Φαρμακευτική διαχείρηση της υπερλειτουργικής κύστης: είναι όλα τα φάρμακα ίδια; Απόστολος Αποστολίδης Λέκτορας Ουρολογίας / Νευροουρολογίας Α.Π.Θ. Β΄ Ουρολογική Κλινική

Αποτελεσματικότητα αντιμουσκαρινικών σε σχέση με εικονικό φάρμακο Επεισόδια ακράτειας/24h 0.6 (0.4-0.8) Αριθμός ουρήσεων/24h 0.6 (0.4-0.8) Κυστεομανομετρική χωρητικότητα 54 (43-66) Όγκος 1ης συστολής (ml) 52 (37-67) Υπολειπόμενο (ml) 4 (1-7) Ξηροστομία – σχετικός κίνδυνος 2.56 (2.24-2.92) “Παρά την στατιστική σημαντικότητα, οι διαφορές με το εικονικό φάρμακο είναι μικρές και αμφισβητούμενης κλινικής σημασίας” Δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα p<0.0001 Herbison et al BMJ 2003;326:841

Αποτελεσματικότητα αντιμουσκαρινικών Κλινικά σημαντικό; Αποτελεσματικότητα αντιμουσκαρινικών Τα επεισόδια επιτακτικής ούρησης μειώθηκαν κατά 1 την ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν σολιφενακίνη 5 mg ή 10 mg και τολτεροδίνη ER 4 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26

Αποτελεσματικότητα αντιμουσκαρινικών Κλινικά σημαντικό; Τα επεισόδια ακράτειας μειώθηκαν κατά ≥ 0.5/24Η σε ασθενείς που έλαβαν οξυβουτυνίνη (IR ή TDS), σολιφενακίνη και τολτεροδίνη (IR or ER) συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26

Αποτελεσματικότητα αντιμουσκαρινικών Κλινικά σημαντικό; Η αποβαλλόμενη ποσότητα ούρων ανά ούρηση αυξήθηκε κατά 13-40 ml σε ασθενείς που έλαβαν ενεργό φάρμακο (οξυβουτυνίνη IR 8.8–15 mg/day, οξυβουτυνίνη TDS 3.9 mg/day, σολιφενακίνη 5 mg/day, 10 mg/day, τολτεροδίνη IR 2 mg/day, 4 mg/day, τολτεροδίνη ER 4 mg/day) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26

Συγκριτικές μελέτες Κλινικά σημαντικό; Ασθενείς που έλαβαν σολιφενακίνη 5 ή 10 mg/24Η παρουσίασαν ≤ 1 επεισόδιο επιτακτικής ούρησης ανά 24Η συγκριτικά με τολτεροδίνη IR 4 mg/24Η. Ασθενείς που έλαβαν οξυβουτυνίνη ER 10 mg/day παρουσίασαν 2 λιγότερα επεισόδια ακράτειας / εβδ. συγκριτικά με τολτεροδίνη ER 4 mg/day Συγκριτικές μελέτες C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26

Συγκριτικές μελέτες μεταξύ αντιμουσκαρινικών Οξυβουτυνίνη έναντι: τολτεροδίνης (Abrams 1998; Appell 2001; Dmochowski 2003; Diokno 2003; Drutz 1999; Homma 2002; Lee 2001; Leung 2001; Malone-Lee 2001b; Van Kerrebroeck 1997), τρόσπιου (Froehlich 1998; Hofner 2000; Madersbacher 1995; Osca 1997), προπανθελίνης (Gajewski 1986; Thuroff 1991), προπιβερίνης (Madersbacher 1999; Stohrer 2002) Τολτεροδίνη έναντι: οξυβουτυνίνης (όπως προηγούμενα), τρόσπιου (Junemann 2000), σολιφενακίνης (Chapple 2002) Περιορισμένη χρονική διάρκεια (μέχρι 3 μήνες) όλων των μελετών εκτός από 2! Απουσία κοινών παραμέτρων αποτελεσματικότητας και ομοιογένειας στον τρόπο παρουσίασης των αποτελεσμάτων Hay-Smith J, et al. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults (Review). The Cochrane Library 2006, Issue 1

Οξυβουτυνίνη έναντι τολτεροδίνης Παράμετροι αποτελεσματικότητας: ποιότητα ζωής (κύρια παράμετρος) 44% έναντι 47% ίαση ή βελτίωση απουσία στατιστικής σημαντικότητας επεισόδια ακράτειας συχνότητα ουρήσεων Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1

Οξυβουτυνίνη έναντι τρόσπιου Παράμετροι αποτελεσματικότητας: ποιότητα ζωής απουσία δεδομένων επεισόδια ακράτειας/συχνότητα ουρήσεων απουσία αναλύσιμων δεδομένων Κυστεομαν. χωρητικότητα/υπολειπόμενο απουσία στατιστικής σημαντικότητας Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1

Οξυβουτυνίνη έναντι προπιβερίνης Παράμετροι αποτελεσματικότητας: ποιότητα ζωής απουσία δεδομένων επεισόδια ακράτειας/συχνότητα ουρήσεων απουσία αναλύσιμων δεδομένων Κυστεομαν. χωρητικότητα/υπολειπόμενο απουσία στατιστικής σημαντικότητας Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1

Μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης Οξυβουτυνίνη έναντι τολτεροδίνης ποιότητα ζωής απουσία αναλύσιμων δεδομένων – μόνο σύγκριση με εικονικό φάρμακο επεισόδια ακράτειας/συχνότητα ουρήσεων απουσία στατιστικής σημαντικότητας ουροδυναμικές παράμετροι απουσία δεδομένων Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1

‘Βλέπουμε’ τον πραγματικό μηχανισμό δράσης των αντιμουσκαρινικών; Μηχανισμός δράσης

Αισθητικές (προσαγωγές) οδοί Αντιμουσκαρινικά Συχνουρία Νυκτουρία Επιτακτικότητα Επεισόδια ακράτειας Χωρητικότητα κύστης Φάση πλήρωσης Αισθητικές (προσαγωγές) οδοί

στη φυσιολογία και παθοφυσιολογία της ούρησης Το ουροθήλιο και χόριο φορείς των αισθητικών μηχανισμών της κύστης που παίζουν ρόλο στη φυσιολογία και παθοφυσιολογία της ούρησης

Το ουροθήλιο: περισσότερο από απλός φραγμός Το ουροθήλιο: περισσότερο από απλός φραγμός Έκκριση νευροδιαβιβαστών και αισθητικών νευροπεπτιδίων Έκφραση υποδοχέων νευροδιαβιβαστών Έκφραση αισθητικών υποδοχέων Έκκριση και ανταπόκριση σε νευροτροφικούς παράγοντες Νεύρωση από αισθητικά νεύρα

(μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση) Ούρα (μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση) TRPV1 TRPV1 P2X3 TRPV1 P2X3 ΟΥΡ P2X3 ATP NGF NGF ATP SP ΒΣ TRPV1 ACh ACh ATP ATP/ACh ΜΙ ΕΞ M2 M3 M3 M2 M2 M3 M2

Έκκριση ACh από το ουροθήλιο: βασικές συνθήκες και διάταση Yoshida et al. Urology 2004

Αυξημένη ουροθηλιακή έκκριση ACh σε ασθενείς με ΥΕ Σε ασθενείς με ΝΥΕ τόσο σε ηρεμία όσο και σε διάταση Yoshida et al, Neurourol Urodyn 2004

(μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση) Ούρα (μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση) TRPV1 TRPV1 P2X3 TRPV1 P2X3 ΟΥΡ P2X3 ATP NGF NGF ATP SP ΒΣ TRPV1 ACh ACh ATP ATP/ACh ΜΙ ? ? ? ? ? ? ΕΞ M2 M3 M3 M2 M2 M3 M2

Έκφραση μουσκαρινικών υποδοχέων στο ανθρώπινο ουροθήλιο/χόριο Μ2 / Μ5 : μεγαλύτερη – σταθερή έκφραση Μ1 / Μ3: μη σταθερή έκφραση K.J. Mansfield et al. British Journal of Pharmacology vol 144 (8)

Μουσκαρινικοί υποδοχείς στο ανθρώπινο ουροθήλιο/χόριο Συγγένεια και πυκνότητα μουσκαρινικών υποδοχέων στο ουροθήλιο και χόριο παρόμοια με αυτή του εξωστήρα K.J. Mansfield et al. British Journal of Pharmacology vol 144 (8)

Μυοϊνοβλάστες: συλλογικό αισθητικό όργανο για την αντίληψη της διάτασης και προώθηση αισθητικών ερεθισμάτων ΟΥΡ ΒΣ ΜΙ ΕΞ D.N.Landon and Clare J.Fowler

Μουσκαρινικοί υποδοχείς σε μυοϊνοβλάστες; Μ3 Μ2 Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006

Μουσκαρινικοί υποδοχείς σε νευρικές ίνες του χορίου Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006

Αύξηση Μ2/Μ3 υποδοχέων χορίου σε ΙΥΕ Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006

Μ2/Μ3 υποδοχείς χορίου: κλινικοί συσχετισμοί Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006

Μηχανική υπερευαισθησία στην υπερδραστήρια κύστη Ενεργοποίηση των χολινεργικών υποδοχέων του ουροθηλίου διευκολύνει την απελευθέρωση ΑΤΡ από το ουροθήλιο που με την σειρά του ενεργοποιεί τα αισθητικά νεύρα του χορίου BIRDER, L.A. (2003). Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 285, F423–F429.

(μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση) Ούρα (μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση) TRPV1 TRPV1 P2X3 TRPV1 P2X3 ΟΥΡ α7 M3 P2X3 M2 ATP α3 M2 ATP ΒΣ ACh ACh ATP ATP/ACh M3 M2 P2X3 ACh M2 P2X3 ΜΙ P2Y6 M2 P2Y2 ACh M3 P2Y4 P2X3 ΕΞ M2 M3 M3 M2 M2 M3 M2

Η βασική έκκριση ACh από το ουροθήλιο και χόριο δρα σε υποδοχείς των αισθητικών νεύρων και του εξωστήρα διατηρώντας ένα βασικό τόνο του εξωστήρα μυ κατά την πλήρωση της κύστης Αυξημένη έκκριση ACh κατά την πλήρωση της κύστης σε ΥΕ Τα αντιχολινεργικά δρουν αναστέλλοντας την έκκριση ACh κατά την πλήρωση της κύστης, μειώνοντας τον τόνο του εξωστήρα και έτσι αυξάνουν την χωρητικότητα της κύστης K-E Andersson, M. Yoshida. Eur Urol 2003; 43: 1-5

Αδ-νευρικές ίνες Η συστηματική χορήγηση οξυβουτυνίνης καταστέλλει το αισθητικό σκέλος του πυελικού νεύρου C-νευρικές ίνες De Laet et al. Neurourol Urodyn 2006

Καταστολή αισθητικών ινών τύπου C με έγχυση ρεζινιφερατοξίνης (RTX) Μοντέλο ΝΥΕ Καταστολή αισθητικών ινών τύπου C με έγχυση ρεζινιφερατοξίνης (RTX) Η τολτεροδίνη αύξησε την κυστική χωρητικότητα σε ζώα της ομάδας ελέγχου αλλά όχι στην RTX ομάδα Yokoyama et al, Vol. 174, 2032–2036, 2005

Τα αντιμουσκαρινικά δρουν στη φάση πλήρωσης αλλά όχι στη φάση κένωσης Ι Κλινικά σημαντικές δόσεις αντιχολινεργικών – ενδοκυστική χορήγηση Επίδραση στην χωρητικότητα, μεσοδιάστημα μεταξύ συστολών, πίεση πλήρωσης Καμία επίδραση στις πιέσεις ούρησης Καταστολή της χολινεργικά προκληθείσας υπερδραστηριότητας του εξωστήρα Kim et al. UROLOGY 65: 238–242, 2005.

Τα αντιμουσκαρινικά δρουν στη φάση πλήρωσης αλλά όχι στη φάση κένωσης ΙΙ Τολτεροδίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε άνδρες με ΚΥΠ και υποκυστική απόφραξη Μείωση Qmax: - 0,7ml/s Μείωση PdetQmax: - 7 cmH2O 1 επεισόδιο επίσχεσης: σε ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο! Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004;

Μείωση Μ3 υποδοχέων στον γηράσκοντα ανθρώπινο εξωστήρα ‘Ανδρες Γυναίκες Μείωση Μ3 υποδοχέων στον γηράσκοντα ανθρώπινο εξωστήρα K.J. Mansfield et al. British Journal of Pharmacology (2005)

Αύξηση Μ2 σε διαβητικά ζώα Tong Y-C et al. Neuroscience Letters 277 (1999)

Ο Μ2 υποδοχέας υπεύθυνος για την συστολή του εξωστήρα στην ανθρώπινη νευρογενή κύστη (in vitro) Pontari et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004

Μ1 υποδοχείς στο χόριο Μετά ΒΟΤΟΧ Datta, Fowler & Apostolidis 2007

Μ2 υποδοχείς στο χόριο και αλλαντική τοξίνη M2 Baseline 4 weeks 16 weeks 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 p=0.021 p=0.038 n=20 n=15 n=17 * Stage of Biopsy %M2 Staining per HPF Datta, Fowler & Apostolidis 2007

Μ3 υποδοχείς στο χόριο Μετά ΒΟΤΟΧ Datta, Fowler & Apostolidis 2007

Συμπεράσματα Ι ►Παρουσία Μ1-Μ2-Μ3 στο ουροθήλιο και χόριο – ρόλος στις αισθητικές οδούς ► Αυξανόμενα δεδομένα για ρόλο των Μ2 υποδοχέων και πιθανός ρόλος Μ1 υποδοχέων στην παθοφυσιολογία της ΥΕ ► Τα αντιμουσκαρινικά δρουν στη φάση πλήρωσης της κύστης μέσω των αισθητικών οδών ► Αναθεώρηση της εκλεκτικότητας και αποτελεσματικότητας των αντιμουσκαρινικών φαρμάκων με βάση τους νέους μηχανισμούς δράσης

Συμπεράσματα ΙΙ ► Οι διαφορές από πλευράς αποτελεσματικότητας και επίδρασης στην ποιότητα ζωής είναι κλινικά μη σημαντικές σε συγκριτκές μελέτες σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ► Απουσία κοινών παραμέτρων αποτελεσματικότητας και ομοιογένειας στον τρόπο παρουσίασης των αποτελεσμάτων