ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΥΚΛΟΤΡΟΝΙΟΥ Δ. ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΥ
Κατάταξη διαγνωστικών ραδιονουκλιδίων με βάση το τρόπο παραγωγής τους και τη τεχνολογία ανίχνευσής τους Αντιδραστήρας/SPECT Κυκλοτρόνιο/ SPECT Kυκλοτρόνιο/ PET 99mTc (IT, 6h, 140keV)99Tc 123I (EC, 13.3h, 159keV)123Te 68Ga (β+, 68.3m)68Zn 111In(EC, 2.8d, 173keV)111Cd 82Rb (β+, 1.2m) 82Kr 201Tl (EC, 74h) 201Hg 18F(β+, 109.7m)18O 11C(β+, 20.3m)11B 13N(β+, 9.9m)13C 15O(β+, 123s)15N
Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου Αρχή Λειτουργίας PET PET Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου Συμπτωματική ανίχνευση φωτονίων εξαΰλωσης
Υβριδική τομογραφία ποζιτρονίων-αξονική (PET-CT)
Πλεονεκτήματα-μειονεκτήματα ΡΕΤ Επισήμανση βιομορίων με διατήρηση δραστικότητας Καλύτερη ποιότητα απεικόνισης λόγω τεχνολογίας ΡΕΤ Μικρός χρόνος ημιζωής: δυσκολία ετοιμασίας ραδιοσκευασμάτων, ειδικές αυτοματοποιημένες εγκαταστάσεις, παρουσία κυκλοτρονίου στη μονάδα εφαρμογής ραδιοφαρμάκων Υψηλό κόστος
Εγκατάσταση παραγωγής φαρμακευτικών ενώσεων 11C, 13N, 15O
Αυτοματισμός επισήμανσης βραχύβιων ραδιονουκλιδίων
Ραδιοαλογόνα 18F 110 m β+ PET Απεικόνιση 122I 3.6 m 123I 13.2 h γ Χρόνος ημιζωής Είδος εκπομπής Εφαρμογή 18F 110 m β+ PET Απεικόνιση 122I 3.6 m 123I 13.2 h γ SPECT Απεικόνιση 124I 4.18 d 125I 59.4 d Auger e- Θεραπεία 131I 8.02 d β- 75Br 97 m 76Br 16.2 h 77Br 57 h 211At 7.21 h α
Μέθοδοι ραδιοϊωδίωσης Αλειφατική πυρηνόφιλη υποκατάσταση Απο-διαζώτωση Ανταλλαγή αλογόνου (άμεση, Cu(I)) Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση (άμεση, απομετάλλωση) Επισήμανση με προθετικές ομάδες
Πυρηνόφιλη Αρωματική υποκατάσταση Ιονανταλλαγή-[131Ι]-ΜIBG Πυρηνόφιλη αρ. υποκατάσταση σε αρύλια μη-ενεργοποιημένα ή ενεργοποιημένα με ηλεκτρονιοελκτικές ομάδες (πχ ΝΟ2) Συνήθως: *Ι/CuCl/AcOH, 100-180 0C Ιωδο-βενζυλο-μετα-γουανιδίνη. Χρήσεις: Διάγνωση ή θεραπεία καρκίνου. Μηχ. Δράσης: Δομικά μοιάζει με τη νορ-επινεφρίνη, έτσι προσλαμβάνεται εκλεκτικά από νευροενδοκρινείς όγκους.
Ραδιοϊωδίωση με ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση Οξείδωση του Ι- σε Ι+ με οξειδωτικά μέσα, όπως: υπεροξικό οξύ, χλωραμίνη-Τ, Ν-χλωροηλεκτριμίδιο, ιωδογόνο κ.α. Ή: *Ι + ICl I- + *ICl
Ραδιοϊωδίωση με ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση 5) Ραδιοϊωδίωση πρωτεϊνών σε κατάλοιπα μετα, παρα -τυροσίνης. 6) Απομετάλλωση αρυλίων (μη ενεργοποιημένα αρύλια, ευαίσθητα στην υψηλή θερμοκρασία
ΡΑΔΙΟΪΩΔΙΩΣΗ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ: Το ραδιοϊώδιο υποκαθίσταται στον αρωματικό δακτύλιο της τυροσίνης ΜΕΘΟΔΟΣ ΧΛΩΡΑΜΙΝΗΣ –Τ Μετατροπή του Ιωδίου στην κατάλληλη οξειδωτική κατάσταση. Διακοπή της αντίδρασης με θειώδες νάτριο ΕΝΖΥΜΑΤΙΚΗ ΙΩΔΙΩΣΗ Λακτοϋπεροξειδάση. Η αντίδραση διακόπτεται με κυστεϊνη ΜΕΘΟΔΟΣ ΙΩΔΟΓΟΝΟΥ Σχηματισμός υμενίου σε δοκ. σωλήνα . Διακοπή με απομάκρυνση του διαλύματος ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΣ Οξείδωση του ραδιενεργού ιωδίου ηλεκτρολυτικά ΜΕΘΟΔΟΣ ΥΠΟΧΛΩΡΙΩΔΟΥΣ ΝΑΤΡΙΟΥ Αντί της χλωραμίνης Τ
ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΜΕ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΟ ΙΩΔΙΟ ΜΕΘΟΔΟΣ ΣΥΖΕΥΞΗΣ Ι
Μέθοδος Σύζευξης ΙΙ (Αντιδραστήριο Bolton-Hunter)
Μέθοδος Σύζευξης ΙΙΙ (Ν-ηλεκτριμιδο-παρα-οργανοκασσιτερο-βενζοϊκός εστέρας PIB)
[123/125I]-IUdR Διάγνωση ή θεραπεία. Η IUdR μοιάζει με τη TdR και έτσι προσλαμβάνεται από το κύτταρο, φωσφορυλιώνεται και ενσωματώνεται στο DNA.
Επισήμανση με Αστάτιο-211
Επισήμανση με F-18 Παραγωγή 18F: 18Ο(p,α)18F ή 20He(d,α)18F H218O K18F 18O2 18F2 (χρησιμοποιείται το 50%, υπάρχει και F2 φορέας) 20He 18F2 18F2 + CH3CO2NH4 CH3CO218F + NH418F Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση: 18F2, CH3CO218F Πυρηνοφιλη υποκατάσταση: Κ[222]/ 18F-
Fluorination of bioactive molecules Fluorine: small size, low polarizability, highest electronegativity Fluorine may substitute a H or a OH group with no major steric change Quite different electronic properties: affects pKa, dipole moment, overall reactivity and stability of functional neighbouring groups May increase lipophilicity, affects partitioning of drugs into membranes,and facilitates hydrophobic interactions with binding sites Versatile chemistry: nucleophilic, electrophilic reactions
Μέθοδοι επισήμανσης με F-18 Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση Ηλεκτρονιόφιλη φθορο-απομετάλλωση Ηλεκτρονιόφιλη προσθήκη Φθορο-απο-διαζώτωση Πυρηνόφιλη υποκατάσταση Προσθετικές ομάδες
Electrophilic F-18 synthesis (F+ ) reactive species substitution/addition on electron rich substrates (eg. aromatic carbon, olefines) [18F]F2 : highly reactive, not selective [18F]-Xenon Fluoride, [18F]XeF2: only limited use for FDG synthesis [18F]-Acetyl hypofluorite, [18F]CH3COOF, less reactive: 18F2 + CH3CO2NH4 CH3CO218F + NH418F
1. Addition on olefines: 2. Electrophilic demetallation Substitution: Electrophilic c.a. radiofluorinations can be used in labeling endogenous amino acids, which exhibit high concentrations
Other electrophilic fluorinating agents [18F] Perchloryl fluoride [18F] N-fluoropyridinium Triflate
Nucleophilic Fluorination: Fluoride as a nucleophile F- is obtained in aqueous solution High charge density strongly hydrated inactivated for nucleophilic reactions F- may act more as a base than as a nucleophile Specific Conditions need to be applied: Reactions in aprotic polar solvents (AcN, DMSO, DMF), use of soft alkali (Cs+, Rb+), complexing agent, PTA (Kryprofix 2,2,2), alkaline conditions with K2CO3, KHCO3
Nucleophilic [18F] reactions Aliphatic nucleophilic substitution: SN2 Mechanism, Walden inversion Leaving groups: Br, Cl, sulfonic esters (OMs, OTf etc) Aromatic nucleophilic substitution: Heteroaromatic Nucleophilic substitution:
Indirect radiofluorination routes Prosthetic group conjugation: A [18F]-labeled moiety is linked via suitable functional group to a biomolecule (eg. Protein and peptide synthesis) Multi-step radiofluorination of electron-rich arenes: Multi-step nucleophilic synthesis to obtain final [18F]-labeled bioactive molecule
Radiofluorination via prosthetic groups 1st Step: 2nd Step: Other prosthetic groups have been developed for attaching to a biomolecule via alkylation, acylation, amidation, thiol coupling etc.
Mutli-step [18F]-fluoroarene synthesis Fluoroarene precursor synthesis Fluoroarene alkylation
Multi-step [18F]-fluoroarene synthesis Fluoroarene precursor synthesis Conjugation to bioactive molecule
Μέθοδοι επισήμανσης βιομορίων με 18F Ραδιοφθορίωση αναλόγου dopa με ηλεκτρονιόφιλη απομετάλλωση (electrophilic destannylation) Ραδιοφθορίωση με πυρηνόφιλη υποκατάσταση (nucleophilic displacement)
Δομή ανωμερών φθοριωμένων σακχάρων
Mέθοδοι επισήμανσης δεοξυγλυκόζης
Αυτοματοποιημένος κλωβός παρασκευής [18F]-FDG
Μηχανισμός πρόσληψης και κατακράτησης [18F]-FDG Μέτρηση μεταβολισμού γλυκόζης σε μυοκάρδιο, όγκους και εγκέφαλο Χρησιμοποιείται για απεικόνιση λεμφώματος, καρκίνου του πνεύμονα, λαιμού, κεφαλής, μαστού, καρκινώματος οισοφάγου, γαστρεντερικού καρκίνου
[18F]-FLT
Μεταβολισμός FLT
Fig. 1 Examples of radiofluorinated compounds prepared and investigated as PET imaging agents.
PET ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΕ FDG, FLT FIGURE 2. Newly diagnosed glioblastoma (patient 7). (A) MRI (contrast-enhanced T1-weighted image) shows large area of contrast enhancement in right frontal lobe. Both 18F-FDG PET (B) and 18F-FLT PET (C) show increased uptake in same area.
Παραγωγή C-11 Παραγωγή του 11C: 14Ν(p,α)11C 14N2/O2 11CO2 14N2/H211CH4
Αντιδραστήρια επισήμανσης με 11C
Επισήμανση με [11C]-CO2
Παρασκευή 11CH3I Κλασική μέθοδος παρασκευής Ραδιο-μεθυλοιωδιδίου Παρασκευή ραδιο-μεθυλοιωδιδίου στην αέρια φάση
Παρασκευή (μεθυλο-11C)-μεθειονίνης Χρησιμεύει για την απεικόνιση: Α) της ενεργούς ή παθητικής μεταφοράς αμινοξέων Β) πρωτεϊνοσύνθεσης Εφαρμόζεται για απεικόνιση καρκίνου στον εγκέφαλο
Απεικόνιση αιματικής ροής Cu-PTSM
Ραδιοϊσότοπα του χαλκού Ισότοπο T1/2 (h) Παραγωγή Αποδιέγερση Ε (keV) 60Cu 0.4 Κύκλοτρο, 60Ni(d,n) β+(93%) EC (7%) 3920,3000, 2000 61Cu 3.3 Κύκλοτρο, 61Ni(d,n) β+(62%) EC (38%) 1220,1150, 940,560 62Cu 0.16 62Zn/62Cu γεννήτρια β+(98%) EC (2%) 2910 64Cu 12.7 Κύκλοτρο, 64Ni(d,n) β+(19%) EC (41%) β-(40%) 656 67Cu 62.01 Επιταχυντής 67Zn(n,p) β- (100%) 577,484,395 (γ 91, 93, 185)
Συναρμοτές του Cu(II) Θειοσεμικαρβαζόνες: ουδέτερα, λιπόφιλα σύμπλοκα για απεικόνιση αιματικής ροής (καρδιά, νεφροί, εγκέφαλος). Μετά την είσοδό του στο κύτταρο εγκλωβίζεται.
Απεικόνιση υποξείας Η ένωση Cu-ATSM έχει χαμηλότερο δυναμικό αναγωγής -297 mV σε σύγκριση με το Cu-PTSM -208 mV κι έτσι εγκλωβίζεται σε πιο ισχυρά αναγωγικό περιβάλλον υποξικού ιστού.
Συναρμοτές τύπου Cyclam ΤΕΤΑ DOTA Συναρμοτές Cyclam τροποποιημένοι για σύζευξη με πεπτίδια, αντισώματα
Γενική Κατάταξη Ραδιοφαρμάκων