Λέκτορας Υγιεινής – Ιατρικής Στατιστικής Η μετα-ανάλυση Μπεττίνα Χάιδιτς Λέκτορας Υγιεινής – Ιατρικής Στατιστικής Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ haidich@med.auth.gr

Εισαγωγή Κεντρικό ρόλο στην αποδεικτική ιατρική Μέθοδος συνολικής εποπτείας των αποδείξεων για κλινικά προβλήματα Απαραίτητη με την εκθετική αύξηση των πληροφοριών στην ιατρική PUBMED  Meta-analysis  53.649 άρθρα !

Αριθμός εργασιών Μ-Α στο χρόνο

Ιεράρχηση των ενδείξεων

Citation impact Patsopoulos et al, JAMA 2005

Μετα-ανάλυση

Σκοπός Η ποσοτική σύνθεση δεδομένων από πολλές διαφορετικές μελέτες που ασχολούνται με το ίδιο θέμα Υπολογισμός ενός συνολικού/συνοπτικού αποτελέσματος από όλες τις μελέτες (pooled effect) Διεξοδική ανίχνευση συστηματικών σφαλμάτων και υπολογισμός διαφορών (ετερογένεια)

Aνασκόπηση (Review) Παρουσιάζει συνολικά τα δεδομένα αλλά χωρίς να τα συνθέτει Η παρουσία των δεδομένων είναι υποκειμενική Δεν μπορεί να καλύψει πεδία με μεγάλα ποσά πληροφορίας  Μετα-ανάλυση με αντικειμενικές ποσοτικές μαθηματικές μεθόδους για τη σύνοψη δεδομένων

Πότε μπορεί να εφαρμοστεί η Μ-Α? Εμπειρικές παρά θεωρητικές Ποσοτικά αποτελέσματα Εξετάζουν τις ίδιες σχέσεις Ίδιο συγκριτικό στατιστικό δείκτη (π.χ. λόγος αναλογιών [odds ratios]) Είναι συγκρίσιμες ως προς το κύριο ερώτημα

Ποιες μελέτες θα συμπεριληφθούν? Σαφή κριτήρια επιλογής και αποκλεισμού μελετών Όσο πιο ευρύ το ερευνητικό πεδίο τόσο πιο λεπτομερής θα είναι τα κριτήρια Αυστηρά κριτήρια  Πρόβλημα γενίκευσης των αποτελεσμάτων Χαλαρά κριτήρια  Πρόβλημα αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων

Πιθανά κριτήρια επιλογής μελετών Σχεδιασμός μελετών (τυχαιοποιημένες ή όχι ) Έτος έναρξης και έτος λήξης Στοιχεία της ποιότητας της μελέτης (τυφλός σχεδιασμός, απόκρυψη διανομής κ.ο.κ) Γλώσσα δημοσίευσης Πληρότητα διαθέσιμων πληροφοριών Διάρκεια παρακολούθησης Είδος μελετούμενων πληθυσμών Ομοιότητα θεραπειών  Ετερογένεια

Πηγές δεδομένων Ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, AIDSLINE, CANCERLIT, Google Scholar) Clinical Trial Registration (ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform, Current Controlled Trials and Australian New Zealand Clinical Trials Registry, EU Clinical Trials Registry) Ειδικοί επί του θέματος Αρχεία περιλήψεων από σημαντικά συνέδρια, διατριβές Αναφορές και βιβλιογραφία σχετικών δημοσιεύσεων Ιδιωτικοί και κρατικοί οργανισμοί έρευνας Φαρμακοβιομηχανίες

Ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Αλλάζουν συνεχώς Δεν επαρκεί η αναζήτηση σε 1-2 βάσεις < 2/3 στην αναγνώριση των κατάλληλων μελετών, σύμφωνα με τη Cochrane Σχολαστικός αλγόριθμος αναζήτησης Χρήση χαρακτήρων μπαλαντέρ (*) (π.χ. random*)

Strategies in PubMed format Robinson K A , Dickersin K Int. J. Epidemiol. 2002;31:150-153 © International Epidemiological Association 2002

Cochrane Collaboration Παγκόσμια Βιβλιοθήκη Συστηματικών Ανασκοπήσεων και Μετα-αναλύσεων http://www.cochrane.org/ Ενημερώνεται ανά τακτά χρονικά διαστήματα (τρίμηνο) για πολλά από τα θέματα που αφορούν την ιατρική φροντίδα Συμμετέχουν εθελοντικά οι καλύτεροι ερευνητές στον κόσμο για την πρόοδο της αποδεικτικής ιατρικής πράξης

Εξαγωγή δεδομένων Συμμετοχή 2 ανεξάρτητων ερευνητών Εκτίμηση συμφωνίας με το συντελεστή συμφωνίας Cohen’s κ Επίλυση διαφωνιών από έναν 3ο ερευνητή Καμιά φορά συμμετοχή ερευνητών της πρωτογενούς μελέτης για διόρθωση λαθών

Ανάλυση δεδομένων Σταθερές επιδράσεις (fixed effects) Αποτελέσματα των διαφορετικών μελετών διαφέρουν μεταξύ τους μόνο από τύχη Ισχύει αν δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια Στάθμιση w=1/v  Ακρίβεια Μέθοδος κατά Mantel-Haenszel, Peto, Αντίστροφης διακύμανσης (Inverse variance)

Ανάλυση δεδομένων Τυχαίες επιδράσεις (random effects) Τα αποτελέσματα δεν είναι ομοιογενή αλλά προέρχονται με τυχαίο τρόπο από ένα μεγαλύτερο πληθυσμό αποτελεσμάτων Συνυπολογίζει στις εκτιμήσεις την ετερογένεια τ2 Στάθμιση w=1/τ2+v Μέθοδος κατά DerSimonian & Laird

Ετερογένεια Ελέγχεται με τη δοκιμασία Cochran Q και υπάρχει σημαντική ετερογένεια αν P<0.10 Εκτιμάται και με το δείκτη ασυνέπειας Ι2 (0 – 100%) Higgins et al. BMJ 2003 Ι2 = 25% μικρή Ι2 = 50% μέτρια Ι2 = 75% μεγάλη Τα αποτελέσματα των 2 μοντέλων συμπίπτουν όταν δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια

Παρουσίαση δεδομένων Διάγραμμα ροής (flow-diagram) Δενδρόγραμμα (Forest plot): Γραφική απεικόνιση των αποτελεσμάτων των επιμέρους μελετών και του συνοπτικού αποτελέσματος από την Μ-Α Δημογραφικά στοιχεία κάθε μελέτης (π.χ. φύλο, ηλικία, φυλή, διάρκεια, κ.ο.κ.)

Διάγραμμα ροής Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses the PRISMA statement. BMJ 2009

Ανάγκη μετάγγισης αίματος μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση

Lancet Infect Dis 2011

Δεν είναι αποτελεσματική

Αλλά ούτε και ασφαλές

Ioannidis et al, Clin Infect Dis 1999 Προληπτική αντιβίωση Προληπτική αντιβίωση σε επέμβαση παχέους εντέρου Ioannidis et al, Clin Infect Dis 1999

Fixed vs. random effects model

Τυπικά σφάλματα Μ-Α Σφάλμα δημοσίευσης (publication bias) Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης (time lag bias) Σφάλμα γλώσσας (language bias) Σφάλμα επιλεκτικής παρουσίασης (selective reporting bias) Σφάλμα τοποθεσίας (location bias) Σφάλμα αναφοράς (citation bias) Σφάλμα πολλαπλής δημοσίευσης (multiple [duplicate] publication bias)

Σφάλμα δημοσίευσης Συστηματική επιλογή μελετών προς δημοσίευση ανάλογα με το αποτέλεσμα Συνήθως δημοσιεύονται οι μελέτες με “θετικά” αποτελέσματα Μικρές “αρνητικές” μελέτες δεν δημοσιεύονται  Ανίχνευση με το διάγραμμα ανεστραμμένου χωνιού (funnel plot)

Funnel plot Συμμετρικό άρα δεν υπάρχει σφάλμα δημοσίευσης Ασυμμετρία λείπουν οι μικρές “αρνητικές” μελέτες

Πηγές ασυμμετρίας Σφάλματα αναφοράς (Reporting biases) Σφάλμα δημοσίευσης Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης Σφάλμα τοποθεσίας (σφάλμα γλώσσας, πολλαπλών δημοσιεύσεων) Επιλεκτική αναφορά έκβασης και αποτελεσμάτων Κακή ποιότητα μελετών Λανθασμένος σχεδιασμός Ανεπαρκής ανάλυση Νοθεία Πραγματική ετερογένεια Ανάλογα με το μέγεθος της μελέτης αλλάζουν και οι επιδράσεις Τεχνητός Λόγω δειγματοληπτικής μεταβλητότητας Τύχη Χρήση δοκιμασιών ασυμμετρίας (Begg, Egger, Harbord, Rücker)

Σφάλμα δημοσίευσης Hopewell et al., Cochrane Database Syst Rev. 2009

Σφάλμα χρονικής καθυστέρησης Καθυστέρηση στην ολοκλήρωση μιας μελέτης Καθυστέρηση από την ολοκλήρωση μιας μελέτης μέχρι την κατάθεση για δημοσίευση Καθυστέρηση από την κατάθεση της μελέτης μέχρι τη δημοσίευση

Οι “θετικές” μελέτες δημοσιεύονται πιο γρήγορα από τις “αρνητικές” Αρνητικές με χαμηλή πρώιμη εγγραφή Θετικές με υψηλή πρώιμη εγγραφή Haidich & Ioannidis. AJE 2001;154:873-880

Σφάλμα γλώσσας Συστηματικό αποκλεισμό δεδομένων που δεν δημοσιεύονται σε αγγλική γλώσσα Αγγλόφωνα περιοδικά  εντυπωσιακά στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα Δυσεύρετα τοπικά περιοδικά άλλης χώρας  μη σημαντικά ευρήματα Αξίζει η ανάσυρση δεδομένων από περιοδικά τρίτης ποιότητας? Έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας  έλλειψη πραγματικής αξίας Ανάστροφο σφάλμα του πύργου της Βαβέλ  Κινέζικη και ρώσικη βιβλιογραφία και βελονισμός!

Σφάλμα επιλεκτικής παρουσίασης Ατελής δημοσίευση των σημαντικών δεδομένων μελέτης και η εσφαλμένη, παραφθαρμένη διατύπωση τους, π.χ. σε πρακτικά συνεδρίων Σε πολλές περιπτώσεις διαφέρουν τα αποτελέσματα από τα πρακτικά συνεδρίων με τις τελικές δημοσιεύσεις  Αποκλεισμός από το πρωτόκολλο της Μ-Α ή επικοινωνία με τον ερευνητή

Ποιότητα των δεδομένων Σκουπίδια μπαίνουν, σκουπίδια βγαίνουν (garbage-in, garbage-out) Aξιολόγηση της ποιότητας και του κινδύνου σφάλματος στις μελέτες Προτιμούνται οι τυχαιοποιημένες μελέτες (ΤΚΔ/RCT) από τις περιγραφικές μελέτες (observational)

Σύγκριση αποτελεσμάτων από τυχαιοποιημένες και μη τυχαιοποιημένες μελέτες Ioannidis, Haidich, et al, JAMA 2001

Πλεονεκτήματα Μ-Α Αυξάνει τη στατιστική ισχύ Μειώνει την αβεβαιότητα για το μέγεθος ενός αποτελέσματος Πρωτογενής μελέτη (original research article) Ποσοτικοποιεί την ετερογένεια Αναγνωρίζει αν υπάρχει αρκετή τεκμηρίωση ή ότι υπάρχει ανάγκη για περισσότερη απόδειξη Ανιχνεύει τις πηγές συστηματικών σφαλμάτων

Μειονεκτήματα Μ-Α Απαιτεί χρόνο και πολύ κόπο Σύγκριση “μήλα με πορτοκάλια” Συνεχή απειλή του σφάλματος επιλογής Αρνητικές και μη σημαντικές μελέτες που δεν βρέθηκαν Αποτελέσματα μελετών με αρνητικά και μη σημαντικά αποτελέσματα που δεν αναφέρθηκαν

Βιβλιογραφία Liberati A, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ, J Clin Epidem, Ann Int Med, PLOS Medicine 2009 Moher D, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ, J Clin Epidem, Ann Int Med, PLOS Medicine 2009 Stroup DF et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology (MOOSE). A proposal of reporting. JAMA 2000;283:2008-2012. http://www.cochrane-handbook.org/ http://www.equator-network.org/ (Enhancing the Quality and Transparency of health Research)

Στατιστικά προγράμματα RevMan (Cochrane) STATA (metan) SPSS/PASW (με τη χρήση macros) R (meta) Comprehensive meta-analysis Meta-analyst

BMJ 2010 Οι πιο πολλές μετα-αναλύσεις είναι περιορισμένες ασχολούνται μόνο με ένα φάρμακο, συμπεριλαμβάνουν μόνο δημοσιευμένες μελέτες, χωρίς να αναφέρουν αν υπάρχουν και άλλες μελέτες που τρέχουν ή έχουν τελειώσει και δεν έχουν δημοσιευτεί. Επίσης, δεν αναφέρουν αν οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη Μ-Α έχουν τερματιστεί νωρίς σε ενδιάμεση ανάλυση λόγω καλύτερης αποτελεσματικότητας, γενικά οι μελέτες που έχουν τερματιστεί νωρίς υπερεκτιμάνε το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Από 499 Μ-Α το 2010 >80% ήταν περιορισμένης ατζέντας Περίπου το 50% αναφερόταν σε συγκεκριμένες δραστικές ουσίες και το 15% σε μόνο μια δραστική ουσία Οι Μ-Α ατομικών δεδομένων (IPD) συνήθως αναφερόταν σε συγκεκριμένες δραστικές ουσίες και στην πλειοψηφία χρηματοδοτούταν από τη βιομηχανία

Κριτική κατά Μ-Α

Αντικρουόμενα αποτελέσματα Ροσιγλιταζόνη (RGZ) αυξάνει το κίνδυνο καρδιοαγγειακών παθήσεων σε διαβητικούς? Μετα-ανάλυση 42 μελετών, n=26.011 → OR: 1.43 (95% CI: 1.03, 1.98) for MI OR: 1.64 (95% CI: 0.98, 2.74) for CV death NEJM 2007 RECORD trial n=4447 → HR: 0.99 (95% CI: 0.85, 1.16) for CV event HR: 0.84 (95% CI: 0.59, 1.18) for CV death HR: 1.14 (95% CI: 0.80, 1.63) for MI HR: 2.10 (95% CI: 1.35, 3.27) for heart failure LANCET 2009

Tελευταίες εξελίξεις Μετα-ανάλυση πολλαπλών παρεμβάσεων (multiple-treatments meta-analysis [MTM], network meta-analysis) Μετα-επιδημιολογική μελέτη (meta-epidemiological study)

Network meta-analysis