ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΣ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΣ Αφεντάκης Νίκος Νεφρολόγος ΓΝΑ Γ. Γεννηματάς

Ο όρος κρυοσφαιριναιμία αναφέρεται στην παρουσία στον ορό μίας (μονοκλωνική κρυοανοσοσφαιριναμία) ή περισσοτέρων ανοσοσφαιρινών (μικτή κρυοσφαιριναιμία), οι οποίες καθιζάνουν σε θερμοκρασίες <37 οC και επαναδιαλύονται κατά τη θέρμανση

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Wintrobe MM, Buell MV. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. Bull Johns Hopkins Hosp 1933;52:156-65. Lerner AB, Watson CJ. Studies of cryoglobulins I: unusual purpura associated with the presence of a high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin). Am J Med Sci 1947;214:410-15. Meltzer M, Franklin EC. Cryoglobulinaemia: a study of 29 patients. I: IgG and IgM cryoglobulins and factors effecting cryoprecipitability. Am J Med 1966;40:828-36

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΩΝ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Μικτή κρυοσφαιριναιμία (MC ΙΙ/ΙΙΙ) • Επιπολασμός: 1:100000 • Νότια Ευρώπη • Κρυοσφαιρίνες στον ορό βρέθηκαν σε 40-60% των ασθενών με HCV λοίμωξη. • Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα (CV) 5-10% συνολικά των περιπτώσεων HCV(+) ασθενών. • Γονότυπος 2α (?) • HIV 15-20% • HCV/HIV συνλοίμωξη 65% • Νοσήματα συνδετικού ιστού 15-25%

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Αιτιοπαθογένεια Τύπου Ι CG Υποκειμενική αιματολογική διαταραχή (ΠΜ, MW) Υψηλά επίπεδα μονοκλωνικής CG συνήθως > 8g/L Δεν εμφανίζει δραστηριότητα RF Δεν συμμετέχει σε διαδικασίες που διαμεσολαβούνται από το συμπλήρωμα in vitro Καθίζηση μετά από έκθεση στο κρύο Σ. υπεργλοιότητας Ph, CG συγκέντρωση, πίεση φλεβική στάση Θρόμβοι/Απόφραξη αγγείων Karras A, et al. Am J Kidney 2002;40:1091

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΕΡΓΛΟΙΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΕΡΓΛΟΙΟΤΗΤΑΣ Κεφαλαλγια Συγχιση Θαμβος Ορασης Απωλεια Ορασης Επισταξης Απωλεια Ακοης Αιμορραγια Αμφιβλυστροειδους Μετρηση Γλοιοτητας

Αιτιοπαθογένεια MC II/III Χρόνια διέγερση του ανοσολογικού συστήματος, η οποία οδηγεί στην παραγωγή πολύ-ολιγο-μονοκλωνικής CG σε υψηλότερες συγκεντρώσεις Σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων ανάμεσα στις CGs και στους αντιγονικούς τους στόχους Ελαττωματική ή ανεπαρκής κάθαρση των σχηματιζόμενων ανοσοσυμπλεγμάτων, τα οποία εναποτίθενται στο τοίχωμα των αγγείων και προκαλούν βλάβη των ιστών

IgG-bound HCV specifically drives the clonal expansion of RF B cells 2) During chronic HCV infection, immune-complexed HCV stimulates the expansion of VH1-69 B cells, which on continued antigenic exposure (usually over several years) become clonally predominant. 3) These cells have expanded independently of T cell help in response to dual ligation of BCR and toll-like receptor 7 by IgG and HCV RNA, respectively. Charles ED. KI June 2009

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

MΙΚΤΗ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΑ Συστηματική αγγειίτιδα, η οποία προσβάλλει τις μικρού και μεσαίου μεγέθους αρτηρίες και φλέβες Χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν RF, IgG, HCV RNA και συμπλήρωμα, στις ενδοθηλιακές επιφάνειες Στην HCV(+) μικτή κρυοσφαιριναιμία, ο εργαστηριακός έλεγχος αποκαλύπτει υψηλά επίπεδα RF, θετικές κρυοσφαιρίνες και χαμηλό συμπλήρωμα (κυρίως C4)

Κλινικά χαρακτηριστικά Ηλικία κατά την έναρξη της νόσου, μέσος ± SD έτη 54±13 (29–72) Άνδρες/γυναίκες (αναλογία) 3 Διάρκεια νόσου, μέσος ± SD έτη 12±10 (1–40) Πορφύρα 98% Αδυναμία 98% Αρθραλγίες 91% Αρθρίτιδα (μη διαβρωτική) 8% Φαινόμενο Raynaud 32% Σύνδρομο ξηρότητας (sicca) 51% Περιφερική νευροπάθεια 81% Νεφρική συμμετοχή** 31% Ηπατική συμμετοχή 73% Non-Hodgkin λέμφωμα Β-κυττάρων 11% Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα 3% Κρυοκρίτης, μέσος ± SD % 4,4 ± 12 Τύπου ΙΙ/τύπου ΙΙΙ μικτές κρυοσφαιρίνες 2/1 C3, μέσος ± SD mg/dl (ΦΤ 60–130) 93 ± 30 C4, μέσος ± SD mg/dl (ΦΤ 20– 55) 10 ± 12 Αντιπυρηνικά αντισώματα 30% Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα 9% Αντισώματα έναντι λείων μυϊκών ινών 18% Αντι-EΝΑ 8% Aντι-HCV ± HCV RNA % 92% Aντι-HBV 32% HBsAg 1%

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ ΔΙΑΧΥΤΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΗ & ΕΞΙΔΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΣ ΜΕΜΡΑΝΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΣ ΕΣΤΙΑΚΗ ΤΜΗΜΑΤΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΣ

Type 1 MPGN Endocapillary mesangial-cell proliferation Glomerular infiltration by activated macrophages Glomerular basement membrane shows double contours Subendothelial deposits of IgM, IgG, and complement components are observed by immunofluorescence and electron microscopy Vasculitis of small renal arteries is present in 30% of cases Eosinophilic PAS-positive intraluminal deposits

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

κρυοσφαιριναιμία Θεραπευτικά σημεία-κλειδιά στους ασθενείς με   Θεραπεία της υποκείμενης αιτίας της κρυοσφαιριναιμίας, εφόσον είναι εφικτή Η προσεκτική εξατομικευμένη διερεύνηση για την εκτίμηση του αριθμού των προσβεβλημένων οργάνων και της βαρύτητας της προσβολής αυτών είναι απαραίτητη κατά το θεραπευτικό σχεδιασμό Προσεκτική αξιολόγηση της έντασης και της διάρκειας των συμβατικών ανοσοκατασταλτικών θεραπειών, ειδικά στους ασθενείς με HCV-λοίμωξη Να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνδυασμού πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης-α και ριμπαβιρίνης ως κύριας θεραπείας στη HCV-σχετιζόμενη κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα Η πλασμαφαίρεση είναι πολύτιμο θεραπευτικό εργαλείο σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου υπεργλοιότητας Η off-label χρήση των θεραπειών έκπλυσης των Β-κυττάρων θα πρέπει να επιφυλάσσεται για τις βαριές και ανθεκτικές παθολογικές καταστάσεις και μπορεί να βελτιώσει τη θεραπευτική ανταπόκριση όταν συνδυαστεί με αντι-ιική θεραπεία

Antiviral therapy may clear the antigen (i. e Antiviral therapy may clear the antigen (i.e. HCV) trigger of MC vasculitis. Anti-CD20 mAb target the B-cell, involve in the cryoglobulin formation and possibly in the antigen presentation to T lymphocytes Immunosuppressive agents and corticosteroids control the cellular and humoral immune response responsible for vasculitic lesions. Plasmapheresis may be useful for patients presenting with the most fulminant presentations including peripheral necrosis of extremities or rapidly progressive nephritis. Saadoun. Rheumatology 2007;46:1234–1242

Προτεινόμενα θεραπευτικά σχήματα για συνδυασμένη αγωγή με ιντερφερόνη (IFN)* και ριμπαβιρίνη**   Πεγκυλιωμένη IFNα-2a 180 mg SC ανά εβδομάδα + Ριμπαβιρίνη 1000 mg PΟ καθημερινά (ΣΒ <75 kg) 1200 mg PO καθημερινά (ΣΒ >75 kg) ή Πεγκυλιωμένη IFNα-2b 1–5 μg/kg SC ανά εβδομάδα 800 mg PO καθημερινά (ΣΒ ≤65 kg) 1000 mg PO καθημερινά (ΣΒ 65–75 kg) 1200 mg PO καθημερινά (ΣΒ 85–105 kg) 1400 mg PO καθημερινά (ΣΒ >105 kg) Συνιστώμενη διάρκεια αντι-ιικής αγωγής*** Γονότυποι 1, 4: 48 εβδομάδες Γονότυποι 2, 3: 24 εβδομάδες * Χρήση με εξαιρετική προσοχή σε κιρρωτικούς ασθενείς. ** Προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με GFR <60 ml/min. *** Η διάρκεια καθορίζεται επίσης από την πρώιμη ιολογική ανταπόκριση και την κλινική και ανοσολογική ανταπόκριση

KDIGO Recommendations For eGFR >50 mL/min/1.73 m2, pegylated interferon and ribavirin For eGFR 15 to <50 mL/min per 1.73 m2, monotherapy with pegylated interferon For eGFR <15 mL/min per 1.73 m2 (including patients on hemodialysis); monotherapy with standard interferon that is dose adjusted for a glomerular filtration rate less than 15 mL/min per 1.73 m Antiviral treatment is recommended for at least 12 months

Additional KDIGO Recommendations Among MPGN patients with nephrotic-range proteinuria and/or rapid loss of kidney function and an acute flare of cryoglobulinemia, one of the following therapies should be considered: Plasma exchange (3 liters of plasma thrice weekly for two to three weeks) Rituximab (375 mg/m2 per week for four weeks); OR Cyclophosphamide (2 mg/kg per day for two to four months) Plus Methylprednisolone pulses (0.5 to 1 g/day for three days). Treated with ACEI or ARB to reduce proteinuria and achieve target blood pressure goals Relapses of systemic cryoglobulinemia and membranoproliferative glomerulonephropathy may be treated with additional doses of rituximab