Αντιιικά Φάρμακα
Οι ιοί είναι αποκλειστικά ενδοκυττάρια παράσιτα Οι ιοί είναι αποκλειστικά ενδοκυττάρια παράσιτα. Δε διαθέτουν κυτταρικό τοίχωμα, ούτε κυτταρική μεμβράνη και δεν έχουν μεταβολικές λειτουργίες. Για την αναπαραγωγή τους, χρησιμοποιούν πολλές από τις μεταβολικές λειτουργίες του ξενιστή και λίγα φάρμακα είναι αρκετά εκλεκτικά ώστε να εμποδίζουν τον αναδιπλασιασμό του ιού χωρίς να βλάπτουν τον ξενιστή.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΙΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ Οι ιώσεις του αναπνευστικού για τις οποίες υπάρχει θεραπεία περιλαμβάνουν: τη γρίπη τύπου Α και τύπου Β και τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό(RSV)
Αμανταδίνη (amantadine) και Ριμανταδίνη (rimantadine) Εξίσου αποτελεσματικές στην πρόληψη από ιό της γρίπης τύπου Α. Τρόπος δράσης: Πιθανή καταστολή της δομικής πρωτεΐνης Μ2 στην ιική μεμβράνη, η οποία λειτουργεί ως δίαυλος ιόντων. Ανθεκτικότητα: Η αντοχή του ιού της γρίπης τύπου Α δεν αποτελεί ακόμα κλινικό πρόβλημα, αν και κάποιοι ιοί που απομονώθηκαν κατέδειξαν υψηλό βαθμό αντοχής. Εμφανίζεται διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ των δύο φαρμάκων. Αντιιικό φάσμα: Περιορίζεται στον ιό της γρίπης τύπου Α. Φαρμακοκινητική: Και τα δύο φάρμακα απορροφούνται καλά όταν χορηγούνται από το στόμα. Η αμαvταδίνη κατανέμεται σε όλο το σώμα και διεισδύει αμέσως στο ΚΝΣ, ενώ η ριμαvταδίνη δε διαπερνά στον ίδιο βαθμό τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η αμαvταδίνη δε μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό. Απεκκρίνεται με τα ούρα και μπορεί να αθροιστεί σε τοξικά επίπεδα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Αντιθέτως, η ριμαvταδίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μέσα στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες και το αρχικό φάρμακο αποβάλλονται από τους νεφρούς. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αμαvταδίνης σχετίζονται κυρίως με το ΚΝΣ (αϋπνία, ζάλη, αταξία, παραισθήσεις και επιληπτικές κρίσεις).Η ριμαvταδίνη προκαλεί λιγότερες αντιδράσεις από το ΚΝΣ, διότι δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Ριμπαβιρίνη (Ribaνirin) Τρόπος δράσης: Μετατρέπεται αρχικά σε 5-φωσφορικά παράγωγα, εκ των οποίων το κύριο προϊόν είναι η τριφωσφορική ριμπαβιρίνη (ΑΤΡ), η οποία θεωρείται ότι ασκεί την αντιιική της δράση παρεμποδίζοντας τη σύνθεση του ιικού mRNA. Aντιιικό φάσμα: Χρησιμοποιείται στη θεραπεία βρεφών και μικρών παιδιών με σοβαρή λοίμωξη από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό. Έχει αναφερθεί ευνοϊκή ανταπόκριση μετά από χορήγηση σε οξεία ηπατίτιδα Α και λοιμώξεις γρίπης τύπου Α και Β. Φαρμακοκινητική: Είναι αποτελεσματική χορηγούμενη από το στόμα ή ενδοφλεβίως. Η τωρινή χρήση της είναι με τη μορφή αερολύματος σε κάποιες αναπνευστικές ιώσεις, όπως στη θεραπεία της λοίμωξης από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης. Το αερόλυμα πιθανόν να είναι η ασφαλέστερη μορφή χορήγησης, αν και η αναπνευστική λειτουργία στα βρέφη μπορεί να επιδεινωθεί ραγδαία μετά την έναρξη της χορήγησής του και, κατά συνέπεια, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΕΡΠΗΤΟΪΤΟ Οι ιοί του έρπητα σχετίζονται με ένα ευρύ φάσμα ασθενειών, Π.χ. επιχείλιος έρπης, ιογενής εγκεφαλίτιδα και λοιμώξεις γεννητικών οργάνων (ιδιαίτερα επικίνδυνες για τα νεογέννητα κατά τον τοκετό). Τα φάρμακα που είναι αποτελεσματικά κατά των ιών αυτών ασκούν τη δράση τους κατά την οξεία φάση των ιικών λοιμώξεων και είναι αναποτελεσματικά στη λανθάνουσα φάση. Με την εξαίρεση της φοσκαρνέτης, όλα είναι πουρινικά ή πυριμιδινικά ανάλογα που αναστέλλουν τη σύνθεση του ιικού DΝΑ.
Ακυκλοβίρη (Acyclovir) Τρόπος δράσης: Ανάλογο της γουανοσίνης που δεν περιέχει σάκχαρο. Μονοφωσφορυλιώνεται μέσα στο κύτταρο από το ένζυμο θυμιδινική κινάση, το οποίο κωδικοποιείται από τον ιό του έρπητα. Ανθεκτικότητα: Σε μερικά ανθεκτικά στελέχη ιών έχουν βρεθεί αλλαγμένες ή ελαττωματικές DΝΑ πολυμεράσες και θυμιδινική κινάση. Aντιιικό φάσμα: Έχει μεγαλύτερη ειδικότητα από τη βιδαραβίνη κατά των ιών του έρπητα. Ο CMV (κυπαρομεγαλοϊός) είναι ανθεκτικός. Φαρμακοκινητική: Η χορήγηση μπορεί να γίνει ενδοφλεβίως, από το στόμα ή τοπικά. Το φάρμακο κατανέμεται καλά σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένου και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Η απέκκριση στα ούρα γίνεται με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Εξαρτώνται από τον τρόπο χορήγησης. Ερεθισμός στην περιοχή μετά από τοπική εφαρμογή, πονοκέφαλος, διάρροια, ναυτία και εμετός μπορεί να εμφανιστούν όταν χορηγηθεί από το στόμα, παροδική νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να προκύψει σε μεγάλες δόσεις ή σε αφυδατωμένο ασθενή που λαμβάνει το φάρμακο ενδοφλεβίως.
Γαvκικλοβίρη (Ganciclovir) (DHPG) Χορηγείται επί του παρόντος για θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκτταροϊό σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Τρόπος δράσης: Ενεργοποιείται με τη μετατροπή της σε τριφωσφορικό νουκλεοτίδιο από τα ιικά και κυτταρικά ένζυμα, με την τελική οδό να καθορίζεται από τον ιό. Ανθεκτικότητα: Έχουν εντοπισθεί ανθεκτικά στελέχη CMV αλλά ο μηχανισμός της αντοχής δεν είναι ακόμα γνωστός. Aντιιικό φάσμα: Έχει εγκριθεί μόνο για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυτταροϊό. Φαρμακοκινητική: Χορηγείται ενδοφλεβίως και κατανέμεται σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένου και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Η απέκκριση στα ούρα γίνεται με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Οξεία δοσοεξαρτώμενη ουδετεροπενία. Είναι καρκινογόνος, όπως επίσης και εμβρυοτοξική και τερατογόνος στα πειραματόζωα.
Φαμκικλοβίρη (Famciclovir) Είναι ένα πρόδρομο φάρμακο το οποίο μεταβολίζεται προς δραστική πενκικλοβίρη (penciclovir). Το αντιιικό φάσμα είναι όμοιο με αυτό της γανκικλοβίρης αλλά, επί του παρόντος, έχει έγκριση μόνο για τη θεραπεία του οξέος έρπητα ζωστήρα. Χορηγείται από του στόματος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κεφαλαλγίες και ναυτία. Οι μελέτες σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει αυξημένη εμφάνιση αδενοκαρκινώματος του μαστού και τοξικότητας στους όρχεις.
Φοσκαρνέτη (Foscarnet) Δεν είναι πουρινικό ή πυριμιδινικό ανάλογο, αλλά είναι φωσφορομυρμηκική ένωση. Έχει έγκριση μόνο για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυπαροϊό σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με λοίμωξη από HIV. Δρα αναστέλλοντας αναστρέψιμα την DΝΑ και RNA πολυμεράση, τερματίζοντας έτσι την επιμήκυνση της αλυσίδας. Απορροφάται ανεπαρκώς όταν χορηγείται από το στόμα και πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε συχνές δόσεις ώστε να αποφεύγεται η υποτροπή όταν μειώνονται τα επίπεδα. Περισσότερο από 10% μπαίνει στη μητρική ουσία των οστών από την οποία αποβάλλεται αργά. Το αρχικό φάρμακο απεκκρίνεται στα ούρα με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν νεφροτοξικότητα, αναιμία, ναυτία και πυρετό.
Βιδαραβίνη (Vidarabine, ara-A) Είναι ένα από τα πιο αποτελεσματικά νουκλεοσιδικά ανάλογα και το λιγότερο τοξικό. Αν και είναι δραστική κατά του ιού του απλού έρπητα τύπου 1 (HSV-1) και τύπου 2 (HSV-2) και του ιού της ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα (VZV), η χρήση της περιορίζεται στη θεραπεία ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με κερατίτιδα ή εγκεφαλίτιδα από απλό έρπητα ή λοιμώξεις από VZV. Για να είναι αποτελεσματική η συστηματική χορήγηση, η ελάχιστα διαλυτή βιδαραβίνη πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε μεγάλες ποσότητες επί πολλές ώρες, συνήθως επί 12 ώρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη βραχύχρονη χορήγηση δεν είναι σοβαρές. Όμως, οι διαταραχές από το ΚΝΣ και η υπερφόρτωση υγρών μπορούν να αποτελέσουν σοβαρό πρόβλημα σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.
Τριφλουριδίνη (Τrifluridine) Έχει αντικαταστήσει το παλαιότερο φάρμακο ιδοξουριδίνη (idoxuridine) στην τοπική θεραπεία της κερατοεπιπεφυκίτιδας που οφείλεται σε ιούς του απλού έρπητα. Όπως και η ιδοξουριδίνη, αυτό το ανάλογο της πυριμιδίνης ενσωματώνεται στο ιικό DΝΑ διαταράσσοντας τις λειτουργίες του.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (ΑΙ DS) Επί του παρόντος, έξι φάρμακα έχουν εγκριθεί για την καταπολέμηση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Τα πέντε είναι ανάλογα πυριμιδινικών ή πουρινικών νουκλεοσιδίων και πρέπει να μετατραπούν σε νουκλεοτιδική μορφή για να ασκήσουν αντιιική δράση. Το έκτο φάρμακο είναι ένας αναστολέας πρωτεάσης του HIV. Παρόλο που δεν έχουν θεραπευτική δράση, αυτοί οι παράγοντες αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του ιού και επιβραδύνουν την πρόοδο της νόσου, παρατείνοντας πιθανώς την επιβίωση.
Ζιδοβουδίνη (Zidovudine, 3'-Αζιδο-3'-Δεοξυθυμιδίνη, ΑΖΤ) Ένα από τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα που έχουν έγκριση για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων από ΗIV και του AIDS. Έχει αναφερθεί βελτίωση (αύξηση σε απόλυτους αριθμούς των βοηθητικών Τ κυττάρων) της ανοσολογικής κατάστασης. Περισσότερο ενθαρρυντική είναι η προστασία των εμβρύων από τη μόλυνση με τον ιό, όταν έγκυες μολυσμένες από τον ΗIV μπαίνουν σε πρόγραμμα χορήγησης του φαρμάκου. Ανθεκτικότητα: Η αποτελεσματικότητα μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Aντιιικό φάσμα: Η μόνη κλινική χρήση του ΑΖΤ είναι η θεραπεία ασθενών που έχουν μολυνθεί από τον HIV. Φαρμακοκινητική: Απορροφάται καλά όταν χορηγείται από το στόμα. Εάν ληφθεί μαζί με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση μπορεί να είναι χαμηλότερη αλλά η συνολική ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται δεν επηρεάζεται. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Είναι τοξικό για το μυελό των οστών (οξεία αναιμία και λευκοπενία σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις). Η τοξικότητα του ΑΖΤ ενισχύεται εάν η γλυκουρονίωση μειωθεί με ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων.
Διδανοσίνη (Didanosine, ddl) Δε συνιστάται για αρχική θεραπεία της λοίμωξης από HIV, αλλά μάλλον χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις λοιμώξεων ανθεκτικών στο AΖΤ. Ανθεκτικότητα: Τα ιικά στελέχη που απομονώθηκαν από ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μακροχρόνια θεραπεία περιέχουν ανάστροφη μεταγραφάση με υποκατεστημένα αμινοξέα. Aντιιικό φάσμα: Η δράση του περιορίζεται σε ρετροϊούς όπως ο HIV-1. Φαρμακοκινητική: Επειδή είναι ασταθής σε όξινο περιβάλλον, χορηγείται είτε σε μασώμενα δισκία με ρυθμιστικό ή μέσα σε ρυθμιστικό διάλυμα. Η απορρόφησή της είναι καλή εάν χορηγηθεί σε κατάσταση νηστείας. Περίπου το 55% του αρχικού φαρμάκου εμφανίζεται στα ούρα. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Η παγκρεατίτιδα, η οποία μπορεί να είναι και θανατηφόρα, είναι μια σημαντική τοξική δράση της θεραπείας με ddl και επιβάλλει την παρακολούθηση της αμυλάσης του ορού. Η τοξική δράση που περιορίζει τη δόση της διδανοσίνης είναι η εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας.
Ζαλσιταβίνη (Zalcitabine, ddC) Χρησιμοποιείται είτε σε συνδυασμό με το ΑΖΤ ή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανέχονται το ΑΖΤ. Απορροφάται ικανοποιητικά όταν χορηγείται από το στόμα, αλλά η τροφή και αντιόξινα παρεμποδίζουν την απορρόφηση. Το φάρμακο κατανέμεται σε όλο το σώμα, αλλά η διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι χαμηλότερη από αυτή του ΑΖΤ. Τα ούρα είναι η κύρια οδός απέκκρισης του ddC, αν και λαμβάνει επίσης χώρα αποβολή με τα κόπρανα. Εξάνθημα και στοματίτιδα είναι συνήθεις παρενέργειες αλλά υποχωρούν όταν συνεχίζεται η θεραπεία. Η περιφερική νευροπάθεια είναι η κυριότερη τοξική εκδήλωση και είναι πιθανώς συνέπεια της αναστολής της γ-πολυμεράσης του μιτοχονδριακού DΝΑ των θηλαστικών.
Σταβουδίνη (Stavudine, d4T) Απορροφάται σχεδόν πλήρως όταν χορηγείται από το στόμα και δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Περίπου η μισή ποσότητα του αρχικού φαρμάκου ανευρίσκεται στα ούρα. Η νεφρική ανεπάρκεια παρεμποδίζει την αποβολή της. Η κυριότερη και πιο συχνή κλινική τοξική δράση της είναι η περιφερική νευροπάθεια.
Λαμιβουδίνη (Lamivudine, 3TC) Έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται από το στόμα και η απέκκρισή της εξαρτάται από τους νεφρούς. Αν και γενικά γίνεται καλά ανεκτή, εμφανίζεται παγκρεατίτιδα σε ένα σημαντικό αριθμό παιδιατρικών ασθενών, γεγονός που επιβάλλει τη διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου.
ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (INTERFERON) Είναι μια οικογένεια φυσικών γλυκοπρωτεϊνών που παρεμβαίνουν στη δυνατότητα των ιών να προσβάλλουν κύτταρα. Μολονότι αναστέλλει την ανάπτυξη πολλών ιών in vitro, η δράση της in νίνο εναντίον των ιών είναι απογοητευτική. Επί του παρόντος, οι ιντερφερόνες συντίθεται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DΝΑ. Υπάρχουν τρεις τουλάχιστο τύποι ιντερφερόνης, α, β και γ. Μια από τις 15 α ιντερφερόνες, η α-2β, θεωρείται κατάλληλη για τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β και C, όπως επίσης και για τύπους καρκίνων όπως η λευχαιμία των τριχωτών κυττάρων και το σάρκωμα Kaposi. Χορηγείται ενδοφλεβίως και διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πυρετό, λήθαργο, καταστολή του μυελού των οστών, καρδιαγγειακά προβλήματα (όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) και αντιδράσεις οξείας υπερευαισθησίας.