Λοιμώξεις στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς Σπύρος Μυγιάκης Λέκτορας Γ’ Παθ/κή Κλινική Α.Π.Θ. 19/3/2010

ΣΥΝΟΨΗ Ανοσολογικό σύστημα - Ανοσοκαταστολή Ευκαιριακά παθογόνα Ανοσολογικό σύστημα - Ανοσοκαταστολή Ευκαιριακά παθογόνα Λοιμώξεις σε ασθενείς με HIV Λοιμώξεις μεταμοσχευθέντων Επιμέρους Ειδικές Λοιμώξεις Συστηματικές Μυκητιάσεις PCP Τοξόπλασμα Κυτταρομεγαλοϊός

Ανοσοκαταστολή Η καθ’ οποιοδήποτε τρόπο έκπτωση της λειτουργίας του ανοσολογικού συστήματος Άμυνα του οργανισμού απέναντι σε παθογόνα Συγγενής Επίκτητη (+κύηση) Απότοκος άλλων νοσημάτων Σ. Διαβήτης Νεοπλασίες Χ.Ν.Α. Ιατρογενής

Τρεις κατηγορίες ανοσίας Φυσική (μη ειδική) Δέρμα-βλεννογόνοι Φαγοκυττάρωση Ουδετερόφιλα - μακροφάγα Κυτταροκίνες-Συμπλήρωμα Κοινά βακτήρια (Gram +, Gram -) Μύκητες (Candida, Aspergillus) Ουδετεροπενία, Αιμ/κές κακοήθειες Δ/χη Φαγοκυτταρωσης: Χρ. Κοκκ/δης Νοσος

Τρεις κατηγορίες ανοσίας 2. Χυμική Β-λεμφοκύτταρα Παραγωγή αντισωμάτων Κόκκοι και βακτήρια με κάψα Strep. Pneumoniae Haemophilus infl. N. Meningitidis Σπληνεκτομή, Πολλαπλούν μυέλωμα

Τρεις κατηγορίες ανοσίας 3. Κυτταρική Τ-λεμφοκύτταρα Κυτταροκίνες Ενδοκυττάρια βακτήρια (Listeria, Nocardia) Ιοί (HSV, VZV, CMV, RSV) Μύκητες (Cryptococcus) Παράσιτα (Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma) Μυκοβακτήρια (ΤΒ, άτυπα) ΣΕΑΑ, Αιμ/κές κακοήθειες, Στεροειδή, Ανοσοκατασταλτικά

Σπάνια οι διαταραχές είναι αμιγείς Συνήθως συνυπάρχουν (π.χ. λευχαιμίες, Σ.Δ.: δ/χες και των 3 τύπων) ή επιπροστίθενται (π.χ. καρκίνος, λεμφώματα: δ/χες κυτταρικής και επιπλέον φυσικής ουδετεροπενία από ΧΜΘ) Τα συχνότερα (κοινά) λοιμώδη αίτια πρέπει να μας έρχονται στο νου σε κάθε περίπτωση Ειδικά στοιχεία θα μας προσανατολίσουν στα λιγότερο συνήθη αίτια

Σε ανοσοκαταστολη Αυξημενη συχνοτητα λοιμωξεων Συνηθεις Λοιμωξεις αλλα ασυνηθως μεγαλης βαρυτητας που αργουν να αποδραμουν Λοιμωξεις από ασυνηθεις μικροοργανισμους Ευκαιριακα παθογονα Ασυνηθεις επιπλοκες λοιμωξεων

Οικογενειακο ιστορικο Πολλοι συγγενεις με αυτοανοσα ή κακοηθη νοσηματα Ενδελεχης ληψη ιστορικου και κλινικη εξεταση είναι θεμελιωδους σημασιας Οικογενειακο ιστορικο Πολλοι συγγενεις με αυτοανοσα ή κακοηθη νοσηματα Μπορει να υποκρυπτουν ανοσοκαταστολη Μπορει ο ασθενης να εχει αυξημενο κινδυνο Λοιμωξεις ή θανατοι σε παιδικη ηλικια συγγενων φυλοσυνδετη ή σωματικη υπολειπομενη νοσο Καλη σχεση/συνδεση με το εργαστηριο Καλλιεργειες

Ευκαιριακά παθογόνα Μικρόβια χαμηλής συνήθως παθογονικότητας που προκαλούν λοίμωξη στους ανοσοκατεσταλμένους Οι ανοσοεπαρκείς είναι συχνά αποικισμένοι (π.χ. Pneumocystis, Aspergillus, άτυπα ΜΒ) 1° αίτιο θνητότητας και νοσηρότητας στους ανοσοκατεσταλμένους

Ευκαιριακά παθογόνα Λοιμώξεις σε: Ασθενείς με ΣΕΑΑ Δέκτες μετμόσχευσης μυελού οστών Δέκτες μετμόσχευσης συμπαγών οργάνων Ασθενείς υπό κορτιζονοθεραπεία (ή ανοσοκατασταλτικά)

Ευκαιριακές λοιμώξεις σε HIV/AIDS Είδος λοίμωξης διαφέρει με το βαθμό ανοσοκαταστολής (αριθμός CD4 λεμφοκυττάρων) Η επίπτωση χαμηλή σε ασθενείς με επιτυχή ART Συχνότερες σε ασθενείς χωρίς ιατρική φροντίδα ή υπό αποτυγχάνουσα θεραπεία

Typical AIDS Indicator Opportunistic Infection Diseases Pneumocystis jiroveci pneumonia Cerebral toxoplasmosis Cerebral cryptococcosis Oesophageal candidiasis Mycobacterial infection M. Tb & MAC CMV of eye or systemic sites Herpes Simplex ulcers Herpes zoster disseminated or multidermatomal

Immune Reconstitution Syndromes Characterized by fever, worsening clinical signs of the OI; symptoms of new OI Occur in the first weeks after starting ART May occur with: Cytomegalovirus (CMV) infection Varicella-zoster (VZV) infection Cryptococcal infection Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) Mycobacterial infections Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) Toxoplasmosis Hepatitis B, hepatitis C

Usual Sequence of Infections after Organ Transplantation Λοιμώξεις σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων Usual Sequence of Infections after Organ Transplantation Figure 1. Usual Sequence of Infections after Organ Transplantation. Exceptions to the usual sequence of infections after transplantation suggest the presence of unusual epidemiologic exposure or excessive immunosuppression. HSV denotes herpes simplex virus, CMV cytomegalovirus, EBV Epstein-Barr virus, VZV varicella-zoster virus, RSV respiratory syncytial virus, and PTLD post-transplantation lymphoproliferative disease. Zero indicates the time of transplantation. Solid lines indicate the most common period for the onset of infection; dotted lines and arrows indicate periods of continued risk at reduced levels. Adapted from Rubin et al.10 Fishman J and Rubin R. N Engl J Med 1998;338:1741-1751

The Big Five OIs Pneumocystis jerovicii ( PCP) Mycobacteria Pneumocystis jerovicii ( PCP) Mycobacteria Toxoplasma gondii CMV Cryptococcosis

Συστηματικές μυκητιάσεις Καντιντιάσεις Ασπεργίλλωση Νεώτεροι μύκητες Ανοσοκατεσταλμένοι Νοσηλευόμενοι Καθετήρες Χρήση αντιβιοτικών Παρεντερική διατροφή

Καντιντίαση Κ/α αποτελεί gold standard για διάγνωση Καλύτερη θεραπεία παραμένει η Φλουκοναζόλη εάν ευαίσθητο Candida non-albicans συχνά ανθεκτική Βορικοναζόλη ή εχινοκανδίνες

Θεραπεία Διάγνωση CT χαρακτηριστική αλλά μη ειδική “halo sign”, έπειτα σπήλαια (“crescent sign”) Γαλακτομαννάνη ορού Κ/α παθογόνου (επιμόλυνση?) Βορικοναζόλη Εναλλακτικά Αμφοτερικίνη Επί μακρόν Μείωση ανοσοκαταστολής εάν γίνεται Θεραπεία

Θεραπεία Αμφοτερικίνη έχει το ευρύτερο φάσμα Ποζακοναζόλη Βορικοναζόλη σε κάποιες περιπτώσεις

Cryptococcus neoformans Το συνηθέστερο αίτιο μυκητιασικής μηνιγγίτιδας 5-8% στο ΣΕΕΑ πριν ART Συνήθως CD4 <50 CNVG : River Red Gum, Forest Red Gum CNVN : avian guano Environmental reservoirs Camaldulensis = river red gum Tereticornis = forest red gum

Προσβάλλει Πνεύμονα ΚΝΣ Δέρμα Προστάτης Μάτια Γενικευμένη λοίμωξη Αποικισμός>πνευμονία >ARDS ΚΝΣ Υποξεία μηνιγγίτιδα/μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ↑ ενδοκράνια πίεση συχνά (κεφαλαλγίες) Δέρμα Προστάτης Μάτια Γενικευμένη λοίμωξη Lung & CNS most common Endobronchial colonisation – asymptomatic , more common in patients with COPD Pulm infection alone – crypto Ag usually negative Prostate = sanctuary site

CT chest : pulmonary cryptococcosis

CT brain: Cryptococcal meningitis with elevated intracranial pressure

Κρυπτοκόκκωση: Διάγνωση ΕΝΥ Ελαφρά ↑ protein, n/↓ glucose, λίγα λεμφοκύτταρα ↑ πίεση εξόδου Αντιγόνο στον ορό ή ΕΝΥ Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα Κ/ες αίματος Κρυπτοκοκκαιμία συχνή στο AIDS Κ/α ή ιστολογικη ιστού

Κρυπτοκόκκωση: Θεραπεία Αμφοτερικίνη +/- Φλουκυτοσίνη (αρχικά) Φλουκοναζόλη (έπειτα) Συνήθως 2ο γενής προφύλαξη δια βίου Βορικοναζόλη εναλλακτικά IFN1 Anti-CD40 Συχνά απαιτούνται διαδοχικές ΟΝΠ Majority of controlled clinical studies have been done in HIV positive patients, & there is little data guiding therapy in HIV negative patients 1. Summers SA, Dorling A et al. Am J Transplant 2005;5(8):2067-9.

PCP Η P jiroveci είναι κοσμοπολίτικο παθογόνο και βρίσκεται παντού στο περιβάλλον Αποικισμός συνήθως στην παιδική ηλικία PCP από ενεργοποίηση ή μετάδοση Παλαιότερα στο 70% ΣΕΑΑ Σήμερα σε ασθενείς που δεν έχουν διάγνωση/Τχ και σε αυτούς με CD4<200

PCP: Κλινικές εκδηλώσεις-Διάγνωση Προοδευτική δύσπνοια κόπωσης Πυρετός Μη παραγωγικός βήχας Υποξεία διαδρομή (μέρες-εβδομάδες) Ακροαστικά ευρήματα ποικίλλουν Σπάνια η πλευριτική συλλογή ή σπήλαια Υποξαιμία (PO2 <70 mm/Hg or A-a gradient >35 mm/Hg) και LDH >500 mg/dL μη ειδικά Δεν καλλιεργείται Ανοσοφθορισμός ή PCR

CXR PCP PNEUMONIA: typical presentation with diffuse interstitial infiltrates Atypical: nodules, asymmetric disease, blebs, cysts, pneumothorax Cavitation or pleural effusion is uncommon

CT CHEST : PCP patchy ground glass attenuation

PCP Θεραπεία Στεροειδή σε βαριές περιπτώσεις (υποξαιμία) Διάρκεια 21 ημέρες Έναρξη ART 2ογενής πρόληψη έως ότου CD4>200

Τοξοπλάσμωση Toxoplasma gondii Μετάδοση από γάτες-λαχανικά Συνήθως ασυμπτωματική Κύηση Ανοσοκαταστολή Συνήθως επανενεργοποίηση Εγκεφαλίτιδα Πνευμονίτιδα Μυοκαρδίτιδα Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα Γενικευμένη λοίμωξη

Toxoplasma encephalitis Τυπικά υποξεία πορεία Εστιακά νευρολογικά σε 58-89% Δ/χες συνείδησης Οξέα Sx 15-25% Σπασμοί, εγκεφαλική αιμορραγία Διάγνωση αβέβαιη εάν IgG - Ανάδειξη ταχυζωιτών στη Βy Χαρακτηρηστική CT βλάβες με δακτυλιοειδή πρόσληψη PCR: T.gondii DNA σε ιστούς, υγρά (όχι ΕΝΥ) DDx: αποστήματα άλλης αιτίας, λέμφωμα ΚΝΣ

CT HEAD: ring enhancing lesion L frontal lobe

Active chorioretinits: ocular pain and loss of visual acuity

Τοξοπλάσμωση- Rx Pyrimethamine & sulfadiazine Εναλλακτικά: Κλινδαμυκίνη, Ατοβακόνη +/- στεροειδή εάν οίδημα Συχνά εμπειρική επί συμβατής ακτινολογικής εικόνας, επιδημιολογίας και IgG+ Μακροχρόνια 2ογενής πρόληψη

Κυτταρομεγαλοϊός-CMV Η πιο συχνή ευκαιριακή λοίμωξη 60-100% οροθετικός γενικός πληθυσμός Ασυμπτωματική στους υγιείς ενήλικες Συγγενής λοίμωξη στα νεογέννητα Σύνδρομο που μιμείται ΛΜ Βαριά/γενικευμένη νόσο στους ανοσοκατεσταλμένους Πρωτοπαθής λοίμωξη πιο βαριά αλλά σπάνια Παράγοντες κινδύνου Μεταμόσχευση –δέκτη από + δότη ΣΕΑΑ με CD4 <50 Αμφιβληστροειδοπάθεια Ελκώδη κολίτιδα Οισοφαγίτιδα Πολυνευροπάθεια Πνευμονίτιδα Συμμετοχή ήπατος μυελού

CMV retinitis Extensive retinal damage with haemorrhage Retinitis with papillitis

CMV: Διάγνωση CMV: Θεραπεία PCR: αίμα, ΕΝΥ, ιστοί Ιστολογική: ενδοκυττάρια έγκλειστα Κλινική: αμφιβληστροειδοπάθεια Ganciclovir: Ενδοφλέβια, από του στόματος, τοπικά Αντοχή Valganciclovir: από του στόματος Foscarnet Cidofovir Ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος Μείωση της ανοσοκαταστολής Έναρξη HAART CMV: Θεραπεία

Πρέπει να θυμόμαστε Common Things Happen Commonly Στους ανοσοκατεσταλμενους η ΔΔ διευρυνεται Εγρηγορση Προδιαθεση προς συγκεκριμενα παθογονα ανά κατηγορια Seek the expert Μυκητιασεις συχνα υπουλες αλλα θανατηφορες Αναζητηση ειδικων ΔΔ στοιχειων καθε λοιμωξης Η ειδικη λοιμωξη μπορει να οδηγησει στη διαγνωση ανοσοκαταστολης (και το αντιθετο)