Εταιρεία Ιατρικής Βιοπαθολογίας Βορείου Ελλάδος “ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΕΣ” Εταιρεία Ιατρικής Βιοπαθολογίας Βορείου Ελλάδος “ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΕΣ” Ελένη Πετρίδου Ειδικευόμενη ιατρός Βιοπαθολογίας Γ. Ν. Ξάνθης Συντονίστρια Αγοράστη Αθανασία Μαρία Στάμου Βιοπαθολογίας Γ. Ν. Ξάνθης Θεσσαλονίκη Δεκέμβριος 2013

Θρομβοποίηση Το αιμοπετάλιο προέρχεται από το μυελοειδές αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο (CFU-GEMM). Η πρώτη μορφολογικά αναγνωρίσιμη μορφή του αιμοπεταλίου στο μυελό είναι η μεγακαρυοβλάστη, η οποία μεταπίπτει σε μεγακαρυοκύτταρο. Από τα μεγακαρυοκύτταρα του μυελού παράγονται τα αιμοπετάλια με απόσπαση τμήματος του πρωτοπλάσματός τους και εξέρχονται αμέσως στο περιφερικό αίμα.

Θρομβοποίηση (Drachman JG, Blood, 2004)

Μορφολογία - Δομή Τα αιμοπετάλια είναι απύρηνα κύτταρα με δισκοειδές σχήμα. Μέγεθος 2-5 μm, MPV 8-11 fl Η διάρκεια ζωής τους είναι 8-10 ημέρες. Κάθε αιμοπετάλιο αποτελείται από την κυτταρική μεμβράνη, η οποία φέρει στην εξωτερική της επιφάνεια πολλές γλυκοπρωτεΐνες (γλυκοκάλυκας), από τον κυτταρικό σκελετό και από το κυτταρόπλασμα με τα κοκκία του.

Θρομβοποιητίνη (TPO) Ο κυριότερος ρυθμιστής παραγωγής αιμοπεταλίων Παράγεται στο ήπαρ Διεγείρει τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την ωρίμανση των μεγακαρυοκυττάρων Δρα μέσω του υποδοχέα c-mlp που απαντά στα μεγακαρυοκύτταρα, στα αιμοπετάλια και σε μερικά CD34+ προγονικά κύτταρα Η ποσότητα της TPO που κυκλοφορεί στο αίμα είναι αντιστρόφως ανάλογη της μάζας των αιμοπεταλίων.

Λειτουργία αιμοπεταλίων Α. συμμετοχή στην πρωτογενή αιμόσταση με: - προσκόλληση και συσσώρευση αιμοπεταλίων στο σημείο τραυματισμού, - απελευθέρωση σημαντικών ουσιών για την αιμόσταση από τα κοκκία, - σχηματισμός και σταθεροποίηση του θρόμβου με την έκκριση θρομβοσπονδίνης Β. συμμετοχή στο μηχανισμό της φλεγμονής με την προσφορά αγγειοκινητικών αμινών και άλλων φλεγμονωδών παραγόντων

Ορισμός Θρομβοπενίας Ο φυσιολογικός αριθμός των αιμοπεταλίων κυμαίνεται μεταξύ 150.000 – 450.000/μl. Ως θρομβοπενία ορίζεται η μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από 150.000/μl. Έχει προταθεί από μια Διεθνή Ομάδα Εργασίας το όριο των 100.000/μl αιμοπεταλίων ως καταλληλότερο για τη διάγνωση κλινικά αξιολογήσιμης θρομβοπενίας. Rodeghiero et al., Blood, 2009

Κλινικές εκδηλώσεις θρομβοπενίας Ποικίλλει Αιμορραγία από δέρμα – βλεννογόνους (πετέχειες, εκχυμώσεις) Μηνο – μητρορραγίες Αυτόματη αιμορραγία Μεγάλη αιμορραγία στο χειρουργείο

Κίνδυνος Αιμορραγίας Σχετίζεται με τον αριθμό των αιμοπεταλίων, εφόσον η λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογική. PLT>100.000/μl: Δεν συνοδεύεται από κίνδυνο αιμορραγίας ακόμη και μετά από χειρουργική επέμβαση PLT: 50.000 - 100.000/μl: Κίνδυνος αιμορραγίας μόνο μετά από χειρουργείο ή τραύμα. PLT: 10.000 - 50.000/μl: Μικρός κίνδυνος αυτόματης αιμορραγίας. PLT< 10.000/μl: Μεγάλος κίνδυνος απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας.

Αναστολείς GPIIb/IIIa ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΔΕΠ Άλλα αίτια DITP Προεκλαμψία Εξωτερικός ασθενής ΜΕΘ Καρδιολ. Ασθενής Κύηση/Λοχεία ITP Λοιμώξεις Ηπαρίνη (HIT) Καλοήθης (GT) DITP (drug-induced) TTP/HUS Αναστολείς GPIIb/IIIa ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΔΕΠ Άλλα αίτια DITP Προεκλαμψία HIV, HCV, CMV DITP (drug) Bypass HELLP Άλλες ιώσεις Χημειοθεραπεία Αραίωση H. pylori Αποκόλληση πλακούντα ΝΟΣΟΙ ΣΥΝΔ.ΙΣΤΟΥ Ηπατικές νόσοι ΣΕΛ, ΡΑ Παθήσεις μυελού Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) Εμβολιασμοί MDS Συγγενής θρομβοπενία Κοινή ποικίλλουσα ανοσοανεπάρκεια (CVID) Stasi, Hematology, 2012, τροποποιημένο

Μηχανισμοί Θρομβοπενίας 1. Μειωμένη παραγωγή (κεντρικού τύπου) α. συγγενείς β. επίκτητες 2. Αυξημένη καταστροφή (περιφερικού τύπου) α. ανοσολογικής αιτιολογίας β. μηχανικά αίτια 3. Διαταραχές κατανομής αιμοπεταλίων α. σπληνομεγαλία / υπερσπληνισμός β. αιμοαραίωση

Διαγνωστική Προσέγγιση Θρομβοπενίας Το πρώτο βήμα είναι η μελέτη επιχρίσματος περιφερικού αίματος προκειμένου να αποκλειστεί η περίπτωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων ή άλλων αιτιών ψευδοθρομβοπενίας.

Ψευδοθρομβοπενία (Platelet clumping, Platelet satellitism) Ψευδώς χαμηλή μέτρηση αιμοπεταλίων Αίτια: Ανεπαρκής ποσότητα αντιπηκτικού Παρουσία EDTA αντισώματος σε μερικούς ασθενείς

Ιστορικό Οικογενειακό ιστορικό (συγγενής θρομβοπενία). Η θρομβοπενία είναι πρόσφατη (επίκτητη) ή διά βίου (κληρονομική); Συνυπάρχουν αιμορραγικές εκδηλώσεις; Γίνεται χρήση ουσιών ή φαρμάκων ή εμβολιασμοί; Πρόσφατα ταξίδια; (ελονοσία, ρικετσιώσεις, δάγγειος πυρετός) Πρόσφατη μετάγγιση αίματος; Πρόσφατη μεταμόσχευση; Παράγοντες κινδύνου για HIV, HCV;

Ιστορικό Συνυπάρχει νόσημα αιματολογικό ή μη (αυτοάνοσες νόσοι, λοιμώξεις, κακοήθεια); Νοσηλεύεται ο ασθενής στη ΜΕΘ; (ΔΕΠ, σήψη, βαριά λοίμωξη, μαζική μετάγγιση αίματος, πορφύρα μετά από μετάγγιση, ηπαρίνη, ηπαρινισμένοι καθετήρες, αντιβιοτικά) Συνυπάρχει κύηση; θρομβοπενία κύησης, (προ)εκλαμψία, σύνδρομο HELLP Διατροφικές συνήθειες; αλκοολικοί, χορτοφάγοι, διάφορα βότανα, αφεψήματα που περιέχουν κινίνη (tonic water), χυμός κράνμπερι

Κλινική Εξέταση Αιμορραγία βλεννογόνων, δέρματος (πετέχειες, εκχυμώσεις) Ψηλαφώνται ο σπλήνας, το ήπαρ, οι λεμφαδένες; (αιματολογική κακοήθεια)

Ο ρόλος του Εργαστηρίου Βήμα 1ο Γενική αίματος – ΔΕΚ - Ερυθροκυτταρική σειρά Hct, Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW, ΔΕΚ - Λευκοκυτταρική σειρά Τύπος - Αιμοπετάλια MPV, IPF (δικτυοαιμοπετάλια) Επίχρισμα περιφερικού αίματος

Επίχρισμα Περιφερικού Αίματος (Stasi, Hematology, 2012, τροποποιημένο) Θρομβοπενία Συσσωρεύσεις PLT Επίχρισμα Συγγενής θρομβοπενία Ψευδής Αληθής Γιγάντια αιμοπετάλια Θρομβοπενία θρομβοπενία ± WBC έγκλειστα Σχιστοκύτταρα Βλάστες Μικροσφαιροκύτταρα Λεμφοκυττάρωση Μεμονωμένη Εμπύρηνα RBC Συσσώρευση ή Άτυπα λεμφοκυτ Θρομβοπενία TTP/HUS Huet-Pelger συγκόλληση Ουδετεροφιλία ΔΕΠ Δακρυοκύτταρα RBC Τοξική κοκκίωση ITP, DITP, HIV, HCV, LDH, Πιθανή 1οπαθης Πιθανό σύνδρομο Πιθανή λοίμωξη H. pylori, χολερυθρίνη, πάθηση ΜΟ Evans HIT, ΔΕΠ, απτοσφαιρίνη, CRP, ΤΚΕ, κύηση (GT) PT, APTT, Αναρρόφηση και ΔΕΚ, LDH Rö θώρακος, D-dimers, βιοψία ΜΟ χολερυθρίνη, αιμοκαλλιέργεια, Κλινική FIB άμεση Coombs ιολογικός έλεγχος εξέταση

Επίχρισμα περιφερικού αίματος Μορφολογικά χαρακτηριστικά κυττάρων Αιμοπετάλια - συσσωρεύσεις αιμοπεταλίων - μέγεθος / κοκκίωση αιμοπεταλίων ΜΕΓΑΛΑ: συγγενής μακροθρομβοπενία ΜΕΓΑΛΑ/ΓΙΓΑΝΤΙΑ+ΚΑΝΟΝΙΚΑ: περιφερικού τύπου ΚΑΝΟΝΙΚΑ: κεντρικού τύπου MDS: ποικίλο μέγεθος, συχνά με μειωμένη κοκκίωση WISKOTT-ALDRICH: μικρού μεγέθους αιμοπετάλια

Επίχρισμα περιφερικού αίματος Μορφολογικά χαρακτηριστικά κυττάρων Λευκή σειρά - λευχαιμικά κύτταρα (αιματολογικές κακοήθειες) - έγκλειστα (ανωμαλία Huet-Pelger σε MDS, τοξική κοκκίωση σε σήψη, άτυπα λεμφοκύτταρα σε ίωση, σωμάτια Döhle σε συγγενή μακροθρομβοπενία) Ερυθρά σειρά - σχιστοκύτταρα (ΤΜΑ) - μικροσφαιροκύτταρα (σύνδρομο Evans) - μακροκύτταρα με υπέρτμητους λοβούς ουδετερόφιλων (έλλειψη Β12/φυλλικού οξέος) - δακρυοκύτταρα (μυελοϊνωση) - εμπύρηνα RBC (αιμολυτική αναιμία, μυελοϊνωση, διηθητική νόσος ΜΟ) - παράσιτα (ελονοσία)

Ο ρόλος του Εργαστηρίου Βήμα 2ο Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας LDH Πηκτικός έλεγχος (PT, APTT, D-dimers) ΤΡΟ (περιορισμένη χρήση) Περαιτέρω έλεγχος ανάλογα με τα κλινικά ευρήματα και τα αποτελέσματα του επιχρίσματος.

Κεντρικού τύπου συγγενείς θρομβοπενίες Συγγενής αμεγακαρυοκυτταρική θρομβοπενία. Εμφανίζεται σε μικρά παιδιά και χαρακτηρίζεται από έλλειψη όλων των μεγακαρυοτικών βαθμίδων στο μυελό. Οικογενείς θρομβοπενίες. Οι περισσότερες χαρακτηρίζονται από αριθμό αιμοπεταλίων 50.000 έως 100.000/μl, ενώ οι ασθενείς είναι συνήθως ασυμπτωματικοί. Σημαντικό ρόλο παίζει το μέγεθος των αιμοπεταλίων, το οποίο επιβεβαιώνεται τόσο από το επίχρισμα περιφερικού αίματος όσο και από τον μέσο όγκο αιμοπεταλίων (MPV).

Οικογενείς θρομβοπενίες Τα κυριότερα κληρονομικά νοσήματα ανάλογα με το μέγεθος των αιμοπεταλίων είναι: Μεγάλα αιμοπετάλια (MPV> 11fl) - σύνδρομο Βernard-Soulier - ανωμαλία May -Hegglin - σύνδρομο Εpstein - σύνδρομο Alport's - σύνδρομο των γκρι αιμοπεταλίων - σύνδρομο Fechtner Φυσιολογικό μέγεθος αιμοπεταλίων (MPV 7 - 11fl) - σύνδρομο Chediak-Higashi - σύνδρομο TAR - ψευδονόσος von Willebrand Μικρό μέγεθος αιμοπεταλίων (MPV< 7fl) - σύνδρομο Wiskott-Aldrich

Κεντρικού τύπου επίκτητες θρομβοπενίες Α.) Ιδιοπαθής (1%) Παντελής έλλειψη μεγακαρυοτικών προβαθμίδων στο μυελό. Β.) Δευτεροπαθείς Προκαλούνται από άμεση τοξική δράση πάνω στις μεγακαρυοτικές σειρές από: - Φάρμακα (κυτταροτοξικά, χλωροθειαζίδες κ.α.) - Ιονίζουσα ακτινοβολία - Μεταβολικοί παράγοντες (χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) - Αλκοόλ Άλλα αίτια, όπως: - Ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις (ΗCV, EΒV, HIV, CMV) - Νυχτερινή παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία - Μυελική ανεπάρκεια (απλαστική αναιμία, μυελόφθιση) - Κατάληψη του μυελού από νεοπλασματικά κύτταρα

Κεντρικού τύπου επίκτητες θρομβοπενίες Γ) Μη αποδοτική θρομβοποίηση Mυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία ανώμαλων μεγακαρυοτικών κυττάρων στο μυελό που παράγουν λίγα, αλλά και “άρρωστα” αιμοπετάλια. Έλλειψη βιταμίνης Β12 Έλλειψη φυλλικού οξέος

Περιφερική Επίκτητη Θρομβοπενία Αυξημένη καταστροφή PLT Διαταραχές κατανομής PLT Ανοσολογικά αίτια Μηχανικά αίτια Σπληνομεγαλία Υπερσπληνισμός Θρομβωτική Αιμοαραίωση Μικροαγγειοπάθεια (TMA) Αυτοάνοσα Ανοσοαλλεργικά Αλλοάνοσα / Ισοάνοσα - Ιδιοπαθής ITP Φάρμακα Νεογνική πορφύρα - Δευτεροπαθής ITP Πορφύρα μετά από μετάγγιση - Σύνδρομο Evans

Άνοση Θρομβοπενία Μεμονωμένη θρομβοπενία με PLT<100.000/μl χωρίς να υπάρχει άλλη έκδηλη αιτία PLT<50.000μl, 1,6-3,2 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους Μέση ηλικία: 56 έτη >60 ετών ίση κατανομή ανδρών και γυναικών. Σε μικρότερες ηλικίες επικράτηση γυναικών.

Άνοση Θρομβοπενία 1ο παθης (80%) Αντικατέστησε τον όρο «Ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα (ITP)» 2ο παθης (20%) περιλαμβάνει όλες τις μορφές άνοσης θρομβοπενίας, πλην της πρωτοπαθούς (υποκείμενο νόσημα, μετά από εμβολιασμό ή φαρμακοεπαγόμενες)

2ο παθης Άνοση Θρομβοπενία Λοιμώξεις Εμβολιασμός Αυτοάνοσα νοσήματα HIV MMR ΣΕΛ HCV Pneumoniococcus Αντιφωσφολιπιδικό συνδρ Helicobacter pylori H. influenza B Σύνδρομο Evans CMV Hepatitis B virus VZV Κακοήθειες Φάρμακα Άλλα ΧΛΛ Ηπαρίνη Κοινή ποικίλλουσα Νόσος Hodgkin Κινίνη ανοσοανεπάρκεια Τριμεθοπρίμη Μετά –μεταμόσχευση Άλατα χρυσού Μετά-μετάγγιση Βανκομυκίνη Abciximab

Άνοση Θρομβοπενία - Κλινική εικόνα Στους ενήλικες αιφνίδια έναρξη, χωρίς προηγηθείσα ασθένεια και συνήθως ακολουθεί χρόνια μορφή Στα παιδιά περιορισμένης διάρκειας, συνήθως μετά από εμπύρετο νόσημα, αυτόματη ίαση σε 6 μήνες Ποικίλλει. Ασυμπτωματικοί, εκχυμώσεις, επιστάξεις, σοβαρές αιμορραγίες Θρομβοεμβολικά επεισόδια!! Εύκολη κόπωση

Άνοση Θρομβοπενία - Αιτιοπαθογένεια Χαρακτηρίζεται από αυξημένη καταστροφή και ελαττωμένη παραγωγή αιμοπεταλίων (κεντρικού και περιφερικού τύπου θρομβοπενία). Ανεπάρκεια της ανοσολογικής ανοχής: - εμφάνιση «κρυμμένων» αυτοαντιγόνων - ανεπάρκεια στην απομάκρυνση αυτοαντιδραστικών Β και Τ λεμφοκυττάρων - ελάττωση του αριθμού ή απώλεια της λειτουργίας των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Τregs)

Αιτιοπαθογένεια (Stasi, Hematology Education 2011, τροποποιημένο) Η αρχική φαγοκυττάρωση των PLT από τα APC cells οδηγεί στην αποκάλυψη νέων επιτόπων. Τα Τh αναγνωρίζουν τους νεοεπιτόπους & δημιουργούνται αυτοαντιδραστικοί Τ4 κλώνοι που Διεγείρουν τα Β κύτταρα για πολ/σιασμό & παραγωγή Ab. Καταστροφή των καλυμμένων με Ab PLT Καταστροφή των PLT μέσω των Tc cells Παθολογική μεγακαρυοποίηση μέσω Ab και Tc κυττάρων. Επίπεδα ΤΡΟ δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με το βαθμό της θρομβοπενίας Δχες λειτουργικότητας των stem cells ασκούν μειωμένη ανασταλτική επίδραση στον πολ/σιασμό των Τκυττάρων.

Διαγνωστική προσέγγιση Η βασική διερεύνηση περιλαμβάνει: Ατομικό και οικογενειακό ιστορικό Φυσική εξέταση Γενική αίματος – ΔΕΚ Μελέτη επιχρίσματος περιφερικού αίματος Εξέταση του μυελού των οστών HIV HCV H. pylori Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών (IgA, IgM, IgG) Άμεση δοκιμασία Coombs (DAT) Oμάδα αίματος Rhesus

Διαγνωστική προσέγγιση Δυνητικά χρήσιμες δοκιμασίες : Διαγνωστική προσέγγιση Δυνητικά χρήσιμες δοκιμασίες : Ανίχνευση ειδικών γλυκοπρωτεϊνικών αντισωμάτων Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντικαρδιολιπίνη, αντιπηκτικό του λύκου) Αντιθυρεοειδικά αντισώματα και έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας Τεστ κυήσεως σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) PCR για την ανίχνευση ιών parvovirus και CMV

Διαγνωστική προσέγγιση Δοκιμασίες που δεν θεωρούνται αποδεδειγμένης αξίας: Τα επίπεδα θρομβοποιητίνης (ΤΡΟ) Τα δικτυοαιμοπετάλια (κλάσμα & απόλυτος αριθμός άωρων αιμοπεταλίων) PAIgG (platelet associated IgG, αιμοπεταλιακή IgG) Μελέτη επιβίωσης των αιμοπεταλίων Χρόνος ροής Συμπλήρωμα

Αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα Στρέφονται έναντι των γλυκοπρωτεινών (GP) κυρίως της GPIIb/IIIa, αλλά και της GPIb/IX ή άλλων Είναι κυρίως τάξης IgG Παρουσιάζουν κλωνικό περιορισμό στη χρήση ελαφριάς αλυσίδας (κ ή λ) και περιορισμένη ειδικότητα Καταστέλουν τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των μεγακαρυοκυττάρων και πυροδοτούν την απόπτωσή τους Οι δοκιμασίες ανίχνευσής τους έχουν καλή ειδικότητα (90%), αλλά χαμηλή ευαισθησία (50%)

Άνοση Θρομβοπενία Διάγνωση εξ αποκλεισμού Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της νόσου ΔΕΝ έχουν μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα. ΔΕΝ υπάρχει «ιδανική» (gold standard) δοκιμασία για τη διάγνωση της νόσου.

Περιστατικό - Σύνδρομο Evans

Περιστατικό - Σύνδρομο Evans

Άνοση Θρομβοπενία - Αντιμετώπιση Στόχος είναι η επίτευξη αριθμού αιμοπεταλίων ικανού για ασφαλή αιμόσταση και όχι η ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Διάκριση 1ο – 2ο παθους άνοσης θρομβοπενίας. Η έναρξη της αγωγής γίνεται με την εμφάνιση αιμορραγικών συμπτωμάτων.

Θεραπευτικές επιλογές Α. Μείωση της καταστροφής των αιμοπεταλίων 1. Αναστολή της λειτουργίας των υποδοχέων Fcγ των μακροφάγων 2. Αναστολή της παραγωγής αντισωμάτων 3. Σπληνεκτομή Β. Αύξηση της παραγωγής αιμοπεταλίων Θρομβοποιητικοί παράγοντες (TPOmimetics) Cines & Blanchette, NEJM 2002, Τροποποιημένο.

Σύνοψη θεραπευτικών επιλογών (Provan et al., Blood. 2010) Κλινικό στάδιο Θεραπευτική επιλογή Θεραπεία 1ης γραμμής (προσφάτως διαγνωσθείσα ITP) Κορτικοστεροειδή IVIg Anti-D (δεν κυκλοφορεί πλέον στην EU) Θεραπεία 2ης γραμμής Azathioprine Mycophenolate mofetil Cyclosporin A Rituximab (anti-CD20) Cyclophosphamide Σπληνεκτομή Danasol TPO-receptor agonists Dapsone Vinca alkaloids Ανθεκτική ITP (αποτυχία θεραπείας 1ης και 2ης γραμμής) TPO-receptor agonists (romiplostim,, eltrombopag) Περιορισμένα στοιχεία από κλινικές μελέτες: Campath- 1H Συνδυασμός θεραπείας 1ης και 2ης γραμμής Συνδυασμένη χημειοθεραπεία Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT)

Θρομβοπενία από φάρμακα Drug-induced thrombocytopenia (DITP) ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ (καταστολή παραγωγής αιμοπεταλίων) ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ (ανοσολογική καταστροφή αιμοπεταλίων) Χημειοθεραπευτικά Χλωροθειαζίδες Οιστρογόνα Φαινυλβουταζόνη Χλωραμφαινικόλη www.ouhsc.edu/platelets Κινίνη, κινιδίνη Άλατα χρυσού Αρσενικούχα, άλατα PAS Διγοξίνη Σουλφοναμιδούχα Βαλπροϊκό οξύ Ιντερφερόνη, Χλωροκίνη Ηπαρίνη, Πενικιλλίνη Καρβαμαζεπίνη Μεθυλντόπα, χλωροπροπαμίδη Σιμετιδίνη

Θρομβοπενία από φάρμακα Drug-induced thrombocytopenia (DITP) Μηχανισμοί πρόκλησης: Γενικευμένη μυελοτοξικότητα Άμεση και εκλεκτική βλάβη των μεγακαρυοκυττάρων Άμεση βλάβη αιμοπεταλίων Σχηματισμός αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων Άγνωστος μηχανισμός Συχνά ανευρίσκονται φαρμακοεξαρτώμενα αντισώματα έναντι νέων επιτόπων των αιμοπεταλιακών γλυκοπρωτεϊνών που δημιουργούνται από την αλληλεπίδραση με το φάρμακο.

Θρομβοπενία από φάρμακα Drug-induced thrombocytopenia (DITP) Μέτρια ή βαριά θρομβοπενία Εμφανίζεται σε 2-3 ημέρες (ακόμη και σε λίγες ώρες) μέχρι 1-3 εβδομάδες από τη λήψη του φαρμάκου. Επανέρχεται στα φυσιολογικά σε 5-10 ημέρες από τη διακοπή του φαρμάκου. Διάγνωση: Ιστορικό κυρίως Φαρμακοεξαρτώμενα αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα (ο προσδιορισμός τους είναι χρονοβόρος, δεν είναι ευρέως διαθέσιμος, ούτε αρκετά ευαίσθητος)

Θρομβοπενία από Ηπαρίνη (Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT) Συχνότητα 0,5-5% Εκδηλώνεται από την 5-10η ημέρα έναρξης της ηπαρινοθεραπείας. ≥50% μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την αρχική τιμή του ασθενούς ή συνολικός αριθμός αιμοπεταλίων <100.000/μl με φυσιολογικές αρχικές τιμές PLT = 50.000 – 80.000/μl HIT 1 – HIT 2

Θρομβοπενία από Ηπαρίνη (HIT) Οφείλεται στην ανάπτυξη αντισωμάτων (κυρίως IgG) κατά του συμπλέγματος της ηπαρίνης με τον PF4. Κλινική εικόνα: - αρτηριακές ή φλεβικές θρομβώσεις - νεκρωτική δερματίτιδα στο σημείο της έγχυσης - οξεία συστηματική αντίδραση μετά από iv έγχυση Απαιτείται άμεση διακοπή της ηπαρίνης.

Θρομβοπενία από Ηπαρίνη (HIT) Διάγνωση: Η διάγνωση στηρίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα και στην ικανότητα του γιατρού να υποπτευθεί το σύνδρομο. HIT Test: συνήθως θετικό ευαισθησία >90%, όχι μεγάλη ειδικότητα Αρνητική δοκιμασία ανίχνευσης αντί ηπαρίνης/PF4 αντισωμάτων με ELISA δεν αποκλείει το σύνδρομο. Αντίθετα, πολλοί έχουν θετική την εξέταση χωρίς απαραίτητα να εκδηλώσουν θρομβοπενία ή θρόμβωση.

4Τs 2 1 Θρομβοπενία (Thrombocytopenia) Μείωση PLT> 50% ΚΑΙ κατώτερη τιμή PLT>20.000/μl Μείωση PLT 30-50% Ή κατώτερη τιμή PLT 10-19.000/μl Μείωση PLT<30% Ή κατώτερη τιμή PLT<10.000/μl Χρονικό στιγμή εκδήλωσης θρομβοπενίας (Timing) Έναρξη σε 5-10d ή μείωση PLT ≤1d (λήψη ηπαρίνης τις προηγούμενες 30d) Έναρξη μετά από 10d ή μείωση PLT≤1d (λήψη ηπαρίνης 30-100d πριν) Μείωση PLT σε <4d χωρίς πρόσφατη λήψη ηπαρίνης Θρόμβωση (Thrombosis) Νέα θρόμβωση, νέκρωση του δέρματος, οξεία συστηματική αντίδραση (iv ηπαρίνη) Προοδευτική ή υποτροπιάζουσα θρόμβωση, μη νεκρωτική δερματίτιδα, υποψία θρόμβωσης Καμία Άλλα αίτια θρομβοπενίας (Other causes for thrombocytopenia) Πιθανότητα εκδήλωσης HIT Κανένα Σκορ 6-8: υψηλή Σκορ 4-5: μέτρια Σκορ 0-3: μικρή Πιθανά Σαφή Stasi, Hematology, 2012

Μικροαγγειοπαθητικό Αιμολυτικό Σύνδρομο Περιλαμβάνει νοσήματα που οφείλονται σε θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (thrombotic microangiopathy – TMA). Χαρακτηρίζεται από πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος των τριχοειδών της μικροκυκλοφορίας, με οίδημα ή αποκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων από τη βασική μεμβράνη, συσσώρευση του υλικού στο υπενδοθήλιο, δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων και μερική ή ολική απόφραξη του αγγειακού αυλού. ↑ ΔΙΑΤΜΗΤΙΚΗ ΤΑΣΗ (shear stress)

Μικροαγγειοπαθητικό Αιμολυτικό Σύνδρομο - Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα - Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Φαρμακευτικοί παράγοντες Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) Καταστροφικό Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (CAPS) - Προεκλαμψία/ Εκλαμψία / Σύνδρομο HELLP - Κακοήθεια - Συστηματική αγγειίτιδα bypass

Εργαστηριακά ευρήματα στη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Θρομβοπενία συνήθως σοβαρή με PLT<60.000/μl, με βράχυνση του χρόνου ζωής των αιμοπεταλίων και αύξηση του κλάσματος των άωρων αιμοπεταλίων (IPF).

Εργαστηριακά ευρήματα στη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Αιμολυτική αναιμία με Hb<10gr/dl, αύξηση των ΔΕΚ, παρουσία σχιστοκυττάρων, ελάττωση των απτοσφαιρινών, αύξηση της χολερυθρίνης, αύξηση της LDH, αρνητική άμεση Coombs.

Κλινικές εκδηλώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας Θρομβοπενία Αιμολυτική αναιμία Ισχαιμική δυσλειτουργία του αντίστοιχου οργάνου

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP) Χαρακτηρίζεται από: Θρόμβωση (ενδαγγειακή συγκόλληση αιμοπεταλίων) στη μικροκυκλοφορία του εγκεφάλου και σε άλλα όργανα Θρομβοπενία Αιμόλυση λόγω κατακερματισμού των ερυθρών κατά τη διέλευσή τους από μερικώς αποφραγμένα τριχοειδή Νευρολογικές διαταραχές

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (ΤΤΡ) Αιτιοπαθογένεια Οφείλεται στην έλλειψη της πρωτεάσης ADAMTS13, που διασπά τον παράγοντα von Willebrand (VWF). Χαρακτηριστικά γνωρίσματα της ADAMTS13: Είναι μέλος της οικογένειας των ADAMTS μεταλλοπρωτεασών Συντίθεται στο ήπαρ και κυκλοφορεί σε ενεργή μορφή (ως ένζυμο) στο πλάσμα Η πρωτεόλυση του VWF από την ADAMTS13 είναι σημαντική για την πρόληψη σχηματισμού αιμοπεταλιακών θρόμβων στην κυκλοφορία

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (ΤΤΡ) Αιτιοπαθογένεια Επίκτητη μορφή (Tsai, Expert Rev Cardiovasc Ther, 2006) Η δραστικότητα της πρωτεάσης είναι μικρότερη του 5-10% του φυσιολογικού λόγω παροδικών ανασταλτικών αυτοαντισωμάτων ή άλλων παροδικών διαταραχών στην παραγωγή ή στο χρόνο επιβίωσης του ενζύμου Αυτοάνοσα αντισώματα Ανασταλτικά IgG αντισώματα έναντι της ADAMTS13 προκαλούν σοβαρή έλλειψη της ADAMTS13 στην επίκτητη TTP Τα επίπεδα των ανασταλτικών αντισωμάτων είναι χαμηλά (<10U/ml) στις περισσότερες περιπτώσεις.

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (ΤΤΡ) Αιτιοπαθογένεια Κληρονομική μορφή (χρόνια υποτροπιάζουσα) (Tsai, Expert Rev Cardiovasc Ther, 2006) Η έλλειψη δραστικότητας οφείλεται σε μεταλλάξεις του ADAMTS13 γονιδίου στο χρωμόσωμα 9q34 Μεταλλάξεις του γονιδίου της ADAMTS13 Οι ασθενείς με κληρονομική TTP είναι διπλοί ετεροζυγώτες ή ομοζυγώτες των μεταλλαγμένων αλληλίων. Ταυτοποιήθηκαν περισσότερες από 65 μεταλλάξεις. Ανιχνεύτηκαν περισσότεροι από 27 πολυμορφισμοί

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (ΤΤΡ) Αιτιοπαθογένεια Sadler JE, Blood, 2008 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν VWF πολυμερή και κάποια από αυτά παραμένουν συνδεδεμένα στην ενδοθηλιακή επιφάνεια. Καθώς εκτίθενται στη δύναμη της τριβής του αίματος στο αγγειακό τοίχωμα , εκπτύσσονται και διασπώνται από την ADAMTS13 σε μικρά τμήματα. Όταν απουσιάζει η ADAMTS13, τα VWF πολυμερή κυκλοφορούν, προκαλούν ενδαγγειακή συσσώρευση VWF-αιμοπεταλίων, με αποτέλεσμα μικροαγγειακή θρόμβωση.

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) Επίπτωση: 2-7 άτομα/εκατομμύριο/έτος Αυξημένη συχνότητα TTP σε ασθενείς με: HIV Φάρμακα, όπως τικλοπιδίνη, μιτομυκίνη C, μπλεομυκίνη, κινίνη, κυκλοσπορίνη Α, ταμοξιφαίνη, κλοπιδογρέλη Λήψη κοκαΐνης Μεταμόσχευση μυελού των οστών Καρκίνος Κληρονομική ΤΤΡ: εμφανίζεται κατά τη νεογνική περίοδο. Σπάνια διαταραχή (<1% των περιπτώσεων ΤΤΡ).

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) Συνηθέστερα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα (πεντάδα): Θρομβοπενία (PLT<20.000/μl) Αιμολυτική αναιμία Νευρολογικές διαταραχές Πυρετός >38,3˚C Νεφρική δυσλειτουργία (πρωτεϊνουρία, μικροσκοπική αιματουρία)

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Εργαστηριακά ευρήματα Θρομβοπενία PLT<50.000/μl χρόνος επιβίωσης ↓ (αυξημένη καταστροφή στην περιφέρεια) IPF ↑ γιγάντια αιμοπετάλια (επίχρισμα)

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Εργαστηριακά ευρήματα 2. Αιμολυτική αναιμία Hb<10gr/dl ↑ ΔΕΚ ↑ χολερυθρίνης (κυρίως της έμμεσης) ↑ LDH αρνητική (-) άμεση Coombs ↓ απτοσφαιρινών σχιστοκύτταρα (1-18,4%) (επίχρισμα) FRC ↑ αιμοσφαιρινουρία

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Εργαστηριακά ευρήματα 3. Αιμοστατικές διαταραχές PT, APTT, TT, FIB → κφ 4. Ελαττωμένη δραστικότητα της ADAMTS13 επίπεδα δραστικότητας <5% ή <10 % 5. Ανίχνευση αυτοαντισωμάτων ανασταλτικά IgG αντισώματα σε χαμηλά επίπεδα (στο 50-90% των περιπτώσεων)

Περιστατικό TTP

Περιστατικό TTP

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Θεραπεία Χωρίς την κατάλληλη θεραπεία ο ασθενής καταλήγει σε διάστημα 10-14 ημερών. Πλασμαφαίρεση Χορήγηση πλάσματος (FFP) Ανοσοκατασταλτικά Rituximab (anti-CD20) Ανοσοσφαιρίνη (σε υψηλές δόσεις) Προστακυκλίνη Σπληνεκτομή Χορήγηση αιμοπεταλίων: πρέπει να αποφεύγεται Ανασυνδυασμένη ADAMTS13 (στο μέλλον)

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (Heamolytic Ureamic Syndrome, HUS) Τυπικό HUS (90%): Χαρακτηρίζεται από: - οξεία νεφρική ανεπάρκεια - θρομβοπενία - αιμολυτική αναιμία με παρουσία σχιστοκυττάρων Επιδημιολογία: παιδιά <3 ετών μετά από διάρροια οφειλόμενη σε στελέχη E.coli (Shiga toxin) (E.coli O157:H7, 80-86%) Επίπτωση: 2,1/100.000 άτομα/έτος σε παιδιά <5 ετών σποραδικά σε ενήλικες 50-59 ετών

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Ιδιοπαθές ή μη τυπικό HUS (aHUS): Δεν προηγείται εντεροκολίτιδα ή διάρροια. Μπορεί να έχει προηγηθεί νεφρωσικό σύνδρομο. Πυροδοτείται από λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (30%). Εμφανίζεται ως οικογενές. Μπορεί να οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τον παράγοντα Η (CFH) ή Ι (CFI) του συμπληρώματος ή τον membrane cofactor protein (MCP). Το 50-70% των περιπτώσεων aHUS είναι αγνώστου αιτιολογίας (ιδιοπαθές).

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Σχετιζόμενο με νευραμινιδάση : Σπάνια, δυνητικά θανατηφόρα νόσος Εμφανίζεται ως επιπλοκή πνευμονίας ή μηνιγγίτιδας που οφείλεται σε Streptococcus pneumoniae.

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Αιτιοπαθογένεια Η Shiga-like τοξίνη απορροφάται από το φλεγμένον γαστρεντερικό σύστημα, συνδέεται σε υποδοχείς γλυκολιπιδίων (Gb3) στα ενδοθηλιακά κύτταρα του νεφρικού σπειράματος, εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα και εμποδίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την καταστροφή των ενδοθηλιακών κυττάρων, το οίδημα, το θάνατο και την αποκόλληση αυτών. Το εκτεθειμένο υπενδοθήλιο προκαλεί την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και του καταρράκτη της πήξης

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Αιτιοπαθογένεια Tsai, Kidney International, 2006; Τροποποιημένο)

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Αιτιοπαθογένεια Σχετιζόμενο με νευραμινιδάση: Η νευραμινιδάση, η οποία παράγεται από τον Streptococcus pneumoniae, απομακρύνει το σιαλικό οξύ κι έτσι αποκαλύπτεται το αντιγόνο Thomsen- Friedenreich στα αιμοπετάλια, στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και στα ερυθροκύτταρα. Η σύνδεση IgM αντισωμάτων με το αντιγόνο Thomsen- Friedenreich προκαλεί τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, τη βλάβη των αγγείων και την Coombs θετική αιμόλυση.

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Κλινική εικόνα Λοίμωξη με E.coli O157:Η7→ κοιλιακό άλγος, αιμορραγική διάρροια, έμετος, πυρετός Το 6-9% των ασθενών με E.coli Ο157:Η7 εντεροκολίτιδα αναπτύσσει HUS μετά από 5-10 ημέρες. ΟΝΑ (αιματουρία, λευκωματουρία, ανουρία) Το 50% των ασθενών με HUS χρειάζεται αιμοκάθαρση. Συμπτώματα από το ΚΝΣ (αποπληξία, κώμα) (το 25% των ασθενών) Υπέρταση (15%) Το 75% χρειάζεται μετάγγιση αίματος. 3-5% θα καταλήξει στην οξεία φάση 3-5% θα αναπτύξει νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Κλινική εικόνα Μοιάζει κλινικά με ΤΤΡ. Η πρόγνωση δεν είναι καλή. Συχνά οδηγεί σε ΝΑ τελικού σταδίου ή θάνατο. Σχετιζόμενο με νευραμινιδάση HUS: Βαριά κλινική εικόνα αναπνευστική δυσχέρεια, ανουρία, νευρολογικές διαταραχές κώμα.

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Εργαστηριακά ευρήματα 1. Θρομβοπενία PLT< 25-55.000/μl Ο χρόνος επιβίωσης των αιμοπεταλίων είναι ελαττωμένος (λόγω αυξημένης καταστροφής στην κυκλοφορία) Αυξημένο κλάσμα άωρων αιμοπεταλίων (↑ IPF). Επίχρισμα: γιγάντια αιμοπετάλια 2. Αιμοστατικές δοκιμασίες PT, APTT, TT: κφ FIB, D-dimers, PAI-1, tPA: ↑

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Εργαστηριακά ευρήματα 3. Ενδαγγειακή αιμόλυση Hb< 5,3-6,9 g/dl Επίχρισμα: σχιστοκύτταρα (10%) ↑ LDH, χολερυθρίνη (κυρίως έμμεση), ΔΕΚ ↓ απτοσφαιρινών Αρνητική άμεση Coombs (εκτός κι αν πρόκειται για το σχετιζόμενο με νευραμινιδάση HUS) 4. Ευρήματα νεφρικής ανεπάρκειας ↑ Urea, Creatinine ↓ Na (λόγω κατακράτησης υγρών)

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Εργαστηριακά ευρήματα 5. Απομόνωση – Ταυτοποίηση E. coli O157:Η7 Καλλιέργεια κοπράνων σε sorbitol MacConkey agar Ορολογική εξέταση για τον Ο157 πολυσακχαρίτη 6. aHUS: ↓ επίπεδα C3 (κατανάλωση εξαιτίας της ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος) ↓ επίπεδα των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών στον ορό Μεταλλάξεις του παράγοντα Η→ διαφορετική κινητικότητα στην ηλεκτροφόρηση * Επειδή το HUS και η TTP επικαλύπτονται, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα ADAMTS13.

Περιστατικό HUS

Περιστατικό HUS

Περιστατικό HUS

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (HUS) Θεραπεία Διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας και αντιμετώπιση της υπέρτασης. Μπορεί να χρειαστεί αιμοκάθαρση. Δεν θεωρείται αποτελεσματική η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής, προστακυκλίνης, στεροειδών, ινωδολυτικών ή ανοσοσφαιρίνης. Δεν έχουν θεραπευτική αξία η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων (ασπιρίνη, διπυριδαμόλη), FFP ή η πλασμαφαίρεση. Μετάγγιση αίματος (80% των ασθενών). Πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση αιμοπεταλίων, εκτός εάν υπάρχει κίνδυνος αιμορραγίας.

ΤΜΑ σχετιζόμενη με φάρμακα Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες mitomycin C, cisplastin, daunorubimicin, chlorozotocin κ.α. (με άγνωστο μηχανισμό) Κλοπιδογρέλη Δρα ως αναστολέας των υποδοχέων ADP των αιμοπεταλίων. Ο μηχανισμός με τον οποίο προκαλεί ΤΜΑ είναι άγνωστος. Τικλοπιδίνη Προκαλεί ΤΤΡ λόγω ανάπτυξης ανασταλτικών αυτοαντισωμάτων έναντι της ADAMTS13. Η επιπλοκή αυτή εμφανίζεται σε 1 ανά 1600-5000 άτομα. Κινίνη Προφύλαξη από νυχτερινούς σπασμούς. Απαντάται στο tonic water και στα bitter lemon ποτά. Ο μηχανισμός είναι άγνωστος.

Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) Η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη αποτελεί επίκτητη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από συστηματική ενδαγγειακή ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης. Αν και είναι κυρίως θρομβωτική διαδικασία, προκαλεί τόσο θρομβώσεις (αρχικά) όσο και αιμορραγίες (τελικά). Παρατηρείται περίπου στο 1% των νοσηλευόμενων ασθενών.

Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) Παθοφυσιολογία Η συστηματική ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης οδηγεί αυτόματα στο σχηματισμό θρόμβων (με αποτέλεσμα την προβληματική αιμάτωση ζωτικών οργάνων) και επιπλέον την κατανάλωση αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης (με αποτέλεσμα αιμορραγίες).

ΔΕΠ - Παθοφυσιολογία Α. Θρόμβωση (βραχεία περίοδος υπερπηκτικότητας) 1) Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης, με αποτέλεσμα τον διάχυτο σχηματισμό ινώδους 2) Εναπόθεση μικροθρόμβων στη μικροκυκλοφορία 3) Οι εναποθέσεις ινικής οδηγούν σε ιστική ισχαιμία, υποξία και νεκρώσεις 4) Πολυοργανική δυσλειτουργία

ΔΕΠ - Παθοφυσιολογία 1) Ενεργοποίηση συμπληρώματος Β. Ινωδόλυση (περίοδος υποπηκτικότητας - αιμορραγική φάση) 1) Ενεργοποίηση συμπληρώματος 2) Παραπροϊόντα της ινωδόλυσης (ινώδες-προϊόντα διάσπασης του ινώδους) ευνοούν περαιτέρω την αιμορραγία μέσω αλληλεπίδρασης με την συσσώρευση των PLT, τον πολυμερισμό του ινώδους και τη δραστικότητα της θρομβίνης 3) Οδηγεί σε αιμορραγία

Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) Παράγοντες κινδύνου και αιτιολογία H ΔΕΠ αποτελεί σχεδόν αποκλειστικά δευτεροπαθή διαταραχή λόγω ενεργοποίησης κάποιου από τα μονοπάτια του μηχανισμού της πήξης. Η υποκείμενη αιτία είναι αυτή που πυροδοτεί την διαταραχή αυτή - εξωγενώς μέσω βλάβης του ενδοθηλίου ή -ενδογενώς μέσω βλάβης του αιμοφόρου αγγείου

Καταστάσεις που σχετίζονται με ΔΕΠ Α. Ενδοθηλιακή βλάβη - σήψη από gram(+) και gram(-), ασπεργίλλωση - μαιευτικές επιπλοκές (εκλαμψία, προδρομικός πλακούντας, εμβρυικός θάνατος) - κακοήθειες: ΟΜΛ, καρκίνος πνεύμονα, εντέρου, μαστού, προστάτη Β. Αγγειακή βλάβη - λοιμώδης αγγειίτιδα (ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις) - ενδαγγειακή αιμόλυση (αντίδραση σε μετάγγιση) - διάφορα αίτια (δήγμα φιδιού, παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια)

Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) Κλινικές εκδηλώσεις Τα ισχαιμικά συμπτώματα είναι αυτά που ανευρίσκονται πρώτα (γάγγραινα, κυάνωση άκρων, αζωθαιμία – ολιγουρία, δύσπνοια - υποξία). Τα αιμορραγικά συμπτώματα είναι αυτά τα οποία είναι πιο προφανή στην κλινική πράξη (πετέχειες, εκχυμώσεις, αιματουρία, ενδοκράνια αιμορραγία).

Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) Διάγνωση - εργαστηριακά ευρήματα Δοκιμασία Διαταραχή Αριθμός αιμοπεταλίων (PLT) ελαττωμένος (↓) Prothrombin time (PT) παρατεταμένος (↑) Activated PTT (APTT) παρατεταμένος (↑) Thrombin time (TT) παρατεταμένος (↑) Fibrinogen (FIB) ελαττωμένο (↓) D-dimers αυξημένα (↑) Προϊόντα διάσπασης ινώδους (FDP) αυξημένα (↑) Antithrombin ελαττωμένη (↓)

ΔΕΠ - Διαγνωστικό σκορ (Stasi, Hematology, 2012) 1 2 3 Αριθμός PLT >100.000/μl <100.000/μl <50.000/μl Αυξημένα προϊόντα διάσπασης ινώδους (FDP) κφ Μέτρια ↑ Σημαντική ↑ Παράταση PT (από το ανώτερο φυσιολογικό όριο ΡΤ) < 3 sec > 3 sec > 6 sec Επίπεδα FIB >100 mg/dl Σκορ≥5: Σκορ<5: < 100 mg/dl Έκδηλη ΔΕΠ Μη έκδηλη ΔΕΠ

Διαφορική διάγνωση ΤΤΡ / ΔΕΠ Συχνά τα κλινικά και τα εργαστηριακά ευρήματα μοιάζουν. Η Δ.Δ. είναι δύσκολη. Στη ΔΕΠ οι δοκιμασίες PT, APTT είναι παρατεταμένες, ενώ στην TTP/HUS είναι φυσιολογικές.

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (σύνδρομο Hughes) είναι μια υπερπηκτική κατάσταση αυτοάνοσης αρχής. Προκαλείται από αυτοαντισώματα έναντι φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης. Τα αντισώματα διαταράσσουν την αιμόσταση και καταστρατηγούν τη θρομβοαντίσταση του αγγειακού ενδοθηλίου προκαλώντας αρτηριακή ή/και φλεβική θρόμβωση, θρομβοπενία, υποτροπιάζουσες αποβολές, καθώς και προσβολή του ΚΝΣ και δέρματος.

Καταστροφικό Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (CAPS) Απειλητική για τη ζωή Χαρακτηρίζεται από την ταχεία, υποτροπιάζουσα ανάπτυξη πολλαπλών θρόμβων σε μικρά αγγεία σε πολλαπλά παρεγχυματικά όργανα (νεφροί, πνεύμονες, ΚΝΣ, καρδιά, δέρμα, γαστρεντερικό), με αποτέλεσμα την ανεπάρκειά τους. Το 60% των ασθενών έχει εκλυτικό παράγοντα, με σημαντικότερο τις λοιμώξεις. 50% θνητότητα (πολυοργανική ανεπάρκεια)

CAPS – Κλινικές εκδηλώσεις Εξαρτώνται από: α) τα όργανα που επηρεάστηκαν από τη θρόμβωση και β) από τις εκδηλώσεις του SIRS, που οφείλεται στην απελευθέρωση κυττοκινών από τους προσβεβλημένους και νεκρωμένους ιστούς Ενδοκοιλιακές θρομβώσεις: κοιλιακό άλγος Περιφερικές θρομβώσεις Νεφρική δυσλειτουργία (πρωτεϊνουρία, ΝΑ, ΑΥ) Πνευμονικές επιπλοκές: πνευμονική εμβολή, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων Δερματικές εκδηλώσεις: πορφύρα, δερματική νέκρωση ΚΝΣ: έμφρακτα, αποπληξία Καρδιακά προβλήματα: βαλβιδοπάθεια, έμφρακτο

CAPS – Εργαστηριακά ευρήματα Θρομβοπενία ήπια (100.000 – 150.000/ μl) Αιμόλυση (30%) (σπάνια παρατηρούνται σχιστοκύτταρα) Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα: - Αντισώματα καρδιολιπίνης (IgM, IgG) - Αντιπηκτικό του λύκου PT κφ APTT ↑ LDH ↑

CAPS – Θεραπεία Προφυλακτική αγωγή: αντιβιοτικά, αντιπηκτική αγωγή Βασική ειδική θεραπεία: - ηπαρίνη και κορτικοστεροειδή - ανοσοσφαιρίνη iv, πλασμαφαίρεση, χορήγηση FFP - προστακυκλίνη και άλλα ινωδολυτικά Δευτερεύουσα μη ειδική θεραπεία: αιμοκάθαρση, αναπνευστική υποστήριξη, θεραπεία της υπέρτασης Ενθαρρυντικά αποτελέσματα από τη χορήγηση rituximab (antiCD20) και ανασυνδυασμένης activated Protein C.

Θρομβοπενία από μαζική μετάγγιση Η μετάγγιση μεγάλου όγκου αίματος (2 φορές τον όγκο του ασθενούς) προκαλεί μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων (ΑΙΜΟΑΡΑΙΩΣΗ).

Θρομβοπενία και Κύηση Ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 10%, με μέγιστη μείωση το 3ο τρίμηνο Σε ποσοστό 6-15% των γυναικών στο τέλος της κύησης ο αριθμός των αιμοπεταλίων κυμαίνεται περίπου στις 120.000/μl (100.000 – 150.000). Μόνο στο 1% των γυναικών ο αριθμός των αιμοπεταλίων φτάνει <100.000/μl.

Θρομβοπενία και Κύηση Μηχανισμός: Αιμοαραίωση Ανοσολογικής αιτιολογίας (αυτοάνοσος μηχανισμός) Αυξημένη καταστροφή των αιμοπεταλίων μέσα στο αγγειακό σύστημα του πλακούντα (ΤΜΑ) Μερική αναστολή της θρομβοποίησης από ορμονικούς παράγοντες (μειωμένη παραγωγή ΤΡΟ)

Θρομβοπενία και Κύηση Βασική εργαστηριακή διερεύνηση Γενική αίματος – ΔΕΚ Επίχρισμα περιφερικού αίματος Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας Ιολογικός έλεγχος (HIV, HCV, HBV) Περαιτέρω έλεγχος: Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) Θυρεοειδικός έλεγχος H. pylori PT, APTT, FIB, D-dimers, VWD Άμεση Coombs Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών

Θρομβοπενία Της Κύησης (Gestational thrombocytopenia, GT) Η συχνότερη αιτία θρομβοπενίας στην κύηση (70-80%). Υγιείς γυναίκες, χωρίς αιμορραγικές επιπλοκές, χωρίς ιστορικό προηγούμενης θρομβοπενίας. Στα μέσα του 2ου και στο 3ο τρίμηνο της κύησης. PLT > 70.000μl συνήθως. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων ομαλοποιείται σε 1-2 μήνες μετά τον τοκετό. Το νεογνό δεν εμφανίζει θρομβοπενία. Μηχανισμός άγνωστος. Διάγνωση εξ’ αποκλεισμού. Δεν απαιτείται θεραπεία.

Θρομβοπενία και Κύηση Άνοση θρομβοπενία (ΙΤΡ) 3% των περιπτώσεων θρομβοπενίας στην κύηση. Εμφανίζεται στο 1ο και αρχές 2ου τριμήνου της κύησης. Τα 2/3 των γυναικών έχουν ήδη διαγνωσμένη ΙΤΡ. Επιδείνωση της προϋπάρχουσας ΙΤΡ κατά την κύηση με περαιτέρω μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. (PLT<100.000/μl). 9-15% αυτών των περιπτώσεων εμφανίζει σοβαρή νεογνική θρομβοπενία

Θρομβοπενία και Κύηση Προεκλαμψία Η προεκλαμψία είναι υπεύθυνη για το 15-20% των περιπτώσεων θρομβοπενίας στην κύηση. Στο τέλος του 2ου ή στο 3ο τρίμηνο της κύησης. ΣΑΠ>140 mm Hg ή ΔΑΠ> 90 mm Hg Λευκωματουρία (>300 mgr / 24ωρο) Χωρίς ιστορικό υπέρτασης Μηχανισμός: βλάβη του ενδοθηλίου Εκλαμψία: προεκλαμψία συνοδευόμενη από σπασμούς

Σύνδρομο HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) Είναι μια σοβαρή επιπλοκή της προεκλαμψίας. Ποσοστό 0,6% των κυήσεων. Κατά το 3ο τρίμηνο της κύησης ή στο τέλος αυτής. Ποσοστό 15-20% δεν εμφανίζει υπέρταση ή λευκωματουρία

Διαγνωστικά Κριτήρια Συνδρόμου HELLP Κριτήρια Sibai – 1993 Κριτήρια Martin - 1991 Αιμόλυση Επίχρισμα – σχιστοκύτταρα LDH>600 U/L Χολερυθρίνη >1,2 mg/dl LDH> 600 U/L Αυξημένα Ηπατικά ένζυμα AST> 70 U/L AST> 40 U/L Χαμηλά αιμοπετάλια PLT< 100.000/μl PLT< 150.000 /μl

Σύνδρομο AFLP (Acute Fatty Liver of Pregnancy) Ευθύνεται για <1% των περιπτώσεων. Στο 3ο τρίμηνο της κύησης. Χαρακτηρίζεται από: - ↑ ηπατικά ένζυμα - ↑ έμμεση χολερυθρίνη (>5 mg/dl) - διαταραχές πήξης - PLT > 50.000/μl Έχει παρόμοια χαρακτηριστικά με το σύνδρομο HELLP. Δύσκολη Δ/Δ.

Διαγνωστικά Κριτήρια Συνδρόμου AFLP Κριτήρια Swansea 6 Απαραίτητα Έμετος Λευκοκυττάρωση Κοιλιακό άλγος Ασκίτης Πολυδιψία / πολυουρία ↑ Τρανσαμινάσες Εγκεφαλοπάθεια ↑ Αμμωνία ↑ Χολερυθρίνη Διαταραχές νεφρικής λειτουργίας Υπογλυκαιμία Διαταραχές πηκτικότητας (↑PT, ↑ APTT, ↓ FIB) ↑ Ουρικό οξύ Στεάτωση ήπατος

Θρομβοπενία και Κύηση ΤΤΡ / aHUS Ευθύνεται για <1% των περιπτώσεων. Στο 3ο τρίμηνο της κύησης ή μετά τον τοκετό. Χαρακτηρίζεται από: - μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία - Νεφρική δυσλειτουργία - Σχιστοκύτταρα στο επίχρισμα - Πυρετό - Κοιλιακό άλγος - Ναυτία / έμετος - Κεφαλαλγία - Οπτικές διαταραχές - Διαταραχές νοητικής λειτουργίας

Θεραπεία Θρομβοπενίας Η απόφαση θεραπευτικής αντιμετώπισης της θρομβοπενίας εξαρτάται από την κλινική εικόνα του ασθενούς και όχι από τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Ασθενής με PLT < 10.000μl ακόμη και χωρίς αιμορραγικές εκδηλώσεις θα πρέπει να νοσηλεύεται. Αντενδείξεις χορήγησης αιμοπεταλίων: αυτοάνοση θρομβοπενία, TTP/HUS, HIT

Ευχαριστούμε πολύ!!