Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα

Γενικά … Η κύρια προσέγγιση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας είναι η τροποποίηση των λεμφοκυττάρων χρησιμοποιώντας φάρμακα ή αντισώματα ενάντια σε ανοσολογικές πρωτεΐνες Εφαρμόζεται συνδυασμός φαρμάκων σε μικρές δόσεις λόγω της έντονης τοξικότητας τους Μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους: Ορισμένα παρεμβαίνουν στη παραγωγή ή δράση των κυτταροκινών Άλλα διαταράσσουν τον κυτταρικό μεταβολισμό αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων Μονο-ή πολυκλωνικά αντισώματα αναστέλλουν μόρια της επιφάνειας των Τ- κύτταρων

Εκλεκτικοί αναστολείς της παραγωγής & λειτουργίας των κυτταροκινών Οι κυτταροκίνες είναι διαλυτές, αντιγονικά μη ειδικές αγγελιοφόρες πρωτεΐνες που δεσμεύονται στους υποδοχείς επιφανείας μιας ποικιλίας κυττάρων Περιλαμβάνει μόρια γνωστά ως ιντερλευκίνες, ιντερφερόνες, παράγοντες νέκρωσης όγκων, αυξητικούς παράγοντες μετατροπής και παράγοντες διέγερσης αποικιών Ενεργοποιούν συλλογικά τα κύτταρα «φυσικούς φονείς», τα μακροφάγα και τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα

Κυκλοσπορίνη Είναι ένα κυκλικό πεπτίδιο που αποτελείται από 11 αμινοξέα (σε αρκετά από αυτά το άτομο αζώτου είναι μεθυλιωμένο) που απομονώνεται από έναν μύκητα που ζει στο έδαφος Θεραπευτική χρήση: χρησιμοποιείται για την πρόληψη της απόρριψης νεφρικών, καρδιακών και ηπατικών αλλομοσχευμάτων και είναι πιο αποτελεσματική σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή Μηχανισμός δράσης: kκαταστέλλει κυρίως την κυτταρική ανοσία( ενώ η χημική επηρεάζεται πολύ λιγότερο) και μειώνει τα επιπέδα της IL-2, η οποία είναι το βασικό ερέθισμα για την παραγωγή Τ λεμφοκυττάρων Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες και για τον λόγο αυτό είναι σημαντική η παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου αν και δεν υφίσταται άμεση γραμμική σχέση μεταξύ της στάθμης της κυκλοσπορίνης και της τοξικότητάς της Η συχνότερη και σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της κυκλοσπορίνης είναι η νεφροτοξικότητα.

Τακρολίμη Είναι μια μακρολίδη που απομονώθηκε από έναν μύκητα του εδάφους Μηχανισμός δράσης: είναι ο ίδιος με αυτόν της κυκλοσπορίνης, με τη διαφορά ότι η τακρολίμη συνδέεται με μία διαφορετική ανοσοφιλίνη, την FKBP ( δεσμευτική πρωτεΐνη FK) Θεραπευτική χρήση: έχει εγκριθεί για την πρόληψη της απόρριψης νεφρικών και ηπατικών μοσχευμάτων και χορηγείται μαζί με ένα γλυκοκορτικοειδές και σε σκεύασμα με μορφή αλοιφής για την μέτρια –βαριά ατοπική δερματίτιδα που δεν ανταποκρίνεται στην συμβατική θεραπεία Θεωρείται ότι υπερέχει της κυκλοσπορίνης, όχι μόνο γιατί με τη χρήση της μειώθηκε το ποσοστό απόρριψης του μοσχεύματος αλλά και γιατί με την τακρολίμη χορηγούνται μικρότερες δόσεις κορτικοειδών απ' ότι με την κυκλοσπορίνη, μειώνοντας έτσι τη συχνότητα εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων Φαρμακοκινητική: χορηγείται από το στόμα ή ενδοφλεβίως, μεταβολίζεται ασταθώς και σε μικρό βαθμό στο ήπαρ και το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου απεκκρίνεται με τα κόπρανα Ανεπιθύμητες ενέργειες : Η νεφροτοξικότητα και η νευροτοξικότητα (τρόμος, σπασμοί, ψευδαισθήσεις) είναι συνήθως πιο σοβαρές στους ασθενείς που παίρνουν τακρολίμη παρά σε αυτούς που παίρνουν κυκλοσπορίνη

Σιρολίμη Πρόσφατα εγκεκριμένη μακρολίδη που απομονώνεται από τη ζύμωση ενός μύκητα του εδάφους Είναι το ίδιο ισχυρή με την κυκλοσπορίνη Θεραπευτική χρήση: έχει εγκριθεί στη μεταμόσχευση νεφρών για χρήση σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και γλυκορτικοειδή επιτρέποντας τη χορήγηση μικρότερων δόσεων αυτών των φαρμάκων και επομένως τη μείωση του τοξικού δυναμικού τους Επιπλέον των ανοκατασταλτικών δράσεων της αναστέλλει επίσης τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του έσω αγγειακού χιτώνα του μοσχεύματος και επομένως αναστέλλει την αγγειακή νόσο του μοσχεύματος

Ανοσοκατασταλτικοί Αντιμεταβολίτες Ανοσοκατασταλτικοί Αντιμεταβολίτες Αζαθειοπρίνη Ήταν το βασικότερο φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε ως ανοσοκατασταλτικό κατά τις τελευταίες δεκαετίες Η δράση της οφείλεται στο νουκλεοτίδιο « θειοϊνοσινικό οξύ» όπου και μετατρέπεται Επηρεάζονται τα λεμφοκύτταρα, εξ αιτίας του έντονου ρυθμού πολλαπλασιασμού τους και της εξάρτησής τους από τη de novo σύνθεση των απαραίτητων για την κυτταρική διαίρεση πουρινών Μυκοφαινολάτη μοφετιλική Έχει καλύτερη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα από την αζαθειοπρίνη Απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το πεπτικό σύστημα Υδρολύεται προς μυκοφαινολικό οξύ και ως ισχυρός, αναστρέψιμος και μη συναγωνιστικά δρώντας αναστολέα της αφυδρογονάσης της μονοφωσφορικής ινοσίνης, που παρεμποδίζει τη σύνθεση της φωσφορικής γουανοσίνης (GMP) (στερεί από τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα Β και Τ λεμφοκύτταρα ένα βασικό δομικό λίθο για τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων). Οι ανεπιθύμητες ενέργειές του περιλαμβάνουν πόνο, διάρροια, λευκοπενία, σηψαιμία και λέμφωμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων που περιέχουν μαγνήσιο ή αργίλιο ή χολεστυραμίνης μπορεί να μειώσει το βαθμό απορρόφησης του φαρμάκου.

Αντισώματα Παρασκευάζονται : είτε με ανοσοποίηση ποντικών ή αλόγων με ανθρώπινα λεμφοειδή κύτταρα (παράγωγή πολυκλωνικών αντισώματων) είτε με την μέθοδο του υβριδώματος (παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων) είτε εξανθρωπίζοντας τα παραγόμενα αντισώματα με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA

Αντιθυμοκυτταρικές σφαρίνες Αντιθυμοκυτταρικές σφαρίνες Δεσμεύονται στην επιφάνεια των κυκλοφορούντων Τ λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα να ακολουθήσει οψωνινοποίηση και φαγοκυττάρωση τους στο ήπαρ και στον σπλήνα Το τελικό αποτέλεσμα είναι λεμφοπενία και μη φυσιολογική λειτουργικότητα των Τ λεμφοκυττάρων Χρησιμοποιούνται κυρίως για την αντιμετώπιση της οξείας φάσης απόρριψης μοσχεύματος

Μουρομονάμπη - CD3 Όταν συνδέεται με την γλυκοπρωτεϊνη CD3 προκαλεί διαταραχή της λειτουργίας των Τ λεμφοκυττάρων γιατί εμποδίζει την σύνδεση και αναγνώριση των αντιγόνων Περιορίζεται η συμμετοχή των Τ λεμφοκυττάρων στην ανοσολογική απάντηση και μειώνεται ο αριθμός τους στην κυκλοφορία Έχει ένδειξη στην αντιμετώπιση της οξείας απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος καθώς και στην ανθεκτική στα κορτικοειδή οξεία απόρριψη μεταμοσχευμένης καρδιάς ή ήπατος Με την χορήγηση της πρώτης δόσης μπορεί να υπάρξουν ανεπιθύμητες ενέργειες (από μία ήπια γριπποειδή συνδρομή έως μία απειλητική για τη ζωή αντίδραση με καταπληξία) οφειλόμενες στην απελευθέρωση κυτοκινών

Ανταγωνιστές υποδοχέων IL-2 ( βασιλιξιμάντη & δακλιζουμάμπη) Η βασιλιξιμάντη αποτελείται από 25% προέλευσης ποντικού και 75% ανθρώπινης πρωτεΐνης ενώ η δακλιζουμάμπη είναι κατά 90% ανθρωπινή πρωτεΐνη Μηχανισμός δράσης: είναι αντί - CD25 αντισώματα Φαρμακοκινητική: χορηγούνται ενδοφλεβίως και ο χρόνος ημιζωής τους στο πλάσμα είναι 20 μέρες για την δακλιζουμπάμη και 7 ημέρες για την βασιλιξιμάντη Ανεπιθύμητες δράσεις: γενικά είναι καλά ανεκτές με κύρια τοξικότητα στο γαστρεντερικό

Αδρενοκορτικοειδή Τα γλυκοκορτικειδή ήταν οι πρώτες φαρμακολογικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν ως ανοσοκατασταλτικά τόσο στις μεταμοσχεύσεις όσο και σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα Ακόμα αποτελούν βασικά μέσα σε επεισόδια απόρριψης Χρησιμοποιούνται: για να καταστείλουν την οξεία απόρριψη των συμπαγών αλλομοσχευμάτων και στη χρόνια νόσο μοσχεύματος κατά λήπτη και σε αυτοάνοσες καταστάσεις, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η κροταφική αρθρίτιδα και το άσθμα.