ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Επιδρούν στους υποδοχείς που διεγείρονται από τη νορεπινεφρίνη ή την επινεφρίνη. Οι αδρενεργικοί νευρώνες απελευθερώνουν ως νευροδιαβιβαστή τη νορεπινεφρίνη. Η νευροδιαβίβαση στους αδρενεργικούς νευρώνες λαμβάνει χώρα σε πολυάριθμες διευρύνσεις της νευρικής απόληξης (κιρσοειδείς ανευρύνσεις) και η διαδικασία περιλαμβάνει πέντε στάδια : σύνθεση, αποθήκευση, απελευθέρωση και πρόσδεση της νορεπινεφρίνης στον υποδοχέα, και τέλος την απομάκρυνση του νευροδιαβιβαστή από τη συναπτική σχισμή. Η επινεφρίνη απελευθερώνεται από το μυελό των επινεφριδίων στην κυκλοφορία και όχι στις συναπτικές σχισμές.

Αδρενεργικοί Υποδοχείς Στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα διακρίνονται φαρμακολογικά αρκετές κατηγορίες αδρενεργικών υποδοχέων. Δύο οικογένειες υποδοχέων που ονομάστηκαν α και β αναγνωρίστηκαν με βάση τις διαφορετικές απαντήσεις τους στους αδρενεργικούς αγωνιστές επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη και ισοπροτερενόλη. Στη συνέχεια με μοριακές τεχνικές αποκαλύφθηκαν αρκετές υποκατηγορίες.

Βασικές δράσεις των αδρενεγικών υποδοχέων α: αγγειοσύσπαση, αύξηση της περιφερικής αντίστασης, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, μυδρίαση, επίταση της σύγκλεισης του έσω σφιγκτήρα της ουροδόχου κύστης. α: αναστολή της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης, αναστολή της απελευθέρωσης ινσουλίνης. β: ταχυκαρδία, αύξηση της λιπόλυσης, αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. β: αγγειοδιαστολή, ελαφριά μείωση της περιφερικής αντίστασης, βρογχοδιαστολή, αύξηση της μυϊκής και ηπατικής γλυκογονόλυσης, αύξηση της έκκρισης γλυκαγόνης, χάλαση των λείων μυϊκών ινών της μήτρας.

Χαρακτηριστικά των αδρενεργικών αγωνιστών Τα περισσότερα αδρενεργικά φάρμακα είναι παράγωγα της β-φαινυλαιθυλαμίνης.Τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά που διαφοροποιούν τους αδρενεργικούς αγωνιστές είναι ο αριθμός και η θέση των ομάδων υδροξυλίου (-ΟΗ) στο βενζολικό δακτύλιο, καθώς και η φύση των υποκαταστατών στο άζωτο (-Ν) της αμινομάδας. Κατεχολαμίνες -επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ισοπροτερενόλη, ντοπαμίνη.Έχουν μεγάλη ισχύς, ταχεία αδρανοποίηση και μικρή διεισδυτικότητα στο ΚΝΣ. Μη κατεχολαμίνες - φαινυλεφρίνη, αμφεταμίνη, κ.α.Δεν έχουν υδροξυλικές ομάδες στον βενζολικό πυρήνα και έχουν μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.

Μηχανισμοί δράσης των αδρενεργικών αγωνιστών Αγωνιστές με άμεση δράση στους α- και β-υποδοχείς. Αγωνιστές με έμμεση δράση. Αγωνιστές με μικτής δράσης (άμεση+έμμεση)

1. Αγωνιστές με άμεση δράση στους α- και β-υποδοχείς. Συνδέονται με τους αδρενεργικούς υποδοχείς χωρίς να αλληλεπιδρούν με τον προσυναπτικό νευρώνα. Ο ενεργοποιημένος υποδοχέας δίνει το έναυσμα για τη σύνθεση των δεύτερων αγγελιοφόρων και για τα επόμενα ενδοκυττάρια σήματα.

Επινεφρίνη Σε χαμηλές δόσεις επικρατούν οι β-δράσεις της επινεφρίνης στο κυκλοφορικό (αγγειοδιαστολή), ενώ σε υψηλές δόσεις επικρατούν οι α δράσεις (αγγειοσύσπαση). Οι δράσεις της εντοπίζονται στο καρδιαγγειακό όπου αφενός ενισχύει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου (θετική ινότροπη δράση) και αυξάνει τη συχνότητα της συστολής (θετική χρονότροπη β1 δράση) και αφετέρου αυξάνει τη συστολική αρτηριακή πίεση με μια ταυτόχρονη ελαφριά πτώση της διαστολικής πίεσης. Στο αναπνευστικό προκαλεί έντονη βρογχοδιαστολή (β2 δράση), έχει έντονη υπεργλυκαιμική δράση (β2 δράση) και επάγει την λιπόλυση (β1 δράση).

Επινεφρίνη Θεραπευτικά η επινεφρίνη αποτελεί το φάρμακο εκλογής για τη αντιμετώπιση του οξέος άσθματος και του αναφυλακτικού shock, λόγω της έντονης βρογχοδιασταλτικής της δράσης η οποία εμφανίζεται λίγα λεπτά μετά τη χορήγηση. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης στο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας και στην τοπική αναισθησία λόγω της αγγειοσύσπασης που προκαλεί στη θέση της ένεσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να συνοψισθούν σε διαταραχές στο ΚΝΣ, όπως άγχος, φόβο, ένταση κεφαλαλγία και τρόμο, εγκεφαλική αιμορραγία, καρδιακές αρρυθμίες ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα και πνευμονικό οίδημα.

Νορεπινεφρίνη Σε θεραπευτικές δόσεις επιδρά κυρίως στους α αδρενεργικούς υποδοχείς αν και θεωρητικά θα έπρεπε να διεγείρει όλους τους τύπους αδρενεργικών υποδοχέων. Θεραπευτικά, χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της καταπληξίας, λόγω ότι αυξάνει τις αγγειακές αντιστάσεις. Εντούτοις, η ντοπαμίνη προτιμάται διότι δεν ελαττώνει την αιματική ροή προς το νεφρό όπως η νορεπινεφρίνη. Ποτέ δεν χρησιμοποιείται στο άσθμα.

Ισοπροτερενόλη Διεγείρει τους β1 και β2 υποδοχείς και έχει δράση στο καρδιαγγειακό και στους πνεύμονες. Θεραπευτικά, χρησιμοποιείται για βροχοδιασταλτικό στο άσθμα.

Ντοπαμίνη Πρόδρομη ουσία της νορεπινεφρίνης η οποία βρίσκεται φυσιολογικά στα βασικά γάγγλια του ΚΝΣ όπου λειτουργεί ως νευροδιαβιβαστής, όπως και στο μυελό των επινεφριδίων. Διεγείρει τους α και β υποδοχείς. Ανεβάζει την αρτηριακή πίεση διεγείροντας την καρδιά (β1 δράση) και βελτιώνει την αιμάτωση των νεφρών. Χρησιμοποιείται θεραπευτικά ως φάρμακο εκλογής για την καταπληξία (shock) χορηγούμενη με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση, προτιμούμενη από την νορεπινεφρίνη λόγω ότι δεν ελαττώνει την παροχή αίματος προς το νεφρό.

Δοβουταμίνη Χρησιμοποιείται θεραπευτικά στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια για την αύξηση της καρδιακής παροχής, χωρίς να μεταβάλλει ιδιαίτερα την καρδιακή συχνότητα και χωρίς να αυξάνει τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο.

Φαινυλεφρίνη Χρησιμοποιείται ως ρινικό αποσυμφορητικό και σε οφθαλμικά διαλύματα ως μυδριατικό.

Μεθοξαμίνη Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση κρίσεων παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας και για την αντιμετώπιση της υπότασης κατά την διάρκεια εγχειρήσεων που γίνονται υπό αναισθησία.

Κλονιδίνη Αποτελεί έναν α2 αγωνιστή και χρησιμοποιείται στην ιδιοπαθή υπέρταση για την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και για την άμβλυση των συμπτωμάτων που συνοδεύουν τη διακοπή της χρήσης των οπιούχων και των βενζοδιαζεπινών.

Τερβουταλίνη Αποτελεί έναν β2 αγωνιστή. Χορηγείται από το στόμα είτε υποδορίως. Χρησιμοποιείται ως βρογχοδιασταλτικό και για την ελάττωση των συσπάσεων της μήτρα σε πρόωρο τοκετό.

2. Αγωνιστές με έμμεση δράση. Προκαλούν απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις προσυναπτικές απολήξεις ενισχύοντας έτσι τη δράση της ενδογενούς νορεπινεφρίνης, χωρίς όμως να επιδρούν άμεσα στους μετασυναπτικούς υποδοχείς.

Αμφεταμίνη Αυξάνει την αρτηριακή πίεση μέσω α- αγωνιστικής δράσης στα αγγεία καθώς και μέσω των β- διεγερτικών ενεργειών στην καρδιά. Εξαρτησιογόνος ουσία. H χρήσης κατά την κύηση πρέπει να αποφεύγεται.

Τυραμίνη Βρίσκεται σε τροφές που έχουν υποστεί ζύμωση, όπως τα ώριμα τυριά και το κρασί Chianti. Σε ασθενή που λαμβάνει αντικαταθλιπτικά φάρμακα της κατηγορίας των αναστολέων ΜΑΟ (μονοαμινοοξειδάση) η τυραμίνη μπορεί να δημιουργήσει επικίνδυνα επεισόδια υπέρτασης, λόγω ότι οξειδώνεται από τη ΜΑΟ.

3. Αγωνιστές με μικτής δράσης (άμεση+έμμεση) Προκαλούν απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις συναπτικές απολήξεις και παράλληλα ενεργοποιούν τους αδρενεργικούς υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης.

Εφεδρίνη Είναι αλκαλοειδές φυτικής προελεύσεως αν και παρασκευάζεται και συνθετικά. Αυξάνει τη συστολική και διαστολική πίεση. Μερικές φορές χρησιμοποιείται προφυλακτικά στη χρόνια αγωγή του άσθματος, για την πρόληψη μιας κρίσεως και όχι για την αντιμετώπιση μιας οξείας κρίσεως. Αυξάνει τη συσταλτικότητα και βελτιώνει την κινητική λειτουργία σε ασθενείς με βαρεία μυασθένεια σε συνδυασμό με τα αντιχολινεστερασικά. Βελτιώνει τις αθλητικές επιδόσεις. Γενικά οι κλινικές χρήσεις της εφεδρίνης βρίσκονται σε καθοδική πορεία, διότι υπάρχουν καλύτερα και δραστικότερα φάρμακα με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μεταραμινόλη Εμφανίζει δράσεις παρόμοιες με της νορεπινεφρίνης. Ενισχύει την καρδιακή δραστηριότητα και προκαλεί ήπια αγγειοσύσπαση. Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της καταπληξίας, όταν είναι αδύνατη έγχυση νορεπινεφρίνης ή ντοπαμίνης, και της οξείας υπότασης. Χορηγείται παρεντερικά με εφάπαξ δόση.

Οι κατεχολαμίνες, νορεπινεφρίνη και ντοπαμίνη, εκτός των άλλων εκκρίνονται από το συμπαθητικό σύστημα ως απάντηση στη διαιτητική πρόσληψη. Αυτοί οι νευροδιαβιβαστές ενεργούν σε περιοχές του υποθαλάμου που ελέγχουν τη συμπεριφορά στη διατροφική πρόσληψη. Μετά από ολονύκτια ή παρατεταμένη νηστεία μειώνεται η δράση του συμπαθητικού όσον αναφορά τη νορεπινεφρίνη και τη ντοπαμίνη, ενώ αυξάνεται η έκκριση επινεφρίνης από το φλοιό των επινεφριδίων επάγοντας τη γλυκογονόλυση και τη λιπόλυση.

Κατεχολαμινεργικές ουσίες χρησιμοποιούνται είτε ως έχει είτε σε συνδυασμό με σεροτονινεργικές ουσίες για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Μπορεί να προκαλέσουν απώλεια βάρους πιθανόν αυξάνοντας τον μεταβολικό ρυθμό. Η φαρμακευτική αγωγή εμφανίζει πάντως παρενέργειες και συνεπώς πρέπει πάντα να ζυγίζεται από τη μία το θεραπευτικό όφελος από τη χρήση τους και από την άλλη οι ενδεχόμενες παρενέργειες κατά περίπτωση. Συχνές παρενέργειες κατά τη χρήση τους είναι η ξηροστομία, κεφαλαλγίες, η αϋπνία και η δυσκοιλιότητα. Επιπλέον, προσοχή χρειάζεται σε άτομα που έχουν αυξημένη πίεση.