case report: gastric neuroendocrine neoplasma Dimitrios Thomas, Endocrinologist Endocrine Department, Pathophysiology Clinic, “Laikon” Hospital, National and Kapodistrian University of Athena “Laikon” Hospital

Case report ► Female patient, 46 years old presented with hematemesis (December 2003). Oesophago-gastro-duodenoscopy (OGD) revealed: • peptic ulcer disease (PUD), • chronic gastritis, • HP infection • mild hyperplasia. Medical management. Previous medical history: POF (37 years old), hypertension, osteoporosis, pernicious anemia Family history: Coronary heart disease, hypertension, vitiligo, Hashimoto’s thyroiditis Smoking (-), alcohol consumption (-) Allergy: none

Case report Within the following month she relapsed (hematemesis). 2nd OGD: excision of a polypoid lesion of the antrum. HISTOLOGY: CARCINOID TUMOR OF THE STOMACH Abdominal computed tomography (CT): hepatic metastases. She underwent gastrectomy (Billroth-II) (January, 2004), LMN resection and surgical removal of 2 hepatic lesions.

Case report HISTOLGY (report): • Well diferentiated neuroendocrine carcinoma, dmax=3,5cm, tumor penetrates gastric wall and serosa (stage T3). • Mitoses: 0-3/10HPF, ki-67: 2%. • No vascular invasion or necrosis. • 17 resected LMNs were negative, but one from the celiac trunk was invaded by the tumor. • The two hepatic metastatic foci had size of 5 and 2.3 mm in their larger diameter and the proliferative index Ki-67 was found 8%. • ICH: CgA+, NSE+, synaptophysin+

Case report The patient was considered to suffer from sporadic gastric carcinoid type-3 tumor, with LMN and liver metastases. However, she was followed-up in the immediate post-operative period with serial CTs, magnetic resonance imaging (MRI) and octreoscan, without any drugs or chemotherapeutic regimens. Single tumor, dmax=3,5cm LMN and liver metastases Ki-67: 2% (8% in hepatic lesions)

Case report Serial CTs were undertaken, firstly every 3 months and subsequently every 6 months. The identified metastatic areas which were evident in the first imaging studies were completely resolved 3 years later. Octreoscan remained negative in all following studies (2004, 2005). 2004 2007

Case report The patient visited our Department (January 2007) for further management. A full haematological and biochemical investigation, neuroendocrine markers and imaging study, at the time, did not show any evidence of disease, but she had… ► Increased thyroid peroxidase (anti-TPO) and thyroglobulin (anti-Tg) autoantibodies levels and ► Increased anti-parietal cell antibodies (APCA).

Case report Because of her indolent course and regression of hepatic lesions a revision of the pathological report was requested. Furthermore, the following had to be further investigated: Gastrin and CgA levels were not measured before the initial operation. APCA, anti-TPO and anti-Tg levels were increased post-surgically. ICH was strongly positive for CgA. The number of mitoses/HPF was relatively small.

Case report REVISION OF PATHOLOGICAL REPORT: • Linear and diffuse ECL hyperplasia (of fundus and body) and positive ICH for CgA. • G-cell hyperplasia (body and pyloric mucosa) • No multiple ulcers. • Chronic, atrophic body gastritis. • Ki-67: 1,5% ► Based on recent ENETS guidelines, the tumor was a stage IV, grade 1 well differentiated gastric type-1 NEN. Rindi G et al. Digestive and Liver Disease 2011. WHO 2010 classification.

CASE REPORT The patient remains well and healthy 10 years after her primary surgery and she is followed-up yearly with haematological and imaging studies, without findings indicative of recurrence or distant metastasis. ► OGD (yearly): mild atrophy, HP infection ► Octreoscan (2008 και 2013): normal findings. ► abdominal MRI (/6months) and us (yearly): no evidence of tumor relapse. ► Bone scan: no pathological findings ► Colonoscopy (2008, 2009, 2010, 2013): large bowel polyps and diverticulosis, haemorrhoids. ► Bone densitometry (yearly): βελτίωση του T-score (lumbar spine) -4,1 (2008), -2,9 (2014). ► Biochemical tests, neuroendocrine makers (/6months): B12 and iron deficiency.

To summarize, the patient had… Κύτταρα ECL Non-ECL, PDECS, mixed Σχετίζεται με: Χρόνια ατροφική γαστρίτιδα Γαστρίνωμα στα πλαίσια συνδρόμου ΜΕΝ-1 - Επίπεδα γαστρίνης αυξημένα Αυξημένα/πολύ αυξημένα Φυσιολογικά Γαστρικό pH Αυξημένο Ελαττωμένο Φυσιολογικό

In addition… ► G-cell and ECL hyperplasia Obestatin+ ECLH ► G-cell and ECL hyperplasia ► No evidence for MEN 1 syndrome ► low ki-67 (<2%) ► APCA+, ΑΘΑ+, POF …diagnostic for gastric type-1 NEN Kaltsas G et al. Clin Endocrinol 2014 Li TT et al. WJG 2014 Burkitt MD et al. Aliment Pharmacol Therap 2006

ALTHOUGH... The patient presented with stage IV disease, she is still alive, since deaths from gastric type-1 NENs are extremely rare. Moreover, in a recently published study of 254 patients with gastric NEN, was observed that the percentage of patients with LMN (4,7%) or liver (3,1%) metastatic disease was low. Despite tumor relapses no deaths were recorded during 82 months follow-up period. Thomas D et al. Eur J Endocrinol 2012

Thank you for your attention!

ορισμοσ • Πρόκειται για συνήθως καλά διαφοροποιημένα, μη εκκριτικά νεοπλάσματα εντεροχρωμαφινικών κυττάρων (ECL cells), προερχόμενα από το βλεννογόνο του στομάχου (κυρίως του σώματος και του θόλου), με σχετική ετερογένεια και ποικίλη βιολογική συμπεριφορά. • η παλαιότερη κατάταξη βασιζόταν στην εμβρυολογική τους προέλευση από το πρόσθιο έντερο (foregut), • αναφέρονταν ως καρκινοειδή στομάχου, • η σημερινή κατάταξή τους παραπέμπει στο όργανο προέλευσης (νευροενδοκρινή νεοπλάσματα στομάχου, ΝΕΝ στομάχου) Lung Thymus Stomach Duodenum Pancreas

Ανατομια-ιστολογια G-κύτταρα ECL κύτταρα (40%) P/D1 κύτταρα (20-30%) Κυκλοτερής μ. στιβάδα βοθρία Θόλος Κυλινδρικό επιθήλιο ορογόνος τοιχωματικά Θεμέλια κύττταρα πτυχές Λοξή μ. στιβάδα G-κύτταρα ECL κύτταρα (40%) P/D1 κύτταρα (20-30%) D-κύτταρα ECL κύτταρα-σεροτονίνη Νευροενδοκρινή κύτταρα (APUD) στομάχου. Στο κατώτερο 3μόριο του γαστρικού βλεννογόνου. 1,5% του όγκου του γαστρικού επιθηλίου.

Ο στομαχοσ ωσ (νευρο)ενδοκρινικο οργανο Ο στομαχοσ ωσ (νευρο)ενδοκρινικο οργανο ΟΡΜΟΝΗ ΠΟΥ ΠΑΡΑΓΕΤΑΙ ΕΡΕΘΙΣΜΑ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΟΡΓΑΝΟ ΣΤΟΧΟΣ ΔΡΑΣΗ Γαστρίνη Βλεννογόνος στομάχου (κυρίως G-cells πυλωρικού άντρου) Παρουσία πεπτιδίων και αμινοξέων στο στόμαχο Στόμαχος Έκκριση γαστρικών αδένων, κένωση στομάχου Λεπτό έντερο Μυϊκή συστολή Ειλεοτυφλική βαλβίδα Χάλαση Παχύ έντερο Προάγει μαζικές κινήσεις Γκρελίνη Βλεννογόνος στομάχου (κυρίως από τα P/D1-cells) Νηστεία Υποθάλαμος Ρυθμίει την πρόσληψη τροφής (ρύθμιση πείνας και κορεσμού) Ισταμίνη Βλεννογόνος στομάχου (ECL-cells) Παρουσία τροφής στο στόμαχο Διεγείρει τα τοιχωματικά κύτταρα να παράγουν HCL Σεροτονίνη Σύσπαση μυών στομάχου Σωματοστατίνη Βλεννογόνος πυλωρικού άντρου (αλλά και 12δάκτυλο) Παρουσία τροφής στο στόμαχο και συμπαθητική διέγερση Περιορίζει τις γαστρικές εκκρίσεις, την κινητικότητα και την κένωση του στομάχου Πάγκρεας Περιορίζει τις παγκρεατικές εκκρίσεις Ελαττώνει την αιματική ροή και περιορίζει την απορρόφηση τροφής

Ταξινομηση (Who 2010 classification) Νευροενδοκρινείς όγκοι (NETS), καλά διαφοροποιημένοι (δυνητικά κακοήθεις) ECL: ΝΕΝ τύπου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ (τα πιο συχνά) non-ECL: σεροτονίνη, γαστρίνη, ACTH, σωματοστατίνη (σπάνια)α,β,γ,δ Νευροενδοκρινικά καρκινώματα (NECs) πτωχά διαφοροποιημένα (Poorly Differentiated Endocrine Carcinomas, PDECs)ε Από μικρά κύτταρα (SC) (6%): πολύ επιθετικά, ελάχιστο κυτταρόπλασμα, διάχυτο πρότυπο ανάπτυξης, αυξημένος δείκτης Ki-67 Από μεγάλα κύτταρα (LC): επίσης επιθετικά, με άφθονο κυτταρόπλασμα Μικτά (Mixed Adeno-Neuroendocrine Carcinoma) Μικτός πληθυσμός κυττάρων (σε διάφορες αναλογίες) αRindi J et al. Gastroenterology 1999 βSoule JC et al. Arch Fr Mal App Dig 1976 γHirata Y et al. Cancer 1976 δPrachayakul V et al. Clin Endosc 2013 εNilsson O et al. Neuroendocrinology 2006 Δ. Υπερπλασία/δυσπλασία (πρόδρομες βλάβες) Tumor-like lesions

WHO 2000, Pathology and genetics of tumors of Digestive System ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Jao JC et al. J Clin Oncol 2008 ► Τα ΝΕΝ στομάχου αποτελούν το 4,1% όλων των ΝΕΝ και το 8,7% των ΝΕΝ του γαστρεντερικού (Modlin IM et al, Cancer 1997). ► Η επίπτωση δεκαπλασιάστηκε τα τελευταία 30 χρόνια (από 0,03/100.000/έτος το 1975 σε 0,4/100.000/έτος το 2005). Δεν έχει διευκρινιστεί αν πρόκειται για πραγματική αύξηση ή αντανακλά την αυξημένη χρήση θεραπειών με αντιόξινα, την εύκολη πρόσβαση σε μεθόδους ενδοσκόπησης ή τις βελτιωμένες τεχνικές ιστολογικής διάγνωσης. WHO 2000, Pathology and genetics of tumors of Digestive System Τύπου Ι (70-80%) Τύπου ΙΙ (5-6%) Τύπου ΙΙΙ (14-25%) PDECS (SC) Γυναίκες/άνδρες 2:1 1:1 1:2,8 1: 2 Μέση ηλικία διάγνωσης (εύρος) 63 (15-88) 50 (28-670 55 (2178) 63 (41-71)

επιδημιολογια Νεοπλάσματα που παράγουν γαστρίνη • <1% των ΝΕΝ στομάχου. • Σε ηλικίες 55-77 ετών. Soule JC et al. Arch Fr Mal App Dig 1976 Νεοπλάσματα που παράγουν σεροτονίνη ή ACTH • Πολύ σπάνια Quinonez G et al. Arch Pathol Lab Med 1998 Hirata Y et al. Cancer 1976 Νεοπλάσματα που παράγουν σωματοστατίνη • Απαντούν συχνότερα στο πάγκρεας και στο 12δάκτυλο, λίγες περιγραφείσες περιπτώσεις στο στόμαχο. • Συχνότερα σε γυναίκες (διαβήτης, στεατόρροια, χολολιθίαση, διάρροιες) Prachayakul V et al. Clin Endosc 2013

Τυποι νεν στομαχου Κύτταρα ECL Non-ECL, PDECS, mixed Σχετίζεται με: Χρόνια ατροφική γαστρίτιδα Γαστρίνωμα στα πλαίσια συνδρόμου ΜΕΝ-1 - Επίπεδα γαστρίνης αυξημένα Αυξημένα/πολύ αυξημένα Φυσιολογικά Γαστρικό pH Αυξημένο Ελαττωμένο Φυσιολογικό

Παθογενεια- παθολογικη φυσιολογια Στροφή σε άωρες μορφές κυττάρων, διαταραχή της φυσιολογικής αναλογίας πυρήνα/πρωτόπλασμα Burkitt MD et al. Aliment Pharmacol Therap 2006

Παθογενεια- παθολογικη φυσιολογια Η παρουσία υπερπλασίας* ECL κυττάρων σε έδαφος δυσπλαστικών βλαβών αυξάνει 26 φορές τον κίνδυνο ανάπτυξης ECL νεοπλασιών1 και κλινικά μπορεί να οδηγήσει στη γένεση νευροενδοκρινικών νεοπλασμάτων (NEN) στομάχου (ειδικά τύπου 1), σε ποσοστό 0,8-2,8%1,2,3. Reg gene 1a BCL-2 1Annibale B et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 2Vannella L et al. Aliment pharmacol Ther 2011 3Sjoblom SM et al. Scand J Gastroenterol 1998 *Η υπερπλασία από μόνη της δεν φαίνεται να προκαλεί ΝΕΝ (Crosby DA et al, Digestive Surgery 2012)

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ- ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Φυσιολογικό επιθήλιο Φυσιολογικό pH Φυσιολογική γαστρίνη CgA- ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 και 4 : Γονίδιο Περιοχή p FHIT 3p14.2 >0,05 RASSF1A 3p21.3 MEN1 11q13 p53 17p13.1 0,009 Απώλεια ετεροζυγωτίας στην περιοχή 17p13.1 και υπερέκφραση του p53. Pizzi S et l. Cancer 2003

Κλινικη εικονα • Μη ειδικά συμπτώματα ανωτέρου πεπτικού και διερεύνηση αναιμίας είναι οι συχνότεροι λόγοι που οδηγούν στη διάγνωση NEN στομάχου τύπου 1, σε ποσοστό >70%. • Αρκετοί ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Άτυπο καρκινοειδές σύνδρομο: δεν οφείλεται στη σεροτονίνη (όπως στα ΝΕΝ εντέρου), αλλά στην 5HTP, η οποία δεν μπορεί να μετατραπεί σε σεροτονίνη. Παρατηρείται κυρίως flushing και τηλαγγειακτασίες και λιγότερο συχνά διάρροιες. Σε ασθενείς με ΝΕΝ στομάχου τύπου 2 επικρατούν συμπτώματα που σχετίζονται με την υπερέκκριση γαστρίνης από όγκους (γαστρινώματα) κυρίως στο 12δάκτυλο (ZE syndrome): • Πεπτικό έλκος (υποτροπιάζον, ανθεκτικό στη θεραπεία). • Διάρροιες. • Στο 25% των ασθενών μπορεί να συνυπάρχουν και συμπτώματα από άλλα όργανα [παραθυρεοειδείς (80-90%), υπόφυση (30-60%), πάγκρεας (40-80%)] στα πλαίσια του συνδρόμου ΜΕΝ-1 (Προσοχή: αυξημένος επιπολασμός ΝΕΝ στομάχου τύπου 2 σε ZES, αν το τελευταίο διαγιγνώσκεται στα πλαίσια ΜΕΝ-1).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Σε ασθενείς με ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 και 4 επικρατούν συμπτώματα που σχετίζονται με μεγαλύτερου μεγέθους διηθητικές μάζες, όπως: • κοιλιακό (επιγάστριο) άλγος, • απώλεια σωματικού βάρους και • σοβαρή αιμορραγία ανωτέρου πεπτικού Borch K et al. Ann Surg 2005

Διαγνωση (enets 2012) ► Κλινική υποψία, ιστορικό ► Ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού, βιοψίες, ιστολογική εξέταση+ICH ΣΥΝΕΚΤΙΜΗΣΗ • Βιοχημικών δεικτών: γαστρίνη, CgA. • Επίπεδα APCA, B12, ελικοβακτηρίδιο πυλωρού. • Μέτρηση γαστρικού pH?. Burkitt MD et al. Aliment Pharmacol Therap 2006

Εκταση νοσου- απεικονιστικοσ ελεγχοσ Ενδοσκοπικός έλεγχος ανωτέρου πεπτικού Συνήθως είναι αρκετός για NEN στομάχου τύπου 1 και 2 Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα Για όγκους>1cm, πριν την ενδοσκοπική εκτομή τους CTs, MRIs, SRS Δεν χρειάζονται για τα ΝΕΝ στομάχου τύπου 1, αλλά μπορεί να είναι χρήσιμα για τα τύπου 2, ειδικά στα πλαίσια διαγνωστικής προσέγγισης ΜΕΝ 1. Απαιτούνται όταν υπάρχει ισχυρή υποψία ή ένδειξη μεταστατικής νόσου, ιδιαίτερα σε ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 ή 4 ENETS 2012

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ T4: tumor invades adjacent structures

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ Ταξιnoμηση GEP-NET WHO 2010 Βαθμοποίηση Νευροενδοκρινές νεόπλασμα G1 Νευροενδοκρινές νεόπλασμα G2 Νευροενδοκρινές καρκίνωμα G3 Μικροκυτταρικό –μεγαλοκυττταρικό

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ Bαθμός (grade) Κριτήρια Χαμηλής κακοήθειας G1 <2 Μιτώσεις / 10 ΗΡ και <3% Κi67 Ενδιάμεσης κακοήθειας G2 2-20 Μιτώσεις / 10 ΗΡ ή 3-20 % Κi67 Υψηλής κακοήθειας G3 >20 Μιτώσεις / 10 ΗΡ ή >20 % Κi67

Θεραπεια-αντιμετωπιση ΝΕΝ στομάχου τύπου 2 • οπωσδήποτε ενδοσκοπική εκτομή, αλλά αμφισβητείται η αποτελεσματικότητά της σε πολλαπλούς όγκους • τα ανάλογα σωματοστατίνης αποτελούν επιλογή, ειδικά σε πολλαπλούς όγκους που δεν είναι δυνατή η ενδοσκοπική τους εξαίρεση (Tomassetti P et al. N Engl J Med 2000) ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 και 4 Η αντιμετώπιση δεν διαφέρει από την αντίστοιχη των αδενοκαρκινωμάτων: • Γαστρεκτομή • Λεμφαδενικός καθαρισμός • Χημειοθεραπεία (DellE Fave G et al. ENETS consensus guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms 2012) Σε προχωρημένη νόσο: • PRRT, SSA (για G1 όγκους) • Cisplatin+etoposide (για G3 όγκους) (ENETS 2012) Kaltsas G et al. Clin Endocrinol 2014

ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΝΕΝ στομάχου τύπου 1 (κατά τη διάγνωση): • λεμφαδενικές μεταστάσεις <5% • απομακρυσμένες μεταστάσεις <3% • θάνατοι (μ.ο παρακολούθησης 76 μήνες, εύρος 12-348): 0 Τύπου 1 & 2 Τύπου 3 Τύπου 4 Borch K et al. Ann Surg 2005 Grozinsky-Glasberg S et al. WJG 2013. Thomas D et al. Eur J Endocrinol 2012. Li TT et al. WJG 2014.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ