Ορθολογική διαχείριση των σύγχρονων ινσουλινών στο διαβήτη τύπου 2 Κριτήρια επιλογής μίγματος ινσουλίνης Κυριάκος Καζάκος Διαβητολογικό Κέντρο ΑΧΕΠΑ

2 Ανεξάρτητα από τη γεωγραφική περιοχή, οι ασθενείς δεν έχουν καλό γλυκαιμικό έλεγχο Ευρώπη HbA1c >10.0: 12% 5 Βόρεια Αμερική HbA1c >10.0: 25% Ασία, 9 χώρες HbA1c >10.0: 25% Ιαπωνία HbA1c >10.0: 6% Source:NNRE/NNI curves derived from UK-curve (IMS); CoDiC (Japan), Europe Code 2, DiabCare-Asia, US 12 clinical studies entry HbA1c for insulin treated patients

3 Γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες Ασθενείς νέοι στην ινσουλίνη Ινσουλινο– θεραπευόμενοι ασθενείς Αριθμός ασθενών που εξετάστηκαν HbA 1c 7,684 8, %* 8.51%* Παρά πολλοί ασθενείς είναι μακριά από τον στόχο * IDF και AACE ≤6.5%, ADA <7.0% De Leiva A et al. ADA 2006

4 Αποτελέσματα της εθνικής έρευνας υγείας και διατροφής (NHANES) στις ΗΠΑ Ποσοστό ασθενών που πετυχαίνουν HbA 1c <7.0% NHANES 44.5% 35.8% NHANES 1999– –1994 Το ποσοστό των ασθενών που πετυχαίνουν τον στόχο της HbA 1c μειώνεται Koro et al. Diabetes Care 27:17, 2004 Γλυκαιμικός έλεγχος και στόχοι

5 Δημοφιλείς επιλογές ινσουλινοθεραπείας στο διαβήτη τύπου 2 “One pill one shot” “One pill one shot” Rosenstock 2004 Rosenstock 2004 “Twice-daily premixed insulin + met” “Twice-daily premixed insulin + met” European Diabetes Policy Group 1999 European Diabetes Policy Group 1999

Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία (PPG) είναι παράγοντας κινδύνου θνητότητας (DECODE) DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621 Προσαρμοσμένο κατά ηλικία και φύλο < –125  126  –199 <140 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Γλυκόζη 2 ώρες μετά το γεύμα (mg/dl) Σχετικός κίνδυνος για θάνατο

7 Η μεταγευματική γλυκόζη συμβάλει σημαντικά στην υπεργλυκαιμία Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26(3):881-5 Μεταγευματική γλυκόζη (PPG) Γλυκόζη πλάσματος Νηστείας(FPG) HbA 1c πεμπτημόρια < >10.2 Σχετική συμμετοχή στην ημερήσια υπεργλυκαιμία (%) 70% 50% 55% 45% 60% 40% 70% 30%

8 Σύγχρονα μίγματα που κυκλοφορούν στην Ελλάδα NovoMix ® 30 NovoMix ® 30 Humalog ® Mix 25 Humalog ® Mix 25 Humalog ® Mix 50 Humalog ® Mix 50

9 ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ του NovoMix ® 30

10 30% Πρωταμινική ινσουλίνη aspart Διαλυτή ινσουλίνη aspart Εναιώρημα 30% Διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη NPH NovoMix ® 30 Συμβατικό μίγμα Σύνθεση μιγμάτων ινσουλίνης

11 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. Σύγκριση σύγχρονων μιγμάτων με συμβατικά μίγματα 2. Σύγκριση σύγχρονων μιγμάτων με βασική ινσουλίνη 3. Έναρξη ινσουλινοθεραπείας με σύγχρονο μίγμα 4. Εντατικοποίηση με σύγχρονο μίγμα 5. Κλινικές εφαρμογές

12 Σύγχρονα Μίγματα έναντι Συμβατικών Μιγμάτων Boehm 2002 Boehm 2002 McNally 2007 McNally 2007

13 * * * Το NovoMix ® 30 ελαττώνει περισσότερο τη μεταγευματική γλυκόζη (1) Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393–399 NovoMix ® 30 Συμβατικό μίγμα 30/70 * p < 0.05 * Γλυκόζη αίματος (mg/dl) 0 Προ- Μετά Γεύμα Προ-Μετά Πρωινό Προ-Μετά Δείπνο Κατάκλιση0200 h n=294 άτομα με ΣΔ Τ1 ή Τ2

14 Χαμηλότερη 29% Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393–399 Το NovoMix ® 30 ελαττώνει περισσότερο τη μεταγευματική γλυκόζη (2) Χαμηλότερη μέση αύξηση της μεταγευματικής γλυκόζης σε σύγκριση με το συμβατικό μίγμα ινσουλίνης NovoMix ® 30Συμβατικό μίγμα 30/70 Μέση γευματική αύξηση (mg/dl) p < 0.02

15 NovoMix ® 30: χαμηλή συχνότητα νυχτερινής υπογλυκαιμίας McNally P, et al. Diabetes Care 2007;30: CGMS Τιμές γλυκόζης <63 mg/dl (%) Την ημέρα ( 06:00 έως 00:00 ) Νυχτερινή (00:00 έως 06.00) BHI 30 NovoMix ® 30 n = 160 τύπου 2 p = p = %

16 INITIATE Raskin 2005 INITIATE Raskin 2005 EUROMIX Kahn 2006 EUROMIX Kahn 2006 Σύγχρονα Μίγματα έναντι Βασικής Ινσουλίνης

17 Σχεδιασμός της μελέτης Τυχαιοποιημένη ένταξη είτε σε glargine 10 ή 12 U στην κατάκλιση (μια φορά την ημέρα όπως στις οδηγίες χρήσης) ή NovoMix ® 30 προ του πρωινού (5 ή 6 U) και προ του δείπνου (5 ή 6 U) Ακολούθησε τιτλοποίηση της δόσης της ινσουλίνης με τη λογική της θεραπείας προς τον στόχο (treat-to-target) χρησιμοποιώντας τη γλυκόζη νηστείας για την glargine και τη γλυκόζη νηστείας και προ του δείπνου για τo (NovoMix ® 30) Διάρκεια μελέτης 28 εβδομάδες Η μελέτη ΙΝΙΤΙΑΤΕ

18 ΙΝΙΤΙΑΤΕ Μείωση HbA 1c (%) NovoMix ® 30Glargine p-value Όλα τα άτομα –2.79 ± 0.11 –2.36 ± Άτομα με : HbA 1c  8.5% –3.13 ± 1.63 –3.13 ± 1.63 –2.60 ± HbA 1c <8.5% –1.40 ± 0.55 –1.42 ± 0.59 >0.05 Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

19 ΙΝΙΤΙΑΤΕ 66% 40% p= HbA 1C  6.5% Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο στην 28 η βδομάδα (%) p= % 28% HbA 1C <7.0% NovoMix ® 30 Glargine Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

20 ΙΝΙΤΙΑΤΕ Σύγκριση προφίλ γλυκόζης αίματος 8 σημείων * = p<0.005 vs. glargine # = p<0.05 vs. NovoMix 30 Τιμή έναρξης 28 η εβδομάδα # * * * * ΠΠΠ90ΠΓΓ90ΠΒΒ90 Κατάκλιση 3πμ Γλυκόζη αίματος (mg/dl) NovoMix ® 30 Glargine Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

21 ΙΝΙΤΙΑΤΕ Μεταβολή βάρους από τις αρχικές τιμές (kg) NovoMix ® 30Glargine p-value* Αρχικές τιμές 90.6 ± ± Μεταβολή στο τέλος της μελέτης 5.4 ± ± * p-value από το t-test Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

22 BIAsp 30 Glargine p-value Μέσος όρος b (Περιστατικά ανά ασθενή/έτος) 3.4 ± ± 2.0 <0.05 % Ασθενείς με υπογλυκαιμία 43%16% ΙΝΙΤΙΑΤΕ Ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια a a.Τα ελάσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια ορίζονται με BG<3.1mmol/l (<56mg/dl). b.Ο μέσος όρος βασίζεται σε τιμές όλων των ατόμων της ομάδας θεραπείας Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

Humalog ® Mix25™ (δις ημερησίως) συν μετφορμίνη έναντι Lantus ® άπαξ ημερησίως συν μετφορμίνη: Μείωση στη HbA 1c Lantus + Μετφορμίνη Mix25 + Μετφορμίνη 8,7 7,8 -0,93 8,7 7,4 -1,32 p<0,001 * † Mix25 + Μετφορμίνη σχετίστηκε με χαμηλότερο μέσο όρο HbA 1c *(p=0,002) και μεγαλύτερη μεταβολή στη μέση HbA 1c † (p=0,003) σε σύγκριση με Lantus + Μετφορμίνη Αρχική εκτίμηση (N=71) Τελικό σημείο (N=71) Μεταβολή από την αρχική εκτίμηση (N=67) Μέση HbA 1c (%) Ημερήσια δόση ινσουλίνης (Μέση τιμή ± ΤΑ)(U/kg) 0,57 ±0,37 **0,62 ±0,37 ** p<0,001 Δεδομένα από Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

24 Η μελέτη EUROMIX Ερευνώντας δύο διαφορετικές επιλογές στην έναρξη ινσουλινοθεραπείας σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 Kann et al., Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114:

25 Στόχος & Σχεδιασμός της μελέτης 20-εβδομάδες περίοδος θεραπείας 6-εβδομάδες περίοδος τιτλοποίησης 2 εβδομάδες περίοδος ένταξης NovoMix ® 30 δύο φορές την ημέρα + metformin (NovoMix ® 30/met) (n=128) Ινσουλίνη glargine μία φορά την ημέρα + glimepiride (Glarg/glim) (n=127)

26 Glarg/glim NovoMix ® 30/met Κύριο σημείο: HbA 1c μετά από 26 εβδομάδες ∆ HbA 1c (%) -0.51% p= μέση ημερήσια δόση: 25 U NovoMix ® mg met 28 U Glarg 4.0 mg glim

27 Βάρος σώματος NovoMix ® 30/ met Glarg/glim Μεταβολή του βάρους (kg) * p<0.05 vs. αρχική τιμή *

28 Έναρξη ινσουλινοθεραπείας με NovoMix ® 30 Action Raskin 2006 Action Raskin 2006

29 Μελέτη Action 200 ασθενείς με ΣΔ Τύπου 2, διάρκεια 6 μήνες 200 ασθενείς με ΣΔ Τύπου 2, διάρκεια 6 μήνες 8 εβδομάδες αγωγή με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη 8 εβδομάδες αγωγή με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη Τυχαιοποίηση και είτε συνέχιση της αγωγής είτε επιπλέον χορήγηση διφασικής ινσουλίνης Τυχαιοποίηση και είτε συνέχιση της αγωγής είτε επιπλέον χορήγηση διφασικής ινσουλίνης Τιτλοποίηση της δόσης της ινσουλίνης μέχρι επίτευξης του στόχου Τιτλοποίηση της δόσης της ινσουλίνης μέχρι επίτευξης του στόχου Raskin et al Diabetes, Obesity and Metabolism, in press

30 ACTION: η μέση HbA 1c στο τέλος της μελέτης ήταν 6.5% Έναρξη 24 εβδ. Η τιμή p μεταξύ έναρξης και λήξης της μελέτης είναι <0.05 και για τις δύο θεραπείες p< HbA 1c (%) NovoMix ® 30 + OADOAD % 6.5% 7.9% 7.8% 0 Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131

31 ACTION: Το 76% των ασθενών πέτυχαν HbA 1c of <7% με NovoMix ® 30 + OAD NovoMix ® 30 + Δισκία Δισκία <7.0%≤6.5%≤6.0% ≤5.5% % 24% 59% 12% 33% 2% 14% 0% p<0.001 Άτομα που πέτυχαν στόχο (%) Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131

32 Ασθενείς με υψηλή αρχική HbA 1c δεν μπορούν να πετύχουν τους στόχους μόνο με δισκία <7.0%≤6.5%<7.0%≤6.5% 67% 15% 50% 8% 60% 0% 33% 0% Ασθενείς που πέτυχαν τον στόχο (%) NovoMix ® 30+Δισκία OAD Μελέτη ACTION Αρχική τιμή >8.0%Αρχική τιμή >9.0% Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131

33 ACTION: Χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμίας NovoMix ® 30+δισκία (n=102)Δισκία(n=98) n Συχνότητα* n Σοβαρή Σοβαρή Ήπια Ήπια538.3**30.1 * Αριθμός περιστατικών ανά ανθρωποέτος ** Η συχνότητα ήπιας υπογλυκαιμίας είναι μεγαλύτερη με NovoMix ® 30 +δισκία έναντι των δισκίων μόνο (p<0.001) Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131

34 Εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας με NovoMix ® 30 Η προσέγγιση “1-2-3” Garber 2006 Η προσέγγιση “1-2-3” Garber 2006

35 Σχεδιασμός της μελέτης Προ του δείπνου x 16 εβδομάδες Έναρξη με 12 U πριν το δείπνο HbA 1c ≤ 6.5% 1 φορά την ημέρα Φάση 1 Τέλος μελέτης Εάν HbA 1c > 6.5%, μετάβαση σε BID και διακοπή εκκριταγωγών Πριν από πρωινό & δείπνο x 16 εβδομάδες Προσθήκη 3 U στο πρωινό και τιτλοποίηση 2 φορές την ημέρα Φάση 2 Τέλος μελέτης HbA 1c ≤ 6.5% Εάν HbA 1C > 6.5%, μετάβαση σε TID TID x 16 εβδομάδες Προσθήκη 3 U στο γεύμα και τιτλοποίηση 3 φορές την ημέρα Φάση 3 Τιτλοποίηση σύμφωνα με το πρόγραμμα κάθε 3 ημέρες n = 100 ΣΔ T2  12 μήνες με 7.5%< HbA 1c  10%,  2 OADs ή  1 OAD+βασική ινσουλίνη OD (max 60U) Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

36 2,3% μείωση της HbA 1c με NovoMix ® 30 OD, BID ή TID 6.4% 8.7% HbA 1c (%) Αρχικές τιμέςOD, BID, TID Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66 -2,3%

37 HbA 1c ≤ 6.5% (AACE, IDF goal) HbA 1c < 7% (ADA goal) OD21%41% BID52%70% TID60%77% Η μέση αρχική τιμή HbA 1c ήταν 8.6% Αθροιστικά ποσοστά ασθενών που πέτυχαν τους στόχους Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

38 Αποτέλεσμα του NovoMix ® 30 στην FPG * p < FPG (mg/dl) Αρχική τιμήOD, BID, TID Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

39 Παρόμοια χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών μεταξύ των φάσεων Φάση 1 OD Φάση 2 ΒΙD Φάση 3 TID Αριθμός ασθενών με μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια 331 Συχνότητα ελασσόνων υπογλυκαιμικών επεισοδίων Μείζονα νυχτερινά υπογλυκαιμικά επεισόδια 000 Η ανάλυση σταδιακής παλινδρόμησης έδειξε ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των ενέσεων και της υπογλυκαιμίας Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

40 Μελέτη : περίληψη Με το NovoMix ® 30 OD, 41% των ασθενών πέτυχε HbA 1c <7.0% Με το NovoMix ® 30 OD, 41% των ασθενών πέτυχε HbA 1c <7.0% Με OD/BID/TID, 77% των ασθενών πέτυχε HbA 1c <7.0% και 60% πέτυχε ≤ 6.5% Με OD/BID/TID, 77% των ασθενών πέτυχε HbA 1c <7.0% και 60% πέτυχε ≤ 6.5% Με OD/BID/TID, τα επίπεδα FPG μειώθηκαν από 175 mg/dl της αρχικής τιμής σε 124 mg/dl Με OD/BID/TID, τα επίπεδα FPG μειώθηκαν από 175 mg/dl της αρχικής τιμής σε 124 mg/dl Προσθήκη δεύτερης ή τρίτης ένεσης NovoMix ® 30 παρέχει πρόσθετα οφέλη με μείωση της FPG, PPG και HbA 1c, χωρίς αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Προσθήκη δεύτερης ή τρίτης ένεσης NovoMix ® 30 παρέχει πρόσθετα οφέλη με μείωση της FPG, PPG και HbA 1c, χωρίς αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

41 The Rotterdam Observational Experience Study Παρακολούθηση για 18 μήνες 149 ασθενείς σε NovoMix ® 30 σε 59 αντικαταστάθηκε το συμβατικό μίγμα, η NPH ή η glargine σε 59 αντικαταστάθηκε το συμβατικό μίγμα, η NPH ή η glargine 90 δεν είχαν πάρει ινσουλίνη 90 δεν είχαν πάρει ινσουλίνη Αυτοτιτλοποίηση σύμφωνα με αλγόριθμο Ligthelm; Abstract 2132, ADA Chicago 2007, in press

42 Ο τρόπος έναρξης του NovoMix ® 30 εξαρτήθηκε από την προηγούμενη ινσουλινοθεραπεία και την HbA 1c ( 8,5 %) OD 41 ασθ.  19 ασθ. μετά από 18 μήνες OD 41 ασθ.  19 ασθ. μετά από 18 μήνες BID 96 ασθ.  90 ασθ. μετά από 18 μήνες BID 96 ασθ.  90 ασθ. μετά από 18 μήνες TID 12 ασθ.  40 ασθ. μετά από 18 μήνες TID 12 ασθ.  40 ασθ. μετά από 18 μήνες The Rotterdam Observational Experience Study Ligthelm; Abstract 2132, ADA Chicago 2007, in press

43 Κανένα μείζον υπογλυκαιμικό επεισόδιο Κανένα μείζον υπογλυκαιμικό επεισόδιο Ελάττωση της ήπιας υπογλυκαιμίας από την προηγούμενη αγωγή με ινσουλίνη Ελάττωση της ήπιας υπογλυκαιμίας από την προηγούμενη αγωγή με ινσουλίνη  62 επεισόδια στο προηγούμενο τρίμηνο  27 επεισόδια στη διάρκεια της μελέτης Βάρος: Insulin naïve +2.7 kg Βάρος: Insulin naïve +2.7 kg Insulin switch –0.6 kg Insulin switch –0.6 kg Ligthelm; Abstract 2132, ADA Chicago 2007, in press The Rotterdam Observational Experience Study

BHI 30NPH Glargine Όλοι Insulin-naïve Έναρξη 18 μήνες HbA 1c <7%: 91% <6,5%: 54% Ligthelm; Abstract 2132, ADA Chicago 2007, in press The Rotterdam Observational Experience Study

45 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

46 Έναρξη με μία δόση/ημέρα Μετά την αποτυχία των δισκίων, έναρξη με 12U προ του δείπνου Τιτλοποίηση σύμφωνα με το πρόγραμμα μέχρι τις 30U Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:

47 Μια φορά την ημέρα NovoMix ® 30 μειώνει ικανοποιητικά την HbA 1c SuwanwalaikornLund et alKilo et al Garber et al Μείωση της HbA 1c (%) Suwanwalaikorn. Diabetologia 2005; 48(Suppl 1):A308. Lund et al. Diabetes 2005; 54(Suppl 1):A126. Kilo et al. Journal of Diabetes and its Complications 2003; 17:307–313. Garber et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2006; 8:58– Αρχική 8.6% Αρχική 8.2% Αρχική 9.5% Αρχική 8.6% OD = once daily

48 Έναρξη με δύο ενέσεις/ημέρα 2 Μετά την αποτυχία των δισκίων, έναρξη με 6U στο πρωινό και 6U στο δείπνο (;) Τιτλοποίηση σύμφωνα με το πρόγραμμα Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:

49 Warren ML, et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66:23–29 NovoMix ® 30: Ευελιξία στο χρονισμό της ένεσης σε σχέση με το γεύμα Προ-γευματική ένεση (63.0 ± 28.9 U) Μετά-γευματική ένεση (64.6 ± 29.2 U) Μέση γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) n = 93 ΣΔ Τύπου 2 Χρόνος (λεπτά)

50 Σύγκριση του NovoMix ® 30 μεσημέρι/βράδυ vs. συμβατικό πρωί/βράδυ NovoMix ® 30 στο πρωινό και στο βραδινό (BD) (n=69) NovoMix ® 30 στο μεσημεριανό και στο βραδινό (LD) (n=65) 12 εβδομάδες Μεγάλο μεσημεριανό Μεγάλο πρωινό 0 εβδομάδα4 εβδομάδες Sridhar. Diabet Res Clin Pract 2006;71:

51 Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των δύο δοσολογικών σχημάτων Σχήμα Αρχική τιμή 12 Εβδομάδες Μέση FPG ±SD BD 175 ± ± 20* (mg/dl) LD 180 ± ± 25* Μέση HbA 1c ±SD BD 9.21 ± ±0.92* (%)LD 9.64 ± ±1.07* Ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια (n) BD36 (κανένα μείζον υπογλυκαιμικό επεισόδιο) LD15 Εάν το μεσημεριανό είναι μεγάλο: NovoMix ® 30 ασφαλές και αποτελεσματικό στο μεσημεριανό και στο βραδινό * τιμή p<0.0001; σημαντικά χαμηλότερη σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές Sridhar. Diabet Res Clin Pract 2006;71:

52 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (1)  Με το NovoMix ® 30 επιτυγχάνεται ο στόχος της άριστης γλυκαιμικής ρύθμισης στην πλειονότητα των ασθενών  Με το NovoMix ® 30 επιτυγχάνεται η ρύθμιση τόσο της μεταγευματικής γλυκόζης όσο και της γλυκόζης νηστείας  Το NovoMix ® 30 χρησιμοποιείται τόσο για την έναρξη όσο και για την εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας (1-2-3 ενέσεις ημερησίως)

53 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (2)  Με τη χρήση του NovoMix ® 30 παρατηρούνται λιγότερες υπογλυκαιμίες σε σχέση με τα συμβατικά μίγματα  Το NovoMix ® 30 είναι φιλική για τον ασθενή  Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό σε άτομα με ΗbA 1C >8,5%