Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας HBV & HCV κίρρωση: Αντιμετώπιση λοιμώξεων και της βασικής νόσου.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας HBV & HCV κίρρωση: Αντιμετώπιση λοιμώξεων και της βασικής νόσου."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας HBV & HCV κίρρωση: Αντιμετώπιση λοιμώξεων και της βασικής νόσου

2 Δεν έχω τίποτε να δηλώσω όσον αφορά στη σύγκρουση συμφερόντων

3 Φυσική ιστορία χρόνιων ιογενών ηπατιτίδων HCV HBV

4 Κίρρωση → ανοσοκαταστολή Bonnel et al, Clin Gatsroenterol Hepatol 2011 Cirrhosis-associated immmune dysfunction syndrome (CAIDS)

5 Κίρρωση → συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση Albillos et al, J Hepatol 2014

6 Ιδιαιτερότητες κίρρωσης σε σχέση με τις λοιμώξεις Διαταραχή άμυνας κατά βακτηρίων- ανοσοανεπάρκεια Συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση - υπερβολική απόκριση με υπερέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών στη λοίμωξη Malik et al J Hepatology 2009, Jalan et al Hepatology 2009, Tritto et al, J Hepatology 2011, Doi et al Hepatology 2012, Jalan et al J Hepatology 2012 Immune paralysis

7 Παθογένεση βακτηριακών λοιμώξεων στην κίρρωση Jalan et al, J Hepatology 2014 Παθολογική βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation)

8 Βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation) Wiest et al, J Hepatol 2014

9 Παθολογική βακτηριακή ‘διαμετάθεση’ (translocation) στην κίρρωση Αυτόματες λοιμώξεις: SBP, SBE, SB Αυτόματες λοιμώξεις: SBP, SBE, SB GFP-marked E.coli Wiest et al, J Hepatol 2014

10 Jalan et al J Hepatology 2012 Jalan et al, J Hepatol 2014 Συνέπειες λοίμωξης στην κίρρωση Acute-on-chronic-liver-failure (ACLF)

11 Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση : 1567 admissions for cirrhosis complications 507 admissions: bacterial infections at entry and/or during hospitalization : 1578 admissions for cirrhosis complications 390 admissions: bacterial infections at entry and/or during hospitalization=507 infections 32% 25% Fernandez et al, Hepatology 2002 Fernandez et al, Hepatology (61%) CA 350 (61%) CA 222 (39%) N 222 (39%) N 163 (32%) CA 163 (32%) CA 164 (32%) HCA 164 (32%) HCA 180 (36%) N 180 (36%) N CAN Gram - 60% 33% Gram + 32% 60% CAHCAN Gram - 65% 60% 46% Gram + 46% 43% 44%

12 Fernandez et al, Hepatology 2012 Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση Bacterial isolation 91% 41% 47% 37% E.coli28% S. aureus13% K. pneumonia12% Strept. viridans10% E. faecalis10% P. aeruginosa5% E. faecium5% Multiresistant bacteria 18% ESBL E: % % E faecium: % %

13 Επιδημιολογία λοιμώξεων στην κίρρωση

14 Βακτηριακές λοιμώξεις: αύξηση της θνησιμότητας σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση Arvaniti et al, Gastroenterology 2010 Mortality at 1, 3, 12 months after infection= 30%, 44% and 63% respectively

15 D’Amico et al, J Hepatol 2006 Arvaniti et al, Gastroenterology % mortality/y 3.4% mortality/y 20% mortality/y 57% mortality/y Critically ill cirrhotic 63% mortality/y Critically ill cirrhotic 63% mortality/y Βακτηριακές λοιμώξεις: αύξηση της θνησιμότητας σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση

16 Πρώιμη διάγνωση = καίρια για θεραπεία At admissionHospitalized who deteriorates clinically Fernandez et al, J Hepatol 2012 ? SIRS 10-30% d. cirrhotics without infection 57-70% cirrhotics with infection asymptomatic

17 Διάγνωση αυτόματων λοιμώξεων Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα ( % ασθενείς κοινότητας, 10% νοσηλευόμενοι)  Πολυμορφοπύρηνα στο ασκιτικό υγρό > 250/mm 3 με μικροσκόπηση (A1)  Καλλιέργεια ασκιτικού υγρού 60%= (-) ΔΕΝ είναι απαραίτητη για τη διάγνωση (A1)  Λήψη καλλιεργειών αίματος πριν την έναρξη θεραπείας= απαραίτητη (A1) Αυτόματο εμπύημα  Πολυμορφοπύρηνα στο πλευριτικό υγρό > 250/mm 3 και (+) καλλιέργεια του υγρού ή Καλλιέργεια πλευριτικού υγρού (-) και πολυμορφοπύρηνα > 500/mm 3 ΑΠΟΥΣΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ (Β1) EASL clinical practice guidelines 2010 Αυτόματη βακτηριαιμία  Θετικές καλλιέργειες αίματος απουσία προφανούς αιτίας βακτηριαιμίας

18 Αντιμετώπιση λοιμώξεων στην κίρρωση Fernandez et al, J Hepatol 2012 Αντιμετώπιση λοιμώξεων στην κίρρωση Fernandez et al, J Hepatol 2012

19 Εμπειρική αντιβιωτική θεραπεία Λοίμωξη κοινότητας Ενδονοσοκομειακή EASL recommendations: Jalan et al, J Hepatol 2014 #In patients with severe sepsis or septic shock a glycopeptide should be added for E. faecium.. Linezolide if high prevalence VRE §For ESBL ∆ If low prevalence of MR Απαγορεύεται η χρήση αμινογλυκοσίδων

20 Πρόβλημα: πολυανθεκτικά στελέχη Chaulk et al Can J Gastroenterol Hepatol 2014

21 Χορήγηση αλβουμίνης: συνιστάται στην ΑΒΠ Sort et al, NEJM 1999 Arroyo et al. J Hepatology 2014

22 Ενδείξεις χημειοπροφύλαξης στην κίρρωση 20% ασθενών με αιμορρα- γία γαστρ/κού έχουν λοίμωξη κατά την εισαγωγή 50% θα αναπτύξουν λοίμω- ξη τις πρώτες 7 ημέρες χωρίς αντιβιοτική προφύλαξη Chavez-Tapia et al AP&T 2011 Fernandez, et al J Hepatology 2012

23 Ενδείξεις αντιβιοτικής προφύλαξης στην κίρρωση Κίνδυνος ΑΒΠ 20% σε 1 έτος: κυρίως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Fernandez, et al J Hepatology 2012 Fernandez, et al Gastroenterology 2008

24 Ενδείξεις αντιβιοτικής προφύλαξης στην κίρρωση Πιθανότητα υποτροπής: 43% στους 6 μήνες 69% στο 1 έτος 74% στα 2 έτη Tito et al, Hepatology 1988 Fernandez, et al J Hepatology 2012 Μετά χορήγηση προφύλαξης με νορφλοξασίνη: 20-25% στο 1 έτος ή 3% για τα Gram – Gines et al, Hepatology 1990

25 Τι γίνεται με την αντοχή ? Η προφύλαξη με νορφλοξασίνη αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης με στελέχη με αντοχή στις κινολόνες και την ΤΜΧ καθώς και τα ESBL- producing Enterobacteriaceaeases (4 φορές) Tandon et al, ClinGastroenterol Hepatol 2012 Fernandez et al,J Hepatol 2012 ESBL

26 Ριφαξιμίνη: ευρέως φάσματος με μη εκλεκτική καταστολή της χλωρίδας του εντέρου.  Μη απορροφούμενο αντιβιοτικό με υψηλές συγκεντρώσεις στο έντερο  Εμποδίζει την μεταφορά πλασμιδίων  Προκαλεί μικρές αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου Λύση: Ριφαξιμίνη ? Lunz et al, PLoS ONE 2014

27 «Κάλλιον το προλαμβάνειν ή το θεραπεύειν»......

28 HΒV λοίμωξη

29 Liaw et al, NEJM2004 Θεραπεία HBV κίρρωσης Καταστολή πολ/σμού ιού → ↓εξέλιξης νόσου → ↓επιπλοκών κίρρωσης

30 Επίτευξη στόχου: Eκρίζωση του ιού cccDNA

31 Ρεαλιστικός στόχος θεραπείας Ιδανικά: απώλεια του HBsAg εκτός θεραπείας ± εμφάνιση αντι-HBs (Α1) Παρατεταμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση εκτός θεραπείας στους HBeAg (-) αλλά και τους αρχικά HBeAg (+) που πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-Hbe (Α1) Παρατεταμένη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση υπό θεραπεία (Α1) Στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση στόχος:  Σταθεροποίηση νόσου- απομάκρυνση ανάγκης μεταμόσχευσης  Διατήρηση χαμηλού φορτίου προ μεταμόσχευσης Στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση στόχος:  Σταθεροποίηση νόσου- απομάκρυνση ανάγκης μεταμόσχευσης  Διατήρηση χαμηλού φορτίου προ μεταμόσχευσης

32 Ενδείξεις έναρξης θεραπείας

33  Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA πρέπει να θεραπεύονται ακόμη και με κφ ALT  Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA χρήζουν επείγουσας έναρξης αντιιικής αγωγής με NA  Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA πρέπει να θεραπεύονται ακόμη και με κφ ALT  Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και ανιχνεύσιμο HBVDNA χρήζουν επείγουσας έναρξης αντιιικής αγωγής με NA Ενδείξεις έναρξης θεραπείας

34 Θεραπεία HBV

35 Ποια πρέπει να είναι η αρχική θεραπεία στην κίρρωση? Μακροχρόνια οφέλη Μακροχρόνιοι κίνδυνοι Αντιιική ισχύς Διάρκεια ανταπόκρισης Ανεπ. ενέργειες Ανάπτυξη αντοχής Αντενδείξεις Ευκολία στη χορήγηση Διάρκεια θεραπείας Κόστος και παρακολούθηση Επιθυμία ασθενή Αντένδειξη στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση

36 Ποια πρέπει να είναι η αρχική θεραπεία στην κίρρωση? HBeAg (+) HBVHBeAg (-) HBV Carosi et al, Dig Liv Dis 2011

37 Πρόβλημα: αντοχή EASL 2012 recommendations (A1) * 1mg (αντί 0.5 mg) στην μη αντιρροπούμενη κίρρωση *

38 1. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUCs προλαμβάνει τη ρήξη της αντιρρόπησης?  ETV: μελέτες “real life” 3-5 χρόνια παροκολούθησης (Ευρώπη + Ασία)  Wong et al, Hepatology 2013  Zoutendijk et al, Gut 2013  Lampertico et al, EASL 2013  Lim et al, Gastroenterology 2014  TDF: μελέτες “real life” 3-4 χρόνια παροκολούθησης (Ευρώπη)  Lampertico et al AASLD 2013  Papatheodoridis et al AASLD 2013 Η ρήξη αντιρρόπησης προλαμβάνεται στους ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρονίως ETV ή TFV

39 2. Η μακροχρόνια θεραπεία με τα NUC βελτιώνει την ίνωση? Marcellin et al, Lancet y open-label fup study of TFV treatment

40 3. Η μακροχρόνια θερα- πεία με τα NUC ελατ- τώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ? ΟΧΙ

41

42 HCV λοίμωξη

43

44 Ασθενής με HCV κίρρωση: ερωτήματα προ έναρξης θεραπείας Κίρρωση Αντιρρο- πούμενη Δεν έχει λάβει θεραπεία Έχει λάβει θεραπεία Μη αντιρροπού- μενη Συνδυασμός που δεν περιέχει PegIFN + Μεταμόσχευση Υποτροπή Μη ανταπόκριση Μπορεί να λάβει IFN ή όχι Μπορεί να λάβει IFN ή όχι

45 ↓ φραγμός αντοχής, γονότυποι 1,2,4) ↑ φραγμός αντοχής, όλοι οι γονότυποι ) ↓ φραγμός αντοχής, γονότυπος 1) ↓ φραγμός αντοχής, γονότυποι 1,4 ± 2 ± 3) ↑ φραγμός αντοχής, όλοι οι γονότυποι ) J-M Pawlotsky, Gastroenterology 2014

46 3’UTR 5’UTR Core E1 E2 NS2 NS4B NS3 NS5A NS5B p7 Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS PPI-383 GS-9669 TMC NS5B NUC Inhibitors NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors Ribavirin NS5B Non-NUC Inhibitors *Representative list; may not be fully inclusive. Polymerase Protease

47 Εποχή εξατομικευμένης θεραπείας HCV λοίμωξης + ασφαλιστικά συστήματα

48 Γονότυπος 1 RegimenDAA Class PegIFN + RBVNone PegIFN + RBV + boceprevir Protease inhibitor PegIFN + RBV + telaprevir Protease inhibitor PegIFN + RBV + simeprevir Protease inhibitor PegIFN+ RBV + sofosbuvir Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor RBV + sofosbuvir* (Extended duration) Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor Sofosbuvir + simeprevirNUC + PI (off-label)

49 Γονότυπος 1 Κίρρωση Γονότυπος 1 Κίρρωση Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 w (A1) Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 w (A1) Sofosbuvir 400 mg/d + Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 w (B1) Μπορεί να λάβει IFN? Ναι όχι  GT1b + GT1a Q80K neg Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 w N/RL or x 36w NR (B1)  GT1b + GT1a Q80K neg Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 w N/RL or x 36w NR (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks (B2) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks (B2) RBV dose: mg/day  Gen 1b Daclatasvir 60 mg/d x 12 w + PEG + RBV x 24 w (B1)  Gen 1b Daclatasvir 60 mg/d x 12 w + PEG + RBV x 24 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + Daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 w N or x 24w RL/NR (B1) SVR: QUEST 1,2 73% (60/82) F3 60% (29/48) F4 SVR: NEUTRINO 80% (43/54) F4 Not known if longer treatment is needed No data in cirrhotics SVR: COSMOS 94% (82/87) F3-F4 No data in cirrhotics Suboptimal Except prior to OLT EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

50 Γονότυπος 4 Κίρρωση Γονότυπος 4 Κίρρωση Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 w (C2) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 w (C2) Μπορεί να λάβει IFN? Ναι όχι Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 w N/RL or x 36w NR (B1) Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 w N/RL or x 36w NR (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 or 24 wks (B2) RBV dose: mg/day Daclatasvir 60 mg/dx 2 or 24 w + PEG + RBV x 24 w (B1) Daclatasvir 60 mg/dx 2 or 24 w + PEG + RBV x 24 w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 w (B2) SVR: preliminary phase III (cirrhotics?) 107 p: % SVR: NEUTRINO 28 p: SVR 27/28 (96%) [80% (43/54) F4] SVR: COMMAND-1 100% (12/12) (cirrhotics?) SVR: preliminary 29 p: % Cirrhotics? No data (extrapolation gen 1) EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014 No data (extrapolation gen 1)

51 Γονότυπος 2 Κίρρωση Γονότυπος 2 Κίρρωση Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x w (B1) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x w (B1) 83% 78% SVR12 (%) 85/9216/17 No cirrhosis Cirrhosis % POSITRON Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 w (B1) SVR: LONESTAR-2 96% (23 patients, 14 cirrhotics) RBV dose: mg/day EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

52 Γονότυπος 3 Κίρρωση Γονότυπος 3 Κίρρωση Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 w (A2) LONESTAR-2 83 F0-3F /12 SVR12 (%) (treatment- experienced) Pangenotypic activity of sofosbuvir + high SVR rates with other gen (89% (259/291) overall gen 1 and 4 to 6) → use safely in gen 3. Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 w (A2) Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 w (A2) No cirrhosisCirrhosis Suboptimal for treatment experienced cirrhotics Sofosbuvir 400 mg/d + Daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 w (N) or 24 w (RL/NR) (A2) Sofosbuvir 400 mg/d + Daclatasvir 60 mg/d ± RBV x 12 w (N) or 24 w (RL/NR) (A2) No data in cirrhotics RBV dose: mg/day EASL-AASLD/IDSA recommendations 2014

53 Overall αποτελέσματα νέων θεραπειών στην κίρρωση TrialRegimenDuration, Wks SVR in Advanced Fibrosis, % COSMOS [1,2] SMV + SOF ± RBV Electron [3] SOF + LDV1270 SOF + LDV + RBV12100 SOF + GS Electron-2 [4] Child BSOF + LDV1265 ION-2 [5] SOF + LDV ± RBV SOF + LDV ± RBV24100 Turquoise- II [6] GT1a ABT-450/r + OBV + DSB ±RBV GT1b ABT-450/r + OBV + DSB ±RBV Sulkowski M, et al. EASL Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL Abstract O Gane EJ, et al. AASLD Abstract Gane EJ, et al. EASL Abstract O6. 5. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:

54 Take home messages  Οι κιρρωτικοί ασθενείς είναι επιρρεπείς σε λοιμώξεις  Η λοίμωξη παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόοδο της νόσου με δυσμενή πρόγνωση για τον ασθενή  Έγκαιρη διάγνωση και άμεση αντιμετώπιση των λοιμώξεων στον κιρρωτικό είναι ζωτικής σημασίας  Πρόβλημα: η ανάδυση πολυανθεκτικών στελεχών λόγω της μακροχρόνιας προφυλακτικής αγωγής με κινολόνες που συχνά οι ασθενείς αυτοί λαμβάνουν  Όσον αφορά στις χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Β και C η καταστολή του πολ/σμού του ιού ή η εκρίζωσή του με αντιιικούς παράγοντες παίζει ουσιαστικό ρόλο στην πρόγνωση του κιρρωτικού ασθενούς

55


Κατέβασμα ppt "Ζάχου Καλλιόπη Επίκουρος Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας HBV & HCV κίρρωση: Αντιμετώπιση λοιμώξεων και της βασικής νόσου."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google