Νοσοκομειακές Μηνιγγίτιδες Α.Καραμπίνης Καθηγητής Επείγουσας Ιατρικής Ω.Κ.Κ

Επιδημιολογικά στοιχεία Μετεγχειρητικές νευροχειρουργικές λοιμώξεις < 5% (CDC) - Πολυκεντρική επιδ. έρευνα (Γαλλία) 4% [range 1.5% - 10.2%] Λοιμώξεις μετά από κρανιεκτομή (Korinek AM, Neurosurgery 1997) Μετεγχειρητικές μηνιγγίτιδες 1.7% - 2% Μετεγχειρητικές μηνιγγίτιδες/ ΝΧ επέμβαση *Κρανιεκτομή 0.5% - 0.8% *Όγκοι 6% *Αγγειακή ΝΧ 3% *Τραυματολογία 2.5% -Εξωτερική παροχέτευση 2.6%-7.6% -PIC 0.7% -Επεμβάσεις ΣΣ < 0.1% - 0.6%

Φυσιοπαθολογικοί μηχανισμοί Μηνιγγίτιδες 10ημέρες (σαπροφυτική χλωρίδα-μειωμένη παθογένεια) Απευθείας μεταφορά –εμφύτευση μικροβίων κατά την διάρκεια της επέμβασης Χλωρίδα του ασθενή +++ Μεταφορά από άλλη σηπτική εστία Χειρουργική ομάδα Δευτερεύουσες μηνιγγίτιδες > 10 η (νοσοκομειακή χλωρίδα) Εξωμηνιγγικές εστίες (βακτηριαιμίες-ούρα-βρογχικές)) Επιμόλυνση του τραύματος : ασθενής vs νοσηλευτικά-ιατρικά χέρια Διαφυγή ΕΝΥ Επιμόλυνση Shunts ή εγκεφαλικών παροχετεύσεων

Φυσιοπαθολογικοί Μηχανισμοί ΕΝΥ -- Απουσία ανοσολογικής άμυνας *Όχι ανοσοσφαιρίνες *Όχι συμπλήρωμα *Όχι λεμφοκύτταρα *Όχι πολυμορφοπύρηνα *Όχι φαγοκυττάρωση Ιδανικό περιβάλλον για την μικροβιακή ανάπτυξη

Βακτηριακές μηνιγγίτιδες : Προδιαθεσικοί παράγοντες (Durand ML et al, NEJM 1993) Παράγοντες κινδύνου Έξω νοσοκομειακές Ενδο Λοίμωξη OΡΛ Αναπνευστικό Ενδοκαρδίτιδα Χειρουργείο ΝΧ Ξένο σώμα (ΝΧ) Διαφυγή ΕΝΥ Ανοσοκαταστολή (Διαβήτης-οινόπνευμα-διατροφή) 38 15 7 9 1 8 47 4 81 32 13 42

Μετεγχειρητικές ΝΧ μηνιγγίτιδες : παράγοντες κινδύνου *APACHE III *Ηλικία *Παροχέτευση *Ημέρες παραμονής της παροχέτευσης *Διαφυγή ΕΝΥ *Είδος ΝΧ επέμβασης *Έλλειψη προφυλακτικής αντιβίωσης *Προηγηθείσα αντιβίωση *Κατάγματα κρανίου Ιστορικό ΝΧ επέμβασης < 1 μήνα * *Πρώιμο δεύτερο χειρουργείο Πολλαπλά ΝΧ Σηπτικό ΝΧ (ιγμόρεια ) Επείγουσα ΝΧ επέμβαση Χειρουργείο ΝΧ > 4 ώρες Χειρουργός

Προγνωστικοί δείκτες *Θνησιμότητα 8% - 35% *Κακοί προγνωστικοί δείκτες -APACHE III -Ηλικία -Πρώιμοι σπασμοί -Πρώιμη διαταραχή του επιπέδου συνείδησης -Συνυπάρχον σηπτικό Choc -Παρατεταμένο χαμηλό ζάχαρο στο ΕΝΥ -Gram - -Αρχική εμπειρική αντιβίωση

Κλινικές εκδηλώσεις Από 4 -10 ημέρες μετά την ΝΧ επέμβαση Εάν παροχέτευση 5 – 30 ημέρες μετά από ΝΧ επέμβαση Άτυπες κλινικές εκδηλώσεις Σε 50 % έλλειψη κλασσικών κλινικών εκδηλώσεων Πυρετός (> 37.5° C) Διαταραχές του επιπέδου συνειδήσης +++++ CT εγκεφάλου και μετά ΟΝΠ Επανάληψη των ΟΝΠ

Διαγνωστική προσέγγιση > 48 ώρες μετά από είσοδο στο νοσοκομείο * Χειρουργικές επεμβάσεις στο ΚΝΣ-ΣΣ ΟΝΠ, ραχιαία έγχυση * ΕΝΥ: ανεύρεση μικροοργανισμού στην καλλιέργεια * ΕΝΥ: κύτταρα > 5 κύτταρα/ mm3 ( όχι αίμα) Εάν παρουσία αίματος: κύτταρα/ερυθρά > 1/100 > 10 κύτταρα .mm3/ 50% ουδετερόφιλα > 100 κύτταρα .mm3 > 100 κύτταρα .mm3/ 50% ουδετερόφιλα > 400 κύτταρα.mm3 Αξιολόγηση ΕΝΥ πάντοτε στα πλαίσια της κλινικής εικόνας (μετεγχειρητικό- μετατραυματικό-μετά από εγκεφαλική αιμορραγία )

ΕΝΥ και μετεγχειρητικές μηνιγγίτιδες Δύσκολη διαχείριση των δεδομένων!!!! Στην άμεση ΝΧ μετεγχειρητική περίοδο το λεύκωμα και τα κύτταρα είναι αυξημένα στο ΕΝΥ Ανεύρεση μικροβίου είναι σπάνια λόγο του μικρού μικροβιακού φορτίου(70%) CRP, D-lactates, ferritine, b2-microglobuline, endotoxine, PCT, TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10, NO = 0 - Σαχ.ΕΝΥ – ratio Σαχ. ΕΝΥ/Σάκχαρο αιμ. < 0.5 (Ψ+ 35% ,Ψ- 40%) Ratio Λευκά/ ερυθρά > 0.01 – 0.001 Απομόνωση μικροβίου -Επανάληψη ΟΝΠ *Κάθε πότε ? 6 – 12 ώρες (De Bels et al., Acta Neurochir 2002) *24 ώρες (British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2000) *Εξέλιξη των κύτταρων ++++ *Εξέλιξη του σακχάρου του ΕΝΥ και του ratio ++ - Streptococcus pneumoniae/Υπόφυση ( transphénoïdal προσέγγιση)

Βακτηριακές μηνιγγίτιδες (Durand ML al, NEJM 1993) Μικροοργανισμοί (%) Μ. Κοινότητα Νοσοκομειακες Pneumocoquε Méningocoque Listeria Staphylocoque Bacille gram négatif Πολυμικροβιακές 38 14 11 5 4 2 1 3 18 7

Μετεγχειρητικές Μηνιγγίτιδες Bacilles gram négatif (30%-35%) Entérobactéries E coli – K pneumoniae (19%-21%) Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Serratia marcescens Enterobacter cloacae Cocci gram positifs (60 – 65%) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptocoques Corynebacterium spp Propionibacterium acnes (8% - 10%) (50% - 55%)

Empirical treatment of adult postsurgical nosocomial meningitis (De Bels et al., Acta Neurochir 2002) Postoperative meningitis Presence of CSF shunting material Absence of CSF shunting material Staphylococci 51% 65% 41% Enterobacteriaceae 19% 14% 32%

Μετεγχειρητικές «χημικές» μηνιγγίτιδες 9% - 54%των μετεγχειρητικών μηνιγγίτιδων Κλινική συμπτωματολογία μηνιγγίτιδας, ΕΝΥ θολό αλλά στείρο, άμεση Gram χρώση (- ) -Αυτό ίαση χωρίς αντιβίωση –Ορισμός ??? Διαφορική διάγνωση ? Υπερθερμία  39°C/Λευκά αίματος και ΕΝΥ et LCR πολύ αυξημένα Διαφυγή ΕΝΥ / Εστιακές νευρολογικές εκδηλώσεις / Λοίμωξη τοιχωματική Οφείλεται σε χημικό ερεθισμό ? Αίμα και παράγωγα του στον υπαραχνοειδη χώρο(1949-πειρ.μελέτη) Αέρα -, NaCl 9%, caséine Πειραματική μηνιγγίτιδα :24 ώρες μετά από ενδοραχιαία έγχυση χημικών ουσιών –κυταρροβρυθία ΕΝΥ 3-4 εβδομάδες -Υψηλές δόσεις κορτικοειδών ? Να συνεχιστεί η χορήγηση αντιβιοτικών? Καμία μελέτη ! -« British Society for Antimicrobial Chemotherapy »: Διακοπή της αντιβίωσης εάν καλλιέργεια ΕΝΥ (-) Θνησιμότητα = 0% - 12%

Χημικές ,μετεγχειρητικές,άσηπτες Μηνιγγίτιδες ΕΝΥ την στιγμή της διάγνωσης Ασθ. Ημ. Μετεγχ. Κύτταρα/mm3 ΕΝΥ Σακχ./σάκχαρο Λευκ. ΕΝΥ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 45 15 335 420 536 8600 1540 1850 1460 3550 400 190 0.22 0.15 0.43 NA 0.13 0.20 0.41 0.36 0.24 0.29 1.43 6.2 0.08 4.7 1.23 6.3 1.58 1.04 2.5 3.62

Characterization of chemical meningitis after neurological surgery (Forgacs P et al., CID 2001)

Κοιλιοπεριτοναϊκές παροχετεύσεις και μηνιγγίτιδες -Εμφανίζονται μετά από 2 – 6 μήνες - Κλινικές εκδηλώσεις *Πυρετός *Στοιχεία δερματικής φλεγμονής στην πορεία του καθετήρα *Δυσλειτουργία της βαλβίδας (Υδροκεφαλία) *Περιτονίτιδα –Δεξιά ενδοκαρδίτιδα –βακτηριαιμία - Επιδημιολογία Gram + cocci 70% - 80% *Staphylococcus spp 50% - 80% (λευκ. Staphy.) *Corynebacterium spp < 5% *Streptococcus spp *Gram(-) bact. < 20% - Θεραπευτική αντιμετώπιση : *Αντιβιοτικά ΙV *Αφαίρεση υλικού +++++

Μηνιγγίτιδες - κοιλίτιδες επί εξωτερικής παροχέτευσης Όψιμες μηνιγγίτιδες (4-10 ήμερες) Συχνότητα: 10% - 40% -Ελάχιστες κλινικές εκδηλώσεις *Πυρετική δεκατική κίνηση *Ελάχιστες μηνιγγικές εκδηλώσεις *Διαταραχές του επιπέδου συνείδησης Διάγνωση : Απομόνωση ίδιου μικροοργανισμού σε 2 συνεχόμενες καλλιέργειες (κίνδυνος επιμόλυνσης ++++) Επιδημιολογία : Staphylococcus coagulase négatif (80 –90 %) - Θεραπεία : Αντιβιοτικά (intrathécal ?) Αφαίρεση του υλικού παροχέτευσης +++++

Ventriculostomy-related infections: A critical review of the literature (Lozier et al., Neurosurgery 2002)

Θεραπευτική προσέγγιση των νοσοκομειακών Μηνιγγίτιδων ΕΝΥ : άμεση Gram χρώση αρνητική σε 70% Καινούργιο ΕΝΥ κάθε 6 – 12 ώρες ? Έναρξη της θεραπείας πρέπει να βασίζεται -Άμεση χρώση GRAM στο ΕΝΥ -Αύξηση λευκοκυττάρων και ελάττωση ζαχάρου στο ΕΝΥ σε 2 με 3 δείγματα

Θεραπευτικές αρχές για την αντιμετώπιση των ΝΜ 1-Επείγουσα χορήγηση αντιβιοτικών ++++ 2-Εμπειρική χορήγηση αντιβιοτικών 3-Άμεση χρώση Gram αρνητική σε 70% των περιπτώσεων 4-IV Αντιβιοτικά και maximum δοσολογία -5-Φαρμακοδυναμική των αντιβιοτικών :  CMI x 10 (x 20) 6-Διαπερατότητα στον εγκέφαλο (Φραγμοί) -7-Οικοσύστημα του ασθενή και της ΝΧ κλινικής 9-Διάρκεια : 20 ± 9 ημέρες Staphylococcus spp 15 ημ– BGN 21 ημ. (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) 10-ΟΝΠ επανελέγχου (4ημ-5ημ) κυρίως εάν BMResistant

ΕΝΥ και αντιβιοτικά (Korinek AM, SFAR 2000) Diffusion =0 ΕΝΥ και αντιβιοτικά (Korinek AM, SFAR 2000) Diffusion =0 Diffusion < 30% Diffusion >50% Pénicillines M CIG, CIIG Inhibiteurs blactamases Aminosides (4) Polymyxines (4) Macrolides, synergistines Cyclines Lincosamides acide fusidique Teicoplanine (4) Pénicillines G et A Carboxypénicillines Uréidopénicillines CIIIG (3) Carbapénem Vancomycine (3)(4) Quinolones chloramphénicol rifampicine fosfomycine cotrimoxazole Imidazolés Sulfamides Diffusion 30% από το περιφερικό αίμα Diffusion 40% - 50% από το περιφερικό αίμα Diffusion correct σε υψηλές δόσεις Ιntratéchal administration ++++

Αντιβιοτικά : Εμπειρική χορήγηση 1η Επιλογή Μονοθεραπεία -céfotaxime 150 - 200 mg/kg/ημ. -ceftriaxone 3 - 4 g/ημ. (British Society for Antimicrobial Chemotherapy BSAC; Br J Neurosurg 2000) ceftazidime 150 - 200 mg/kg/j -céfotaxime 200 – 300 mg/kg/j (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) Συνδυασμοί - céfotaxime 200 mg/kg/ημ + fosfomycine 200 mg/kg/ημ (Portier H et al., Presse Med 1987) céfotaxime 150 - 200 mg/kg/ημ +vancomycine 30 mg/kg/ ημ εάν ξένα σώματα - imipenem 60 mg/kg ou méropenem 120 mg/kg + vancomycine 30 mg/kg/j

Empirical treatment of adult postsurgical nosocomial meningitis (De Bels et al., Acta Neurochir 2002) Μικροβιολογικές ευαισθησίες CTX VAN CTX-FOS CTX-VAN SASM SARM SBSM SBRM Άλλοι cocci Entérobactéries Pseudomonas spp Acinetobacter spp Corynebacteria spp Total 100%/100% 0%/0% 60%/30% 88%/59% 63%/75% 60%/60% 50%/50% 88%/71% 95%/89%

Αντιβιοτικά 1ης επιλογής Δοσολογία IV/24h Χορήγηση /24h (n) Cefotaxime Ceftazidime Fosfomycine Imipenem Meropenem Pefloxacine Ciprofloxacine Vancomycine TMP-SMX 150-200 mg/kg 60 mg/kg 120 mg/kg 15-25 mg/kg Μέχρι 50 mg/kg 30 mg/kg 640-3200 mg 4 3 2 Συνεχόμενη

Ενδοραχιαια-ενδοκοιλιακήχορήγηση αντιβιοτικών Ενδείξεις ???? Κλινική βαρύτητα Gram – βακτηρίδια Πολυανθεκτικότητα Ξένα σώματα (παροχετεύσεις ) Δοσολογία των αντιβιοτικών gentamicine 0.1 mg/kg nétromicine 0.1 mg/kg tobramycine 0.1 mg/kg amikacine 0.2 - 0.5 mg/kg vancomycine 1 mg/kg téicoplanine 10 mg colimycine 50000 U

- SASM Flucloxacilline 150 – 200 mg/kg/j (Fluoroquinolones, rifampicine, fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole) - SARM Vancomycine 30 mg/kg/j (dose charge 15Mg/kg) et Rifampicine 600 mg x 2 /j Monitorage des pic et résiduelle ++++ Résiduelle sérique > 25 mg/l (25 – 35 mg/l) (Résiduelles sériques 40 – 60 mg/l / Taux LCR 5 – 19 mg/l / Doses de vancomycine 60 à 80 mg/kg/j) (Albanèse J et al., AAC 1999) Si teicoplanine 12 mg/kg/j IVSE (dose charge 6 mg/kg): résiduelle sérique 45 – 50 mg/l (rifampicine, fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole, clindamycine, linezolid, Q/D) Durée du traitement: 15 j (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) 21 j (Korinek AM, SFAR 2000)

Χορήγηση Vancomycin

Linezolid (Oxazolidinone) Ratio concentrations LCR/Sérum 0.75 CID 2001 Linezolid (Oxazolidinone) Ratio concentrations LCR/Sérum 0.75 Σε μηνιγγίτιδα 0.75 – 1.6 Δοσολογία : 600 mg/8ώρες Προσοχή ανταγωνισμό vancomycine – linezolid στους SARM Σταφυλόκοκκους

Intrathécal 2 mg/j (jusqu’à 5 mg/j) και όχι ενδοραχαιαια Clinical Neurology and Neurosurgery 2002 Q/D IV 7.5 mg/kg/8h Intrathécal 2 mg/j (jusqu’à 5 mg/j) και όχι ενδοραχαιαια

Gram negative bacillary meningitis in adult post-neurosurgical patients (Lu CH et al., Surg Neurol 1999) 27%

Νοσοκομειακές μηνιγγίτιδες από Gram - πολυανθεκτικά Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp Stenotrophomonas maltophilia … Meropenem (200 – 300 mg/kg/ημ) imipenem ciprofloxacin rifampicine trimethoprim-sulfamethoxazole chloramphenicol Colimycine intratéchal + ΙV Αντιβίωση