Vildagliptin-Η Ολοκληρωμένη Απάντηση στη Θεραπεία του Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2. Νεότερα Κλινικά δεδομένα. Ιωάννης Ιωαννίδης Παθολόγος Διαβητολόγος Υπεύθυνος Ιατρείου Διαβήτη και Παχυσαρκίας Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας

Χρειαζόμαστε νέες θεραπείες;

Η θεραπεία του ΣΔ μοιάζει σήμερα με άνιση μάχη. Γιατί; Δεν επιτυγχάνουμε τους στόχους. Όταν τους επιτυγχάνουμε δεν τους διατηρούμε. Οι στόχοι μας ενδεχομένως δεν είναι αρκετά αυστηροί για τον έλεγχο όλων των επιπλοκών. (ιδιαίτερα των επιπλοκών από τα μεγάλα αγγεία).

Θεραπευτικός αλγόριθμος Αποδοχή από ασθενή; ΣΒ; Υπογλυκαιμίες; ΣΒ; Οιδήματα; Καρδιακή ανεπάρκεια; Αλλαγή τρόπου ζωής + Μετφορμίνη ΣΒ; Υπογλυκαιμίες; Β κύτταρο; ΟΧΙ HbA1c >7% ΝΑΙ Προσθήκη βασικής ινσουλίνης – Πιο αποτελεσματική Προσθήκη SU- Πιο φτηνή Προσθήκη TZD- Όχι υπογλυκαιμίες ΟΧΙ HbA1c >7% ΝΑΙ ΟΧΙ HbA1c >7% ΝΑΙ ΟΧΙ HbA1c >7% ΝΑΙ Εντατικοποιημένη ινσουλίνη Προσθήκη TZD Προσθήκη βασικής ινσουλίνης Προσθήκη SU ΟΧΙ HbA1c >7% ΝΑΙ ΟΧΙ HbA1c >7% ΝΑΙ Εντατικοποιημένη ινσουλίνη Προσθήκη βασικής ινσουλίνης Εντατικοποημένη Ινσουλίνη +ΜΕΤ + TZD

Εντερική έκκριση GIP και GLP-1 In Vitro και In Vivo Αναστολή της DPP-4 Αυξάνει τα Επίπεδα των Βιολογικά Δραστικών Ινκρετινών GLP-1 και GIP Γεύμα Αναστολέας DPP-4 DPP-4 ένζυμο Εντερική έκκριση GIP και GLP-1 After its release from L cells in the distal gut (ileum and the colon), GLP-1 is rapidly degraded by the enzyme DPP-4.1,2 DPP-4 is located in sites such as intestinal and renal brush borders as well as on the capillary surfaces and in a soluble form in plasma.3 DPP-4 cleaves two N-terminal amino acid residues from GLP-1 (7–36).4-6 The N-terminally truncated peptide GLP-1 (9–36) has no insulinotropic activity.3 Like GLP-1, GIP (1–42) is degraded by DPP-4 after its release into the circulation, resulting in formation of an N-terminally truncated form of the peptide GIP (3–42).4 An in vivo study showed that DPP-4 converted more than half of infused GLP-1 and GIP into their truncated metabolites within approximately two minutes of infusion.2 DPP-4 inhibition has been shown to prevent the rapid degradation of the incretins GLP-1 and GIP to their cleaved forms, thus prolonging the survival of GLP-1 and GIP forms which retain activity within the pancreatic islet cells.4,7,8 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Ταχεία αποδόμηση (min) Δράσεις GIP και GLP-1 Προσαρμοσμένο από Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. References 1. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126–1131. 2. Kieffer TJ, McIntosh CHS, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596. 3. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:609–613. 4. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 5. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004;47:4135–4141. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes 2002;51:943–950.

Vildagliptin (LAF237) Glycylpyrrolidine H Υψηλή εκλεκτικότητα για DPP-4 Υψηλή σύνδεση με το ανθρώπινο ένζυμο. Αναστρέψιμη αναστολή. X-ray κρυσταλλογραφική απεικόνιση της vildagliptin (πράσινο) συνδεδεμένης στην ενεργό περιοχή του ανθρώπινου DPP-4 (κίτρινο). Vildagliptin, or LAF237, has been identified as a potent and selective, orally active inhibitor of DPP-4 that preserves GLP-1 and GIP in the body. As an incretin enhancer, LAF237 improves islet function and glycemia in patients with type 2 diabetes. Several questions remain to be addressed about DPP-4 inhibitors that cannot be answered currently in man. These include whether there is a sufficient magnitude of hormone exposure to elicit the beta cell preservation effects shown to occur with exogenous hormone treatment, and whether the combined actions of both GIP and GLP-1 exert similar effects on islet structure as have been shown with glp-1 analogs like exendin-4.

Γρήγορη και δοσο-εξαρτώμενη αναστολή της δραστηριότητας DPP-4 μετά από μια άπαξ δόση Vildagliptin σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Placebo (16) 10 mg (16) 25 mg (16) 50 mg (16) 100 mg (15) 200 mg (16) 400 mg (16) Data on file, Study LAF2215, Novartis

Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal Η Vildagliptin (100 mg) αυξάνει τα επίπεδα της GLP-1 σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 . meal * Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal Placebo (16) Vildagliptin (16) * dose * * * * * * * * * * Clinical studies demonstrate the incretin enhancer efficacy of Vildagliptin. In healthy human subjects, Vildagliptin therapy inhibited plasma DPP-4 activity in a dose-dependent manner.1 As shown in this slide, the extent and duration of DPP-4 inhibition on day 10 of treatment were progressively greater with Vildagliptin doses increasing from 25 mg/d to 50 mg/d and 100 mg/d. Median DPP-4 inhibition was comparable between dose levels during the first 6 hours after administration but then split off, favoring the higher dosage groups. Reference 1. Data on file, Novartis. * Balas et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249.

Η Vildagliptin αυξάνει την ινσουλίνη και μειώνει την γλυκαγόνη σε άτομα με ΣΔ τύπου 2. 600 Placebo (16) Vilda 50 mg (16) 400 Insulin (pmol/L) 200 25.0 20.0 Glucose (mmol/L) 15.0 10.0 50 75 100 125 -90 -60 -30 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Time (min) Glucagon (ng/L) 5.0 Vella A. et al.Diabetes Diabetes 56:1475–1480, 2007

Η δράση της vildagliptin δεν οφείλεται στην επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης Vella A. et al.Diabetes Diabetes 56:1475–1480, 2007

Η Vildagliptin βελτιώνει την 1η φάση έκκρισης ινσουλίνης σε άτομα με ΣΔ τύπου 2 (χωρίς φαρμακευτική αγωγή). 40 60 80 100 120 140 160 180 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 12 Time (min) Insulin (pmol/L) * Vilda Wk 12 Vilda Wk 0 238% increase in AIRg (n=7; P<0.001 vs wk 0, P<0.05 vs PBO) AIRg=Acute Insulin Response to Glucose *P<0.05 Study LAF2344, data on file

Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal 20 Placebo (16) Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal Vildagliptin (16) 10 -10 Delta Glucagon (ng/L) -20 * Δ=94% P=0.02 -30 * * -40 * * * -50 * * * * * -60 -60 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 Time (min) Bogdan Balas et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):1249–1255

Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal * -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 -60 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 Time (min) Delta EGP (mg/kg/min) Placebo (16) Vilda 100 mg (16) meal dose Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal Δ=59% P=0.004 Bogdan Balas et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):1249–1255

H vildagliptin προάγει την ινσουλινοέκκριση. Bogdan Balas et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):1249–1255

Η Vildagliptin αυξάνει τον πολλαπλασιασμό, μειώνει την απόπτωση και αυξάνει την μάζα των β κυττάρων (Νησίδια αρουραίων) Insulin Vildagliptin 60 mg/kg 21 days Vehicle Replication Vehicle BrdU-Positive Cells (%) P <0.001 20 40 60 80 100 120 Vilda Apotag-Positive Cells (%) Vehicle Vilda P <0.05 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Apoptosis b-Cell Mass (mg) Vehicle Vilda P <0.05 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 -cell mass Injection of GLP-1 has been shown to increase the number of replicating cells and decrease the loss of existing cells in the rat pancreas, thereby increasing -cell mass over both the short and long term.1 In the study represented in this slide, the impact of Vildagliptin was studied in a rat pancreas model designed for rapid -cell turnover and growth.2 Neonatal rats (5–8/group) were dosed once daily with 60 mg/kg/d Vildagliptin or vehicle for 21 days. Islet cell density was determined by pancreatic immunohistochemistry and morphometric analysis. At day 7, Vildagliptin exposure had increased the number of BrdU-positive islet cells by 8-fold (P <.001 vs. control) and decreased the number of labeled (Apoptag) apoptotic cells by 64% (P <.05 vs. control). At 21 days, total -cell mass (as indicated by staining for pancreatic insulin content) was 50% greater in the Vildagliptin-treated group (P <.05) compared with the control group. These findings suggest the potential of Vildagliptin to increase -cell neogenesis and decrease islet cell apoptosis in achieving increased -cell mass. References 1. Tourrel C, Bailbe D, Meile MJ, Kergoat M, Portha B. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes. 2001;50(7):1562-1570. 2. Duttaroy A, Voelker F, Merriam K, et al. The DPP-4 inhibitor Vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis. Diabetes. 2005;54(suppl 1): A141.Abstract 572-P. Vilda=Vildagliptin Adapted from Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P

Η Vildagliptin αυξάνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. * 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 High clamp Glucose Rd (mg/kg/min) PBO Vilda 12% Improvement vs. PBO after 6 weeks Treatment with Vildagliptin (50 mg bid) Rd during Euglycemic Clamp Randomized, double-blind, crossover study n=17 patients, 12 receiving concomitant metformin mean BMI=31.8 ± 0.9 kg/m2, fasting insulin (during placebo)=9.0 μU/ml 6 week treatment with Vildagliptin 50 mg bid or placebo study drug not given on morning of study Rd=Rate of disappearance *P=0.04; mean difference 0.65 mg/kg/min 95% CI (0.03, 1.26) Study LAF2352, data on file, Novartis

Η Vildagliptin εξασφαλίζει παρατεταμένη βελτίωση της λειτουργικότητας των β κυττάρων και της ευαισθησία στην ινσουλίνη για 52 εβδομάδες. Ασθενείς σε ΜΕΤ Insulin Secretion Insulin Sensitivity 0.050 0.040 0.045 0.025 0.030 0.035 300 250 275 200 225 * * * * pmol/L 30min/(mmol/L) mL · min-1 · m -2 This slide illustrates the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study1 designed to compare the effects of 52 weeks of treatment with Vildagliptin 50 mg/day (n=31) versus placebo (n=26) when administered to patients with T2DM who continued on a stable dosage of metformin (1,500-3,000 mg/d). The slide shows insulin secretion, insulin sensitivity, and adaptation index following a standardized 465-kcal breakfast meal, as measured at baseline and after 12, 24, and 52 weeks of treatment. In the Vildagliptin group, insulin secretion was significantly augmented in comparison to the placebo group. This effect continued over the entire 52-week period, indicating that Vildagliptin improves β-cell function in a sustained manner. Similarly, insulin sensitivity significantly improved among Vildagliptin- vs. placebo-treated patients. The significant increase in adaptation index (the product of insulin sensitivity and secretion) in the Vildagliptin group suggests that the drug improves β-cell function independent from changes in insulin sensitivity. Reference 1. Ahren B, Foley JE, Pacini G, Schweizer A. Improved meal-related β-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor Vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care. 2005;28:1936-1940. 0 12 24 52 0 12 24 52 Time (wk) Time (wk) Vilda 50 mg qd + met (n=31) PBO + met (n=26) Vilda=Vildagliptin, PBO=Placebo. B cell function measured based on a meal test *P<0.05 vs. PBO; †P<0.01 vs. PBO Adapted from Ahren B, et al. Diabetes Care. 2005;28:1936-1940

ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Ανασκόπηση κλινικού προγράμματος Vildagliptin σε μονοθεραπεία Vildagliptin σε συνδυαστική θεραπεία

Σχεδιασμός μελετών Φάσης III. 2305 SU add-on 2355 Initial Combo with TZD 2304 TZD add-on 2303 Met add-on OAD Combo Insulin Mono Δίαιτα & Άσκηση Προδιαβήτης Outcome OAD Mono Insulin Combo 2311 Insulin add-on 2301 Dose finding 2327 Rosiglitazone mono 2309 Metformin mono

Συνδυασμός με γλιταζόνες ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Συνδυασμός με μετφορμίνη Συνδυασμός με γλιταζόνες Αρχική μονοθεραπεία

H Vildagliptin μειώνει την HbA1c ως μονοθεραπεία. vs. PBO 2301 (24 wks) Baseline ~ 8.4% vs. Met 2309 (at 24 wks) Baseline ~ 8.7% -1.45 -1.14 Not NI to Met Met 1000 bid Vilda 50 bid vs. Rosi 2327 (24 wks) Baseline ~ 8.7 NI to Rosi -1.13 -1.32 Rosi 8 qd Vilda 50 bid Vilda 50 qd Vilda 50 bid Vilda 100 qd PBO 0.0 -0.5 -0.30 Adjusted mean Δ HbA1c (%) -1.0 -0.78 -0.79 -0.88 * * * -1.5 -2.0 * P<0.01 vs. PBO for all doses Primary efficacy ITT population Data on file, Novartis

Η Vildagliptin (100 mg/d) μειώνει την HbA1c από όλα τα επίπεδα αρχικής τιμής σε μονοθεραπεία HbA1c ≤8 Baseline: 7.6% HbA1c >8 Baseline: 9.3% HbA1c >9 Baseline: 9.9% 0.0 -0.2 n=375 n=684 n=373 -0.4 -0.6 -0.63 Change in HbA1c (%) -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.35 -1.6 -1.8 -1.71 Vildagliptin 50 mg bid Pooled analysis from LAF237A2301, 2309, 2327 primary efficacy ITT population Data on file, Novartis Pharmaceuticals

Monotherapy of Vildagliptin 9.0 Vildagliptin (100 mg daily) 24-week trial Vildagliptin (100 mg daily) 52-week trial 8.5 HbA1c 8.0 7.5 7.0 4 12 18 26 32 42 52 Time (weeks) Schweizer et al. Diabet Med 2007; 24: 955. Rosenstock et al. Diabet Obes Metab 2007; 9: 175.

Vildagliptin ως μονοθεραπεία F.X. Pi-Sunyer et al. / Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007) 132–138

Vildagliptin ως μονοθεραπεία ΜΕΙΩΣΗ HbA1c ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΠΕΤΥΧΑΝ ΤΟΝ ΣΤΟΧΟ F.X. Pi-Sunyer et al. / Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007) 132–138

HbA1c : Άμεση πτώση και διατήρηση της με την Vildagliptin (100 mg/d) για 24 εβδομάδες (σύγκριση με Ροσιγλιταζόνη) 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 -4 4 8 12 16 20 24 Time (weeks of treatment) Vilda 50 mg bid (n=459) Rosi 8 mg qd (n=238) Mean HbA1c (%) JULIO ROSENSTOCK et al. Diabetes Care 30:217–223, 2007

Vildagliptin vs Rosiglitazone Αλλαγή στην A1c ανάλογα με ΒΜΙ BMI <30 BMI >30 -0,2 -0,4 -0,6 Vildagliptin % -0,8 Rosiglitazone -1 -1 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,4 -1,6 Rosenstock et al. Diabetes Care 2007;30:217-223

Λιγότερο οίδημα και καμιά αλλαγή στο ΣΒ (σύγκριση με ροσιγλιταζόνη) 6 2 1,6 4.9 5 1 4 % edema related events** Change in BW (kg) 3 2.5 -0,3 2 * -1 1 -2 Vilda 50 mg bid (n=459) Baseline BW (kg) 91 93 Rosi 8 mg qd (n=238) JULIO ROSENSTOCK et al. Diabetes Care 30:217–223, 2007

Μείωση του ΣΒ σε σχέση με Ροσιγλιταζόνη σε μονοθεραπεία Duration: 24 weeks Vildagliptin versus Rosiglitazone Overall BMI ≥35 Vildagliptin 100 mg daily Rosiglitazone 8 mg daily N= 459 238 132 76 B/L (kg)= 91 93 111 112 2 1.7 1.6 1 Weight Change from B/L (kg) −0.3 * −1 −1.1 * BMI: Body mass index *p<.001 versus rosiglitazone (Primary ITT population) Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2007;30(2):217-223. −2

Επιδράσεις στα λιπίδια (σύγκριση με ροσιγλιταζόνη) TG TC LDL-C HDL-C 14 12 10 † 8 6 % Change from Baseline 4 2 -2 * -4 † † Vilda 50 mg bid (n=449) Rosi 8 mg qd (n=231) -6 -8 ITT=Intent-To-Treat; Vilda=Vildagliptin; Rosi=Rosiglitazone; LDL-C=Low-Density Lipoprotein Cholesterol; HDL=High-Density Lipoprotein Primary ITT population, n refers to the patient number in the TG test *P=0.01, †P≤0.003 Vilda vs. rosi Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2327

HbA1c: Άμεση πτώση και διατήρηση της με την Vildagliptin (100 mg/d) για 24 εβδομάδες (σύγκριση με Μετφορμίνη) 10.0 Vilda 50 mg bid (n=511) Met 1000 mg bid (n=249) 9.0 Mean HbA1c (%) 8.0 7.0 6.0 -4 4 12 20 28 36 44 52 Time (weeks of treatment) Vilda=Vildagliptin; Met=Metformin ITT population Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2309

Λιγότερες διάρροιες με την Vildagliptin vs. Metformin 50 43.7 Vilda 50 mg bid 40 Met 1000 mg bid 30 26.2 % Patients reporting events 21.8 20 11.1 10.3 10 6 4.8 4.8 4.8 4 4.4 3.3 2 2.1 1.2 1 Κάθε ΓΕΣ κοιλιακό άλγος δυσκοιλιότητα διάρροια δυσπεψία μετεωρισμός ναυτία έμετοι Vilda=Vildagliptin; Met=Metformin ITT population; P<0.001 (for GI related events) Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2309

Vildagliptin vs. Metformin (52 weeks) Όχι αύξηση του ΣΒ Vildagliptin vs. Metformin (52 weeks) 100 Vildagliptin 50 mg bid Metformin 1000 mg bid 95 Body weight (kg) 90 85 ΟΧΙ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ 80 -4 4 12 20 28 36 44 52 Time (wk) Vilda=Vildagliptin; Met=Metformin ITT population Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2309

Ασφάλεια και καλή ανοχή στην μονοθεραπεία Συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων παρόμοια με PBO. Κανένας κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε καμιά δόση. Ισοδύναμη δράση με γλιταζόνη ως μονοθεραπεία, ελαφρά ασθενέστερη από την μετφορμίνη. Καλύτερη ΓΕ ανοχή από την μετφορμίνη (διάρροια 6% vs. 26%). Όχι αυξημένη συχνότητα αλλαγών στα εργαστηριακά, ζωτικά σημεία, και κλινικά σημαντική επιμήκυνση των διαστημάτων στο ΗΚΓ. ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ως ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ εφόσον ο ασθενής δεν μπορεί να λάβει Μετφορμίνη.

Συνδυασμός με μετφορμίνη Συνδυασμός με γλιταζόνες ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Συνδυασμός με μετφορμίνη Συνδυασμός με γλιταζόνες Αρχική μονοθεραπεία

Η Vildagliptin μειώνει την HbA1c σε Add-on θεραπείες Add-on to Met Add-on to SU Add-on to Pio Add-on to Insulin 2303 (24 wks) Baseline ~ 8.4% 2305 (24 wks) Baseline ~ 8.5% 2304 (24 wks) Baseline ~ 8.7% 2311 (24 wks) Baseline ~ 8.5% 0.4 0.2 0.23 0.07 0.0 -0.2 -0.24 Change From Baseline in HbA1c (%) -0.4 -0.3 -0.6 -0.51 -0.51 * -0.58 # -0.63 * -0.8 * -0.76 * -0.88 -1.0 * -0.97 * -1.2 PBO + Comparator Vilda 50 mg bid + Comparator Vilda 50 mg qd + Comparator Vilda-vildagliptin, Met=metformin; SU=sulfonylurea; Pio=Pioglitazone PBO=placebo Primary efficacy ITT population * P<0.001, # P=0.022 (vs PBO) Data on file, Novartis Pharmaceuticals

Απόλυτη αλλαγή στην FPG 12 εβδομάδες με Vildagliptin vs Placebo σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη. Απόλυτη αλλαγή στην A1C Απόλυτη αλλαγή στην FPG -0.6 0.1 -0.7 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.2 15 9 10 5 % mg/dL Vildagliptin -5 Vildagliptin Placebo -10 Placebo Major discussion point: This slide graphically represents the efficacy results of a 12-week trial of the DPP-IV inhibitor vildagliptin administered to patients with type 2 diabetes who are currently taking metformin. Ahrén B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2874-2880. -15 -20 -18 Ahrén. Diabetes Care. 2004;27:2874.

Vildagliptin + Metformin Διατήρηση της μείωσης της A1C για 1 χρόνο. Vilda/MET (extension, ITT n = 42) PBO/MET (extension, ITT n = 29) Extension Study 8.4 Vilda/MET (core, ITT n = 56) P<0.0001 –1.1 ± 0.2% PBO/MET (core, ITT n = 51) 8.0 A1C (%) 7.6 P < .0001 Weight Neutral Figure 14 7.2 Core Study 6.8 –4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week Average baseline A1C= 7.7% +/- 0.1%. MET=metformin; PBO=placebo; ITT=intent to treat Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2004; 27(12):2874–2880.

Η Vildagliptin μειώνει την HbA1c για 24 εβδομάδες όταν προστεθεί στην μετφορμίνη. Vilda 50 mg qd + Met (n=143) Vilda 50 mg bid + Met (n=143) PBO + Met (n=130) 8.6 8.4 8.2 8.0 Mean HbA1c (%) 7.8 7.6 7.4 7.2 -4 4 8 12 16 20 24 Time (weeks of treatment) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care Diabetes Care 30:890–895, 2007

Adjusted Mean Change from Baseline Η Vildagliptin μειώνει δραστικά τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας στις 24 εβδομάδες Add-on θεραπεία σε Met Adjusted Mean Change from Baseline Mean Difference vs. PBO 1,0 0,67 0,5 0,0 -0,16 Change in FPG (mmol/L) -0,5 * -1,0 -0,83 -0,99 * -1,5 † -1,67 -2,0 † PBO + Met (n=130) Vilda 50 mg bid + Met (n=143) Vilda 50 mg qd + Met (n=143) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care Diabetes Care 30:890–895, 2007

Change in 2h PPG level (momol/l) Η Vildagliptin μειώνει δραστικά τα επίπεδα γλυκόζης μετά φαγητό στις 24 εβδομάδες Add-on θεραπεία σε Met Adjusted Mean Change from Baseline Mean Difference vs. PBO 0.0 -0.05 -0.5 -1.0 Change in 2h PPG level (momol/l) -1.5 -2.0 -1.90 -1.94 * * -2.28 -2.5 -2.33 * * PBO + Met (n=54) Vilda 50 mg bid + Met (n=57) Vilda 50 mg qd + Met (n=53) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care Diabetes Care 30:890–895, 2007

Η Vildagliptin ευοδώνει την λειτουργία των β κυττάρων όταν προστεθεί στην μετφορμίνη σε ασθενείς με πτωχή ρύθμιση του ΣΔ. Add-on Treatment to Met Mean Change from Baseline 9.00 * * 8.00 7.3 6.9 7.00 4.7 x 6.00 Insulin Secretion Rate Relative to Glucose (0-2h) (pmol/min/m2/mmol/L) 5.00 4.00 3.00 1.6 2.00 1.00 0.00 PBO + Met (n=54) Vilda 50 mg bid + Met (n=56) Vilda 50 mg qd + Met (n=53) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care Diabetes Care 30:890–895, 2007

Vildagliptin Add-on to Metformin: Ουδέτερη δράση στο ΣΒ. Vildagliptin 100 mg daily + metformin (n=143) PBO + metformin (n=130) +0.2 kg Body weight (kg) * -1.0 kg Vildagliptin Add-on to Metformin: No Weight Gain Overall This 24-week, double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study compared the effects of treatment with vildagliptin 50 mg daily (n=143), vildagliptin 100 mg daily (n=143), or placebo (n=130) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) continuing a stable metformin dose regimen (mean dose 2.1 g daily) but achieving inadequate glycemic control (HbA1c=7.5% to 11%).1 In this study body weight was measured at baseline and at each study visit. Body weight at baseline was similar among the three treatment groups.1 Relative to baseline, body weight did not change significantly after 24 weeks of treatment with vildagliptin 50 mg or 100 mg daily. In comparison, mean body weight in patients who received placebo decreased by 1.0 kg (P <0.001). Vildagliptin as add-on to metformin causes no weight gain in patients with T2DM. Reference Bosi E, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub]. Data on file, LAF237A2303 Post-text table 9.7-1b Time (weeks of treatment) PBO=placebo *P<0.05 vs vildagliptin Primary ITT population (intention-to-treat). Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2303.

Patients on Stable Metformin Therapy Η Vildagliptin προάγει την λειτουργία των β κυττάρων και την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη διατηρεί για 52 εβδομάδες Patients on Stable Metformin Therapy Insulin Secretion Insulin Sensitivity 0.050 0.040 0.045 0.025 0.030 0.035 300 250 275 200 225 * * * * pmol/L 30min/(mmol/L) mL · min-1 · m -2 This slide illustrates the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study1 designed to compare the effects of 52 weeks of treatment with Vildagliptin 50 mg/day (n=31) versus placebo (n=26) when administered to patients with T2DM who continued on a stable dosage of metformin (1,500-3,000 mg/d). The slide shows insulin secretion, insulin sensitivity, and adaptation index following a standardized 465-kcal breakfast meal, as measured at baseline and after 12, 24, and 52 weeks of treatment. In the Vildagliptin group, insulin secretion was significantly augmented in comparison to the placebo group. This effect continued over the entire 52-week period, indicating that Vildagliptin improves β-cell function in a sustained manner. Similarly, insulin sensitivity significantly improved among Vildagliptin- vs. placebo-treated patients. The significant increase in adaptation index (the product of insulin sensitivity and secretion) in the Vildagliptin group suggests that the drug improves β-cell function independent from changes in insulin sensitivity. Reference 1. Ahren B, Foley JE, Pacini G, Schweizer A. Improved meal-related β-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor Vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care. 2005;28:1936-1940. 0 12 24 52 0 12 24 52 Time (wk) Time (wk) Vilda 50 mg qd + met (n=31) PBO + met (n=26) Vilda=Vildagliptin, PBO=Placebo *P<0.05 vs. PBO; †P<0.01 vs. PBO Adapted from Ahren B, et al. Diabetes Care. 2005;28:1936-1940

Vildagliptin: Δραστική σαν την Πιογλιταζόνη αν προστεθεί στην μετφορμίνη. Overall Mean BL ~8.4% HbA1c >9% Mean BL ~9.7% n = 264 246 63 58 change in HbA1c (%) Adjusted mean Data on File, LAF237A2354CSR, pg. 45, 11-5; pg. 48, 11-7 Non-inferior* Pioglitazone 30 mg daily + metformin Vildagliptin 100 mg daily + metformin BL=baseline; HbA1c=haemoglobin A1c; TZD=thiazolidinedione Per protocol population. *Non-inferiority of vildagliptin to pioglitazone established at both 0.4% and 0.3% margins, 95% CI=(0.1, 0.3) Adjusted mean change derived from ANCOVA model Bolli et al, Diabetes Obes Metab (submitted). Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2354.

Μέση αλλαγή στο σάκχαρο Mean BL ~11.0 mmol/L Adjusted mean change in FPG (mmol/L) * Data on File, LAF237A2354CSR, pg. 49, Table 11-9 Vildagliptin 100 mg daily + metformin (n=264) Pioglitazone 30 mg daily + metformin (n=246) BL=baseline; FPG=fasting plasma glucose *Non-inferiority of vildagliptin 100 mg daily vs pioglitazone 30 mg daily was not achieved based on the pre-defined non-inferiority margin of 0.6 mmol/L Per protocol population. Adjusted mean change derived from ANCOVA model Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2354.

Adjusted mean change in body weight (kg) to Week 24 Vildagliptin Add-on to Metformin: Καλύτερη επίδραση στο ΣΒ σε σχέση με την Πιογλιταζόνη All patients Mean BL ~91.8 kg BMI ≥35 kg/m2 Mean BL ~110.4 kg n = 264 246 73 70 * Pioglitazone 30 mg daily + metformin Vildagliptin 100 mg daily + metformin * Adjusted mean change in body weight (kg) to Week 24 Data on File, LAF237A2354CSR, 14.2.7-1a BL=baseline; BMI=body mass index Per protocol population. *P <0.001 vs pioglitazone Adjusted mean change derived from ANCOVA model Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2354.

Συνδυασμός με MET ή TZDs Συνδυασμός με ινσουλίνη ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Συνδυασμός με MET ή TZDs Συνδυασμός με ινσουλίνη Αρχική μονοθεραπεία

Προσθήκη vildagliptin σε ινσουλίνη Vivian Fonseca et al. Diabetologia. 2007 Mar 27

Number of severe events Λιγότερα επεισόδια υπογλυκαιμίες με Vildagliptin+Insulin παρά Placebo+Insulin No. of Events No. of Severe Events 200 * 10 8 150 ** 6 Number of events Number of severe events 100 113 185 6 4 50 2 The prespecified primary measure of insulin sensitivity was MCR/insulin for the fasting period, MCR glucose for the low clamp and Rd for the high clamp PBO + insulin Vilda 50 mg bid + insulin *P<0.001; **P<0.05 between groups Vivian Fonseca et al. Diabetologia. 2007 Mar 27

Add-on Treatment to Insulin Δραστική μείωση της HbA1c με την Vildagliptin (100 mg/d) σε θεραπεία Αdd-on στην ινσουλίνη ειδικά στους ηλικιωμένους Add-on Treatment to Insulin Entire Cohort N = 125 131 Age ≥65 N = 42 41 0.0 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.24 Vilda 50 mg bid + Insulin (n=125) Change in HbA1c (%) PBO + Insulin (n=131) -0.4 -0.5 -0.51 -0.6 † -0.7 -0.7 -0.8 * Vivian Fonseca et al. Diabetologia. 2007 Mar 27

Συνδυασμός με MET ή TZDs ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Συνδυασμός με MET ή TZDs Συνδυασμός με SU Αρχική μονοθεραπεία

Προσθήκη στην γλιμεπιρίδη

Συνδυασμός με MET ή TZDs Συνδυασμός με γλιταζόνες ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Συνδυασμός με MET ή TZDs Συνδυασμός με γλιταζόνες Αρχική μονοθεραπεία

Προσθήκη vildagliptin σε αποτυχία μονοθεραπείας με Pio 45mg Καμιά μεταβολή στην γλυκόζη νηστείας A. J. Garber et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 166–174

Παρενέργειες Δεν υπάρχει εξήγηση για αυξημένη επίπτωση οιδημάτων A. J. Garber et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 166–174

Mean HbA1c reduction from baseline Δραστική μείωση της HbA1c με τον εξαρχής συνδυασμό Vilda+Pio στις 24 εβδομάδες (ασθενείς χωρίς θεραπεία) Mean HbA1c reduction from baseline Baseline 8.8 8.8 8.6 8.7 0.0 -0.5 Change in HbA1c (%) -1.0 -1.08 -1.5 -1.39 ** -1.67 Pio 30 mg qd (n=157) Vilda 100 mg qd + Pio 30 mg qd (n=146) Vilda 50 mg qd + Pio 15 mg qd (n=139) Vilda 100 mg qd (n=150) -2.0 * -1.93 -2.5 J. Rosenstock et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 175–185

Μεγαλύτερο ποσοστό επιτυγχάνει τον στόχο με τον συνδυασμό Vilda/Pio J. Rosenstock et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 175–185

J. Rosenstock et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 175–185

Ασφάλεια και καλή ανοχή με την Vildagliptin σε συνδυαστική θεραπεία Ανεπιθύμητα συνολικά όσα στην μετφρομίνη μόνη της. Μειώνει τις ΓΕΣ διαταραχές Όχι υπογλυκαιμίες Vildagliptin προσθήκη σε γλιμεπιρίδη: Ανεπιθύμητα συνολικά όσα στην γλιμεπιρίδη μόνη της Υπογλυκαιμίες: 1.2% με 50 mg qd και 3.6% με 50 mg bid (καμιά σοβαρή) σε σύγκριση με το 0.6% του placebo όταν προστέθηκε σε SU (1 suspected grade 2) Vildagliptin προσθήκη σε ινσουλίνη: Ανεπιθύμητα συνολικά όσα και στην ινσουλίνη μόνη της. Ο αριθμός και η βαρύτητα των υπογλυκαιμιών ήταν λιγότερα σε σχέση με την ινσουλίνη μόνη της. Vildagliptin/Pioglitazone αρχικός συνδυασμός Ανεπιθύμητα συνολικά όσα και στην Pio 30 mg qd μόνη της. Υπογλυκαιμίες : 1 vs. 0 (συνδυασμός υψηλών δόσεων vs. Pio) Καμιά αλλαγή στο ΣΒ συγκριτικά με Pio arm Λιγότερα οιδήματα σε σχέση με Pio arm (7 vs. 11%)

Νέα δεδομένα ασφάλειας The results showed 0.86% of Galvus patients taking the 100 mg once-daily dose, 0.34% of those taking the 50 mg twice- daily dose and 0.21% of those taking the 50 mg once-daily dose had elevations of the liver enzymes aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) of greater than three times the upper limit of normal (3xULN). At a 50 mg daily dosage, the incidence rate was comparable to the 0.20% in the pooled comparator group of about 4,400 patients taking metformin, a TZD, a sulfonylurea or a placebo. The placebo rate was 0.40%, and this was numerically higher than the Galvus 50 mg twice-daily dose. 06-Nov-2007 New Galvus® clinical data reinforces efficacy profile; safety update provided to regulatory agencies

Μείωση της μεταγευματικής λιπαιμίας μέσω κυρίως μείωσης των τριγλυκεριδίων εντερικής προέλευσης Niina Matikainen et al. Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2049-57.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η Vildagliptin είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία. (Αν αντενδείκνυται η μετφρομίνη). Είναι αποτελεσματική όταν προστεθεί στην μετφορμίνη ή σε γλιταζόνη. Είναι αποτελεσματική όταν προστεθεί σε ινσουλίνη. Είναι αποτελεσματική όταν χορηγηθεί από την αρχή σε συνδυασμό με γλιταζόνη ή μετφορμίνη. (αν η αρχική HbA1c είναι υψηλή) Είναι πολύ καλά ανεκτή και ασφαλής. Δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Έχει και άλλες δράσεις (πχ μεταγευματική λιπιδαιμία).

Το μέλλον στην θεραπεία του ΣΔ γίνεται....ενδιαφέρον! ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ