο εκλογής για την καταπληξία (shock) χορηγούμενη με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση ενώ χρησιμοποιείται στη θεραπεία της μη ανατασσόμενης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Δοβουταμίνη Θεραπευτική χρήση στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια για την αύξηση της καρδιακής παροχής Δεν μεταβάλλει ιδιαίτερα την καρδιακή συχνότητα Δεν αυξάνει τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο Έχει ιδιότητες β1-αγωνιστή Φαινυλεφρίνη Χρησιμοποιείται ως ρινικό αποσυμφορητικό Χρησιμοποιείται ως μυδριατικό σε οφθαλμικά διαλύματα Δρα κατά προτίμηση στους α1 υποδοχείς Σελμετερόλη, Φορμοτερόλη Εκλεκτικοί β2 αδρενεργικοί βρογχοδιαστολείς μακράς δράσης

Μεθοξαμίνη Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση κρίσεων παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της υπότασης κατά την διάρκεια εγχειρήσεων που γίνονται υπό αναισθησία Δρα κατά προτίμηση στους α1 υποδοχείς Κλονιδίνη α2 αγωνιστής Χρησιμοποιείται στην ιδιοπαθή υπέρταση για την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης Χρησιμοποιείται για την άμβλυση των συμπτωμάτων που συνοδεύουν τη διακοπή της χρήσης των οπιούχων και των βενζοδιαζεπινών Τερβουταλίνη, Αλβουτερόλη, Πιρβουτερόλη β2 αγωνιστής Χορηγείται είτε από το στόμα είτε υποδορίως Χρησιμοποιείται ως βρογχοδιασταλτικό και για την ελάττωση των συσπάσεων της μήτρα σε πρόωρο τοκετό

Αδρενεργικοί αγωνιστές με έμμεση δράση Προκαλούν απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις προσυναπτικές απολήξεις ενισχύοντας τη δράση της ενδογενούς νορεπινεφρίνης Δεν επιδρούν άμεσα στους μετασυναπτικούς υποδοχείς Αμφεταμίνη-Τυραμίνη

Αμφεταμίνη Αυξάνει την αρτηριακή πίεση μέσω α- αγωνιστικής δράσης στα αγγεία και μέσω των β- διεγερτικών ενεργειών στην καρδιά Εξαρτησιογόνος ουσία Χρήση κατά την κύηση αποφεύγεται Έχει διεγερτική δράση στο ΚΝΣ και για αυτό χορηγείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης, μείωση της όρεξης και της παιδικής υπερκινητικότητας

Τυραμίνη Βρίσκεται σε τροφές που έχουν υποστεί ζύμωση, όπως τα ώριμα τυριά και το κρασί Chianti Οξειδώνεται από τη ΜΑΟ (μονοαμινοοξειδάση) Ασθενείς που λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά φάρμακα της κατηγορίας των αναστολέων ΜΑΟ, η τυραμίνη μπορεί να δημιουργήσει επικίνδυνα επεισόδια υπέρτασης Εισέρχεται στη νευρική απόληξη και εκτοπίζει την αποθηκευμένη νορεπινεφρίνη

Αδρενεργικοι αγωνιστές με μεικτή δράση Προκαλούν απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις συναπτικές απολήξεις + Ενεργοποιούν τους αδρενεργικούς υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης Εφεδρίνη Αλκαλοειδές φυτικής προελεύσεως (όμως παρασκευάζεται και συνθετικά) Αυξάνει τη συστολική & διαστολική πίεση Χρησιμοποιείται προφυλακτικά στη χρόνια αγωγή του άσθματος, για την πρόληψη μιας κρίσεως και όχι για την αντιμετώπιση μιας οξείας κρίσεως Αυξάνει τη συσταλτικότητα και βελτιώνει την κινητική λειτουργία σε ασθενείς με βαρεία μυασθένεια σε συνδυασμό με τα αντιχολινεστερασικά Βελτιώνει τις αθλητικές επιδόσεις Οι κλινικές χρήσεις βρίσκονται σε καθοδική πορεία, διότι υπάρχουν καλύτερα και δραστικότερα φάρμακα με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι κατεχολαμίνες, νορεπινεφρίνη και ντοπαμίνη, εκτός των άλλων, εκκρίνονται από το συμπαθητικό σύστημα ως απάντηση στη διαιτητική πρόσληψη Ενεργούν σε περιοχές του υποθαλάμου που ελέγχουν τη συμπεριφορά στη διατροφική πρόσληψη Μετά από ολονύκτια ή παρατεταμένη νηστεία μειώνεται η δράση του συμπαθητικού αναφορικά με τη νορεπινεφρίνη και τη ντοπαμίνη, ενώ αυξάνεται η έκκριση επινεφρίνης από το φλοιό των επινεφριδίων επάγοντας τη γλυκογονόλυση και τη λιπόλυση Κατεχολαμινεργικές ουσίες χρησιμοποιούνται είτε ως έχει είτε σε συνδυασμό με σεροτονινεργικές ουσίες για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας Μπορεί να προκαλέσουν απώλεια βάρους πιθανόν αυξάνοντας τον μεταβολικό ρυθμό. Η φαρμακευτική αγωγή εμφανίζει παρενέργειες και πρέπει να ελέγχεται το θεραπευτικό όφελος έναντι των πιθανών παρενεργειών κατά περίπτωση Συχνές παρενέργειες: ξηροστομία, κεφαλαλγίες, αϋπνία, δυσκοιλιότητα Προσοχή σε άτομα που έχουν αυξημένη πίεση