Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο-Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Λειβαδίτης Κωνσταντίνος Νεφρολόγος Κομοτηνή Φεβρουάριος 2011

Εισαγωγή -ορισμοί Η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη- Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) αποτελεί επίκτητη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από συστηματική ενδαγγειακή ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης Αν και είναι κυρίως θρομβωτική διαδικασία , προκαλεί τόσο θρομβώσεις (αρχικά) όσο και αιμορραγίες (τελικά)

Εισαγωγή -ορισμοί Οι θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες-Thrombotic Μicroangiopathies (TMA) και η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη- Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) αποτελούν διαταραχές που χαρακτηρίζονται από απόφραξη της μικροκυκλοφορίας. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια αυξημένη συσσώρευση PLT DIC άυξημένος σχημαρισμός ινικής

Χαρακτηριστικά της DIC Αρτηριακή θρόμβωση DIC Φλεβική θρόμβωση

Επιδημιολογικά δεδομένα Παρατηρείται περίπου στο 1% των νοσηλευόμενων ασθενών Η θνητότητα κυμαίνεται από 40-80% σε διάφορες σειρές

Παθοφυσιολογία DIC Στη DIC, η συστηματική ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης οδηγεί αυτόματα στο σχηματισμό θρόμβων (με αποτέλεσμα την προβληματική αιμάτωση ζωτικών οργάνων) και επιπλεον την κατανάλωση αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης (με αποτέλεσμα αιμορραγίες). Διαταράσσεται επομένως η ομοιόσταση του οργανισμού.

Παθοφυσιολογία DIC Θρόμβωση-βραχεία περίοδος υπερπηκτικότητας Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης, με αποτέλεσμα τον διάχυτο σχηματισμό ινώδους Εναπόθεση μικροθρόμβων στη μικροκυκλοφορία Οι εναποθέσεις ινικής οδηγούν σε ιστική ισχαιμία υποξία και νεκρώσεις Πολυοργανική δυσλειτουργία Ινωδόλυση-περίοδος υποπηκτικότητας (αιμορραγική φάση) Ενεργοποίηση συμπληρώματος Παραπροϊόντα της ινωδόλυσης (ινώδες-προϊόντα διάσπασης του ινώδους (FDP) ευνοούν περαιτέρω την αιμορραγία μέσω αλληλεπίδρασης με την συσσώρευση των PLT, τον πολυμερισμό του ινώδους και τη δραστικότητα της θρομβίνης Οδηγεί σε αιμορραγία

Παθοφυσιολογία DIC (Porth, 2004)

Παράγοντες κινδύνου-αιτιολογία DIC H DIC αποτελεί σχεδόν αποκλειστικά δευτεροπαθή διαταραχή λόγω ενεργοποίησης κάποιου από τα μονοπάτια του μηχανισμού της πήξης Η υποκείμενη αιτία είναι αυτή που πυροδοτεί την διαταραχή αυτή είτε - εξωγενώς μέσω βλάβης του ενδοθηλίου ή -ενδογενώς μέσω βλάβης του αιμοφόρου αγγείου

Καταστάσεις που σχετίζονται με DIC Ενδοθηλιακή βλάβη Shock-τραύμα Infections (σήψη από gram +and gram - , ασπεργίλλωση) Μαιευτικές επιπλοκές (εκλαμψία, προδρομικός πλακούντας, εμβρυικός θάνατος) Κακοήθειες : APML, AML, πνεύμονα, κόλου, μαστού ,προστάτη. Αγγειακή βλάβη Λοιμώδης αγγείτις (ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις, πυρετός βραχωδών ορέων) Αγγειακές διαταραχές Ενδαγγειακή αιμόλυση (αντίδραση σε μετάγγιση) Δίαφορα αίτια-δήγμα φιδιών, παγκρεατίτις, ηπατική ανεπάρκεια.

Κλινική πορεία Οξεία Εξελίσσεται εντός ωρών, με αιμορραγίες από πολλά σημεία και βέβαια αποτελεί υπερεπείγουσα κατάσταση Χρονία Eξελίσσεται εντός περιόδου μηνών, έχει υποκλινική πορεία και τελικά καταλήγει σε κάποιας μορφής οξεία DIC

Κλινικές εκδηλώσεις DIC Ischemic Findings are earliest! Bleeding is the most obvious clinical finding

Κλινικές εκδηλώσεις DIC

Νεφρική συμμετοχή σε DIC Στην αιμορραγική φάση παρατηρείται μακροσκοπική αιματουρία.

Φλεγμονή-σήψη και DIC Η σήψη είναι συχνά η υποκείμενη αιτία πυροδότησης της DIC Oι ενδοτοξίνες που σχετίζονται με τη σήψη ενεργοποιούν τον καταρράκτη της πήξης όπως και τα ίδια τα βακτήρια και οι ιοί Η σήψη προκαλεί ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

Σήψη και νεφρική βλάβη Φαίνεται ότι κατά τη διάρκεια της σήψης, η αυξημένη παραγωγή της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) καθώς και η παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου προκαλούν Βλάβη των νεφρικών σωληναρίων Συστηματική αγγειοδιαστολή-υπόταση Μείωση (down regulation) τοπικά της συνθετάσης του ΝΟ από το νεφρικό ενδοθήλιο-νεφρική αγγειοσύσπαση Schrier et al N Eng J Med 2004

Σήψη και νεφρική βλάβη Οι κυκλοφορούσες στο αίμα ενδοτοξίνες μπορούν εντούτοις να αυξήσουν την επαγόμενη από το νεφρικό φλοιό συνθετάση ΝΟ με αποτέλεσμα αύξηση παραγωγής ΝΟ και προστατευτική δράση στο νεφρό μέσω αναστολής του σχηματισμού θρόμβων (από συσσώρευση αιμοπεταλίων) στη σπειραματική μικροκυκλοφορία. Schrier et al N Eng J Med 2004

Διάγνωση-εργαστηριακά ευρήματα δοκιμασία Αριθμός αιμοπεταλίων Προϊόντα διάσπασης ινώδους (FDP) Prothrombin time (PT) Activated PTT Thrombin time Fibrinogen D-dimers Antithrombin διαταραχή ελαττωμένος αυξημένα παρατεταμένος ελαττωμένο ελαττωμένη

Διάγνωση-εργαστηριακά ευρήματα Στο επίχρισμα περιφερικού αίματος μπορεί να παρατηρηθούν σχιστοκύτταρα Δεν είναι ειδικά για την DIC

Διαφορική διάγνωση Ηπατική ανεπάρκεια Έλλειψη βιταμίνης K Αιμολυτικό Ουραιμικό σύνδρομο-Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Συγγενείς ανωμαλίες του ινωδογόνου Σύνδρομο HELLP

Θεραπευτική προσέγγιση DIC Η αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας αποτελεί τη μοναδική αποδεδειγμένη θεραπεία Υποστηρικτική-συντηρητική αντιμετώπιση επιπλοκών από τα προσβεβλημένα όργανα Έλεγχος αιμορραγίας και ενεργοποίησης του πηκτικού μηχανισμού με μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών , αιμοπεταλίων και φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος

Θεραπευτική προσέγγιση DIC Διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποηθεί ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς: -Ηπαρίνη -αντιθρομβίνη ΙΙΙ -αναστολείς ινωδόλυσης -ανασυνδυασμένη ενεργοποιημένη πρωτείνη C

Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια Παθολογοανατομικός όρος που αντικατοπτρίζει κλινικά ένα οξύ σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, μικροθρομβώσεις Κλασσική κατηγοριοποίηση HUS-αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο: προεξάρχουσα η νεφρική προσβολή -Συνήθως παιδιά προσχολικής ηλικίας TTP (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα). : προεξάρχουσα η νευρολογική σημειολογία -Μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικοι

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο HUS: περιγράφηκε το 1955 από τον Conrad Gasser σε 5 παιδιά αιμολυτική αναιμία θρομβοπενία οξεία νεφρική ανεπάρκεια Gasser C Schewitz Med Wschr 1955; 85(38-39)905-909

Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα TTP: περιγράφηκε το1925 από τον Eli Moschowitz αναιμία με πυρετό και θρόμβωση των τελικών αρτηριολίων και τριχοειδών. Moschowitz E, Arch Inter Med 1925; 36(1):89-93

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Συχνά δύσκολη η διάκριση από ΤΤΡ Πολλές φορές χρησιμοποιείται ο υβριδικός όρος ΗUS/TTP λόγω συχνών επικαλύψεων στην κλινική εικόνα των ασθενών που παρουσιάζουν τις δύο αυτές διαταραχές. Το κοινό σημείο και των δύο αυτών παθολογικών καταστάσεων είναι οι παθολογoανατομικές αλλοιώσεις από την βλάβη του ενδοθηλίου και οι μικροθρόμβοι από την συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Παγιδευμένα ερυθρά σε τοίχωμα αρτηριολίου

Αρτηριόλιο με θρόμβο

Σπείραμα με θρόμβο

Κλινικο-εργαστηριακή εικόνα ΤΤΡ-HUS Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Νευρολογική σημειολογία Πυρετός

Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Hb < 10 g/dl βαρύτερη σε TTP: στο 40% Hb<6.5g/dl Δείκτες αιμόλυσης ↑ ΔΕΚ, ↑ LDH, έμμεση υπερχολερυθριναιμία ↓ Απτοσφαιρίνες ορού, ↑ ελεύθερη κυκλοφορούσα Hb Αρνητική άμεση Coombs εξαίρεση: TMA από πνευμονιόκοκκο-νευραμινιδάση Επίχρισμα περιφερικού αίματος: σχιστοκύτταρα > 2-4 % Helmet cells D+ HUS: λευκοκυττάρωση (WBC>20.000) με αριστερή στροφή

Επίχρισμα περιφερικού αίματος φυσιολογικό . μικροαγγειοπαθητικό

Θρομβοπενία Bαρύτερη σε TTP ± πορφυρικό εξάνθημα HUS: εως και κατώτερα φυσιολογικά ± πορφυρικό εξάνθημα σπάνια αιμορραγίες (συνήθως αμφιβληστροειδούς) Φυσιολογικός πηκτικός μηχανισμός

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια-HUS ολιγουρία ≈ 60% ανουρία ≈ 25-40% - αιμοκάθαρση ≈ 50% ήπια λευκωματουρία 1-2 g/24ωρο μικροσκοπική αιματουρία σπάνια μακροσκοπική άσηπτη πυουρία – κυλινδρουρία υπέρταση Πορεία: ΧΝΝ – ΑΥ >25% έχουν Clcr<40ml/min μετά από 1 έτος

Βιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόνα 2 πρότυπα ιστολογικών αλλοιώσεων: Σπειραματικός τύπος Προεξάρχουσες οι μικροθρομβώσεις στα νεφρικά σπειράματα μικροθρόμβοι αιμοπεταλίων στα σπειράματα και διήθηση από λευκοκύτταρα σε πρώιμα στάδια που υποστρέφουν σε 2-3 εβδομάδες Σπάνια: εστιακή φλοιώδης νέκρωση (σοβαρές περιπτώσεις) Ασυνήθεις οι μηνοειδείς σχηματισμοί Παιδιά < 2 ετών με HUS, Stx-HUS Καλύτερη πρόγνωση

Βιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόνα Αγγειακός τύπος Προεξάρχουσες οι αγγειακές βλάβες σε πολλούς ιστούς (εγκέφαλος, νεφροί, καρδιά, επινεφρίδια) Υπερπλασία έσω χιτώνα αρτηριολίων Δευτεροπαθής ισχαιμία σπειραμάτων με έλξη, συρρίκνωση του τριχοειδικού δικτύου και πάχυνση και ελίκωση του τοιχώματος των τριχοειδών Παιδιά > 5 ετών με HUS, Non-Stx HUS, ιδιοπαθές HUS/TTP, ενήλικοι με HUS ή TTP Χειρότερη πρόγνωση Βαριά ΑΥ, βαριά νευρολογική εικόνα, νεφρική ανεπάρκεια, υψηλή θνητότητα στην οξεία φάση

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο. Ιδιότυπη μεμβρανοϋπερπλαστική Σ. Ν Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο. Ιδιότυπη μεμβρανοϋπερπλαστική Σ.Ν. με διπλά τοιχώματα και διαυγή υπενδοθηλιακή ζώνη (βέλη)

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. Θρόμβωση του προσαγωγού αρτηριδίου (βέλος)

Fibrin/RBC thrombi

Νευρολογική σημειολογία-TTP Κεφαλαλγία, σύγχυση, σπασμοί, λήθαργος, κώμα Σπανιότερα ΑΕΕ προσβολή εγκεφαλικών συζυγιών – πολυνευροπάθεια Παροδική συμπτωματολογία: σπάνια νευρολογικό υπόλειμμα Διαταραχές μνήμης, προσοχής, συγκέντρωσης, εκδηλώσεις μικροαγγειακής νόσου

Λοιπή κλινικοεργαστηριακή εικόνα Πυρετός Όχι υψηλός, χωρίς ρίγος Πεπτικό Παγκρεατίτιδα, ΣΔ ΙΙ, ισχαιμική νέκρωση εντέρου, διάτρηση Ειδικές εξετάσεις ↓ Επίπεδα ADAMTS13 ή ανίχνευση ανασταλτικών Ab ↓ Επίπεδα συστατικών του συμπληρώματος (C3) ή Ab

ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ HUS TTP ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 1. Αιμολυτική αναιμία 100 2. Θρομβοπενία 60 94 3. Νευρολογική σημειολογία 15 90 4. Πυρετός 21 50 5. Ανουρική ΟΝΑ 98 2 1+2 >80 >95 1+2+3 <25 >75 1+2+5 <33 1+2+3+4+5 <20 <40 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ PLT (μέσος όρος) 95.000 35.000 Κρεατινίνη 4.1 1.8 Χαμηλή δραστικότητα ADAMTS13<5% 13 89 Αντισώματα κατά ADAMTS13 51

Ταξινόμηση HUS/TTP HUS TTP D+ HUS 90%-αναφέρεται και σαν τυπικό HUS Παιδιά:ενήλικες=9:1 D- HUS 10% -αναφέρεται και σαν άτυπο HUS Παιδιά:ενήλικες=1:9 Ιδιοπαθές – άγνωστης αιτιολογίας 50% Σποραδικό 40% Οικογενές 3% Δευτεροπαθές TTP Συγγενής (congenital) ή οικογενής ή υποτροπιάζουσα TTP συγγενής έλλειψη ADAMTS13 (σύνδρομο Schulman-Upshaw) Σποραδική (ιδιοπαθής) TTP επίκτητη έλλειψη αναστολείς (IgG αυτοαντισώματα) έναντι ADAMTS13 δευτεροπαθείς μορφές TTP

HUS Στην κλινική εικόνα προέχει η νεφρική ανεπάρκεια. Δύσκολο να διαφοροδιαγνωστεί από ΤΤΡ Αίτια Verotoxin από E.Coli 0157-H7 με συνοδές αιματηρές κενώσεις. Φάρμακα (Cyclosporine, tacrolimus, mitomycin, cisplatinum, quinine, κλοπιδογρέλη, αντισυλληπτικά). ΣΕΛ Καρκίνος Μεταμόσχευση του μυελού των οστών

HUS Η πρόγνωση στους ενήλικες είναι φτωχή. Η θνητότητα κυμαίνεται από 25-50%. Η εξέλιξη σε ΤΣΧΝΑ μπορεί να ανέλθει μέχρι και 40%. Παρόλο που η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από το αίτιο της νόσου το άτυπο HUS όπως και η ΤΤΡ θεραπεύεται με πλασμαφαίρεση (ΡΕ)

HUS σε παιδιά ( D+HUS ή τυπικό HUS) Είναι συνήθως καλοήθης νόσος Οφείλεται σε βεροτοξίνη από E.Coli 0157-H7 με συνοδές αιματηρές κενώσεις και απαντά σε συμπτωματική αντιμετώπιση: παρακολούθηση ισοζυγίου υγρών και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών καθώς και ελέγχου της αρτηριακής υπέρτασης, εφ όσον υπάρχει. H πλασμαφαίρεση μπορεί να είναι χρήσιμη σε παιδιά - χωρίς προηγηθείσα διάρροια - μεγαλύτερα 5 ετών - με συμπτώματα από ΚΝΣ Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπάρχουν αποδείξεις κλινικού όφελος από τη διενέργεια ΡΕ σε D+HUS

D+ HUS-Επιδημιολογικά δεδομένα Συχνότερα σε ♀ και στη μαύρη φυλή Ετήσια επίπτωση συνολική: 2.1 / 100.000 παιδιά < 5 ετών: 6.1 / 100.000 Εποχιακή κατανομή: θερινοί μήνες Συνήθως σποραδική μορφή επιδημική μορφή ≈ 20%

D+ HUS Gram (-) μικρόβια που παράγουν ισχυρές εξωτοξίνες (βεροτοξίνες) Εντεροαιμορραγικό E.Coli (EHEC ή VTEC) Shiga – like toxins: Stx–1, Stx-2 EHEC λοίμωξη → 6-9% D+ HUS → 15% σε παιδιά < 10ετών D+ HUS : το 70% από EHEC στη Β.Αμερική και Δ. Ευρώπη Στο 80% αυτών ανευρίσκεται ο ορότυπος Ο157:Η7 Αυστραλία: σπάνια E.Coli Ο157:Η7 Shigella dysenteriae type 1 (Ασιατικές χώρες) Shiga toxin Verotoxin-producing Citrobacter Freundii

D+ HUS Ξενιστής VTEC: κυρίως βοοειδή Τρόποι μετάδοσης Τρόφιμα πλημμελώς διατηρημένα – μαγειρεμένα Κρέας και παράγωγα Έμμεσα: Γαλακτοκομικά - μολυσμένα φυτικά προϊόντα και λαχανικά - νερό Επαφή ανθρώπου με άνθρωπο Επαφή με ζώα

Μηχανισμός δράσης της βεροτοξίνης Από: J Am Soc Nephrol 16: 1035-1050, 2005.

D+ HUS:Πορεία νόσου Πρόδρομο διαρροϊκό στάδιο: 2-14 ημέρες είσοδος μικροβίου στο ΓΕΣ, επαφή τοξίνης με βλεννογόνους → κυτταρικός θάνατος και καταστροφή του αγγειακού δικτύου → αιμορραγική κολίτιδα Κλινική εικόνα: Κοιλιακό άλγος και έμετοι (30-60%) πυρέτιο (30%) διάρροια που σε 2-4 ημέρες γίνεται αιματηρή (90%) Μετα–διαρροϊκό στάδιο - «Πυροδότηση» HUS Είσοδος τοξίνης στην κυκλοφορία → πρόσδεση στους υποδοχείς της (κυρίως ενδοθηλιακά κύτταρα νεφρoύ) → βλάβες των οργάνων-στόχων Κλινική εικόνα: 2-10 ημέρες (μ.ο. 6) μετά την έναρξη αιματηρής διάρροιας Θρομβοπενία (PLT=30.000-140.000) ΜΑΑ (συνήθως Hb>8g/dl – μεταγγίσεις RBC στο 75%) Αζωθαιμία → ΟΝΑ (ολιγουρική >60%, dialysis dependent ≈ 50%) ΑΕΕ – σπασμοί – κώμα: <25%

Colon: hemorrhagic necrosis

Διάγνωση D+ HUS Καλλιέργειες Ορολογική ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του οροτύπου του EHEC (συνήθως του Ο157:Η7) ή έναντι της βεροτοξίνης

Θεραπεία D+ HUS Αναιμία Θρομβοπενία Μεταγγίσεις επί Ηb<6g/dl Στόχος: όχι στα φυσιολογικά (κίνδυνος Ο.Π.Ο.) Θρομβοπενία Μεταγγίσεις: σοβαρή αιμορραγία – χειρουργική επέμβαση Ισοζύγιο ύδατος και ηλεκτρολυτών – ΟΝΑ Διουρητικά – προσοχή σε νεφροτοξικά – αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση : δεν υπερέχει της αιμοκάθαρσης N Engl J Med 1992;327:755 ΑΥ οξεία φάση: CCB’s μετά την οξεία φάση: νεφροπροστασία με ACEI’s - ARB’s

Συμπτωματική θεραπεία D+ HUS Νευρολογικά συμπτώματα Σπασμοί: IV αντιεπιληπτική αγωγή (διαζεπάμη, φαινυτοΐνη) πλασμαφαίρεση: αμφίβολη αποτελεσματικότητα ΓΕΣ επιπλοκές Παγκρεατίτιδα – παγκρεατική ανεπάρκεια – ΣΔΙΙ Σοβαρή κολίτιδα-νέκρωση-διάτρηση Παρεντερική διατροφή - Χειρουργική παρέμβαση(;) Καρδιοαναπνευστικές επιπλοκές Ισχαιμία – καρδιακή κάμψη – περικαρδίτιδα – Ο.Π.Ο – ARDS Ινότροπα - ισοζύγιο υγρών – διουρητικά – αιμοκάθαρση – αναπνευστική/μηχανική υποστήριξη

Θεραπεία D+ HUS Αντιδιαρροϊκά: Αντένδειξη Αντιβιοτικά: Αντένδειξη παραμονή βακτηριακού φορτίου– επιδείνωση συμπτωματολογίας Αντιβιοτικά: Αντένδειξη επιδείνωση συμπτωματολογίας – απελευθέρωση ενδοτοξινών Μοναδική ένδειξη: HUS από Shigella → βακτηριαιμία → σήψη SYNSORB-Pk: oral Stx Binding agent Δε βελτίωσε το κλινικό αποτέλεσμα Αντιθρομβωτικοί παράγοντες: Αντένδειξη Ουροκινάση, ηπαρίνη, διπυριδαμόλη: κίνδυνος αιμορραγίας Στεροειδή: Αντένδειξη Αναποτελεσματικά – κίνδυνος διάτρησης εντέρου στην ενεργό κολίτιδα

D-HUS ή άτυπο HUS Το μη συσχετιζόμενο με shiga toxin HUS περιλαμβάνει το 5-10% των περιπτώσεων της νόσου. Είναι νόσος των ενηλίκων κυρίως Θνητότητα περίπου 55% Περίπου οι μισοί ασθενείς από αυτούς που επιβιώνουν παρουσιάζουν υποτροπές ενώ το ένα τρίτο από αυτούς οδηγείται σε τελικό στάδιο ΧΝΝ

D(-) HUS:νόσος του συμπληρώματος Τέτοιοι είναι ο παράγοντας Η, ο παράγοντας ΜCP και ο παράγοντας Ι που εμπλέκονται στη ρύθμιση της εναλλακτικής οδού του καταρράκτη του συμπληρώματος

Οδοί ενεργοποίησης του συμπληρώματος και οι ρυθμιστικοί παράγοντες (in red). Από: J Am Soc Nephrol 16: 1035-1050, 2005.

D(-) HUS:νόσος του συμπληρώματος Οι περιπτώσεις που οφείλονται σε δυσλειτουργία του παράγοντα Η έχουν κακή πρόγνωση, με ταχεία εξέλιξη σε ΤΣΧΝΝ ενώ συχνά η νόσος υποτροπιάζει στο νεφρικό μόσχευμα Οι περιπτώσεις που οφείλονται σε δυσλειτουργία του παράγοντα ΜCP έχουν καλύτερη πρόγνωση και δεν υποτροπιάζουν στο μόσχευμα Κοινός παρονομαστής είναι η ενεργοποίηση του συμπλέγματος C5b9 καθώς και των τμημάτων C5a C3a που συμμετέχουν στο σχηματισμό μικροαγγειοπαθητικών αλλοιώσεων στο νεφρό

TTP Επιδημιολογία Πλήρης ύφεση: 75-90% Θνητότητα Πορεία-πρόγνωση Ετήσια επίπτωση: 4 / 1.000.000 ηλικία: 4η δεκαετία ζωής - σπάνια σε παιδιά ♀ : ♂ =2:1 Πλήρης ύφεση: 75-90% Υποτροπή: 30% Θνητότητα Χωρίς πλασμαφαίρεση > 90% Με αγωγή 12-14% Πορεία-πρόγνωση 10ετής επιβίωση: 75-80% Μακροχρόνιες συνέπειες: Ήπια νευρολογικά ελείμματα Σπάνια ΧΝΝ - ΑΥ

Αιτιοπαθογένεια TTP Ανεπάρκεια της πρωτεάσης ADAMTS13 Μoake (1982): ανίχνευση ↑ επιπέδων ULvWF σε ασθενείς με TTP Furlan (1988): ανίχνευση IgG αυτο-αντισωμάτων έναντι ADAMTS13

VWF Cleaving Protease (ADAMTS13) Metalloprotease Thrombospondin 1 CUB S M P Cys D Spacer 1 2 3 4 5 6 7 8 Disintegrin A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats

ΤΤΡ-παθογενετικοί μηχανισμοί Η ανεπάρκεια του ADAMTS13, μιας μεταλλοπρωτεϊνάσης που διασπά το πολυμερές του παράγοντα πήξης von Willebrand (vW), η οποία φυσιολογικά βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Έτσι προάγεται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και η δημιουργία θρόμβων εντός της μικροκυκλοφορίας και έχει ως επακόλουθο την εμφάνιση της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας.

ΤΤΡ/ παθογενετικοί μηχανισμοί Σε ένα ποσοστό ασθενών με ιδιοπαθή ΤΤΡ έχει βρεθεί παρουσία αυτοαντισωμάτων κατά του ενζύμου ADAMTS13. Η αφαίρεση τους με ΤΡΕ καθώς και του πολυμερούς vWF που έχει μεγάλο ΜΒ, με την ταυτόχρονη χορήγηση FFP που περιέχει ADAMTS13, βελτιώνει το σύνδρομο ΤΤΡ.

Θεραπευτική προσέγγιση ΤΤΡ Χωρίς θεραπεία η θνητότητα είναι μεγαλύτερη του 90% Η πλασμαφαίρεση αποτελεί την θεραπεία πρώτης γραμμής -απομακρύνει τα κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα έναντι του ADAMTS13 καθώς και τα πολύ μεγάλου ΜΒ πολυμερή του vW -αντικαθιστά τον ADAMTS13

ΤΤΡ και γλυκοκορτικοειδή Έχουν ένδειξη σε ασθενείς με σοβαρή έλλειψη ADAMTS13. Όταν υποπτευόμαστε ιδιοπαθές ΤΤΡ (απουσία σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας, φάρμακα ή λοίμωξη από E.coli Ο157:Η7) και πτωχή απόκριση στην αρχική θεραπεία με πλασμαφαίρεση μπορούμε να χορηγήσουμε πρεδνιζόνη 1mg/kg ή μεθυλπρεδνιζολόνη 125mg δις ημερησίως Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν σε υποτροπή της θρομβοπενίας στη φάση ελάττωσης των συνεδριών πλασμαφαίρεσης Ή και από την αρχή

ΤΤΡ και rituximab Μονοκλωνικό αντι-CD 20 αντίσωμα που προκαλεί εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων Στην ΤΤΡ έχει χρησιμοποιηθεί σε ανθεκτικές στην πλασμαφαίρεση περιπτώσεις, σε ασθενείς που παρουσιάζουν συχνά υποτροπές αλλά και σαν θεραπεία πρώττης γραμμής ή προληπτικά σε περιπτώσεις επανεμφάνισης αντισωμάτων κατά του ADAMTS13 με πολύ καλά αποτελέσματα

ΤΤΡ και rituximab Σε μελέτη 15 ασθενών σε ΡΕ εκ των συνολική συχνότητα απάντησης ήταν 100% έναντι 65.8% αυτών που υποβλήθηκαν μόνο σε ΡΕ. Η επιβίωση ελεύθερη νόσου ήταν 3.8 έτη στην ομάδα του rituximab έναντι 0.1 έτη στην ομάδα της ΡΕ μόνο. Heidel F et al . Thromb Haemost 97:228-233, 2007

ΤΤΡ και rituximab Δόση 375mg/m2 επιφάνειας σώματος i.v.εβδομαδιαίως Χ 4 εβδομάδες Γενικώς καλά ανεκτό-αντένδειξη η κύηση Απομακρύνεται με την ΡΕ –αναβολή συνεδρίας για 24ωρο περίπου μετά την χορήγηση Χρειάζονται μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες για να αποδείξουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά του αλλά και την ασφάλειά του

Evaluating the Addition of Rituximab to Standard Treatment of TTP - STAR RCT 238 patients with de novo or relapsing TTP Experimental group: rituximab in addition to PLEX and corticosteroids Rituximab: 375 mg/m2 IV q week x4 Daily PLEX of 1.25 plasma volume with FFP replacement until platelet count are normal and signs of tissue damage have improved. Prednisone 1 mg/kg/d until PLEX is stopped, then tapered over 7 weeks Active comparator: PLEX and corticosteroids Follow up: 3 years Expected completion 2016

Μεταγγίσεις αιμοπεταλίων Πρόσφατη ανασκόπηση δεν έδειξε αυξημένο κίνδυνο από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων Στους πιο πολλούς από αυτούς τους ασθενείς οι μεταγγίσεις έγιναν πριν τεθεί η διάγνωση. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες Όπως σε κάθε περίπτωση πρόληψης ή αντιμετώπισης αιμορραγίας, οι μεταγγίσεις αιμοπεταλίων έχουν θέση και στην ΤΤΡ Σε ασθενείς πάντως με ΤΤΡ, η σοβαρή θρομβοπενία από μόνη της δεν αποτελεί ένδειξη μετάγγισης. Swisher KK et al Transfusion 2009

Θεραπευτική προσέγγιση ΤΤΡ-Oklahoma HUS-TTP Registry- βάση καταγραφής δεδομένων ασθενών με HUS-TTP απο το 1989 -2009

Διαφ.διάγνωση HUS/TTP-DIC Φυσιολογικοί χρόνοι PT-APTT Φυσιολογικό ινωδογόνο Φυσιολογικά D-Dimers DIC Σχετίζεται με σήψη, μαιευτικές επιπλοκές, shock Χρόνοι παρατεταμένοι Ελαττωμένο ινωδογόνο Αυξημένα D-Dimers.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας