Ποικίλες οξεοβασικές διαταραχές-I Myth Busting Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής ισορροπίας 7ο Σεμινάριο Στρογγυλό τραπέζι ΙΙΙ: Ποικίλες οξεοβασικές διαταραχές-Ι Προεδρείο: Β. Βαργεμέζης, Ν. Νικολακάκης 20-21 Σεπτεμβρίου 2013 Συνεδριακό Κέντρο «ΑΡΚΑΔΙΑ» Κομοτηνή Σάββατο, 21 Σεπτεμβρίου 2013 09.30-11.30 Καθηγητής Γεώργιος Ι. Μπαλτόπουλος Διευθυντής ΠανΜΕΘ Γ.O.Ν.K. “ Οι ΄Αγιοι Ανάργυροι” 1

Δήλωση συμφερόντων για τα τελευταία 4 χρόνια- Conflict of Interest Υποστήριξη έρευνας 1/2ετία BIOTEST AG, Germany – Astellas Για υπηρεσίες συμβούλου (advisory board meetings ) 1/έτος Astellas- MSD- Novartis-Pfizer-Gilead Sciences Honoraria για διαλέξεις 1.5/έτος Novartis- BIOTEST AG, Roche Diagnostics, Astellas,Pfizer,Gilead Sciences

Principles of Acid-base balance interpretation Acid can be defined as a proton (H+) donor Molecules that dissociate in solution to  H+ Physiologically important acids include : Carbonic acid (H2CO3) Phosphoric acid (H3PO4) Pyruvic acid Lactic acid

Principles of Acid-base balance interpretation Base can be defined as a proton (H+) acceptor Molecules capable of accepting a H+ ion Physiologically important bases include : Bicarbonate (HCO3-) Biphosphate (HPO4-2) Lactate-

Re Usable Acids A great amount of Η+ ions is produced daily, which is reused for several biochemical reactions and therefore there is not any need to be excreted Lactic Acid: 1.500 mEq/24h ADP: 80.000 mEq/24h ATP: 120.000 mEq/24h Mitochondria: 360.000 mEq/24h 561.500 mEq/24h

Μεταβολικά διάφορα ?

Από τους υδατάνθρακες στο γαλακτικό Σίτος, οίνος και γιαουρτάκι !!!! Homolactic fermentation 1 mole of glucose fermentation yields two moles of lactic acid C6H12O6   2 CH3CHOHCOOH Glucose lactic acid Heterolactic fermentation 1 mole of glucose fermentation yields 1 mole each of lactic acid, ethanol and carbon dioxide C6H12O6   CH3CHOHCOOH + C2H5OH + CO2 Glucose lactic acid + ethanol + carbon dioxide

Basal lactate production The fates of Pyruvate Μετατροπή σε αλανίνη Μετατροπή σε γλυκόζη με νεογλυκογένεση Μετατροπή σε γαλακτικό Μεταβολισμός σε CΟ2 και Η2Ο Basal lactate production 0.8 mmol/kg/h (1.300 mmol /day)

Glycolysis, Kreb’s cycle and oxidative phosphorylation lactate/pyruvate ratio 4:1 to 10:1 1 ATP Intensive Care Med (2003) 29:699–702. Daniel De Backer Lactic acidosis Lactate metabolism Lactate is a byproduct of glycolysis. In the energyproducing metabolism of glucose two distinct processes occur. The first series of enzymatic reactions (Enden- Mierhoff pathway), occurring in the cytoplasm of cells, anaerobically transforms 1 molecule of glucose into 2 molecules of pyruvate, generating 2 molecules of ATP. This is the primary energy process for all cells functioning in a low oxygen environment, such as in poorly perfused tissues. Pyruvate may either be converted to lactate, producing one additional molecule of ATP, or move into the second series of reactions. The second series of enzymatic reactions (Krebs cycle) takes place in the mitochondria and requires oxygen: pyruvate is oxidized into CO2 and H2O producing 18 ATP molecules. Phypers B, JMT Pierce .Lactate physiology in health and disease. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain 2006; 6 (3) : 128-132

PDH -phosphatase -kinase Dephosphorylated PDH (active) Phosphorylated PDH (Inactive) Dephosphorylation PDH phosphatase insulin. Mg & Ca PDH kinase Acetyl-CoA/CoA, ATP/ADP, NADH/NAD PDH kinase inhibition Ca, Dichloroacetate & pyruvate Phosphorylation

Lactic Acid –Lactate ion: Reference ranges MB= 89 gr/mol pKa=3,86 CH3CHOHCOOΗ ↔ CH3CHOHCOO- + H+ Lower limit Upper limit Unit Venous 4.5 19.8 mg/dL 0.5 2.2 mmol/L Arterial 14.4 1.6 In solution, it can lose a proton from the acidic group, producing the lactate ion (to be specific, an anion due to being negatively charged with an extra electron) CH3CH(OH)COO−. Compared to acetic acid, its pKa is 1 unit less, meaning lactic acid deprotonates ten times as easily as acetic acid does. This higher acidity is the consequence of the intramolecular hydrogen bridge between the α-hydroxyl and the carboxylate group, making the latter less capable of strongly attracting its proton. Κcal/L= 5 1 mEq ή 1 mmol= 89 mg. Πόσα Κcal/L??? Robergs RA, Ghiasvand F, Parker D. Biochemistry of exercise-induced metabolic acidosis Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2004; 287:502-516

THE CONSTRUCT OF LACTIC ACID AND LACTIC ACIDOSIS Archibald V. Hill Otto Meyerhof Fig. 3. An original figure redrawn from data from Sahlin et al. (42) (Figs. 1 and 2, p. 46), showing the linear relationship between the sum of muscle lactate and pyruvate vs. muscle pH. Data are combined from different exercise intensities and different durations of recovery after exercise to exhaustion (see original figure legends). Invited Review R504 BIOCHEMISTRY OF METABOLIC ACIDOSIS AJP-Regul Integr Comp Physiol • VOL 287 • SEPTEMBER 2004 • www.ajpregu.org Downloaded from ajpregu.physiology.org on October 31, 2008 Sahlin K, Harris RC, Nylind B, and Hultman E. Lactate content and pH in muscle samples obtained after dynamic exercise. Pflu¨gers Arch 367:143–149, 1976 Περιέγραψαν το τρόπο δημιουργίας γαλακτικού στον οργανισμό Nobel το 1922 Robergs RA, Ghiasvand F, Parker D. Biochemistry of exercise-induced metabolic acidosis Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2004; 287:502-516

Lactic acidosis: Let’s define it Lactic acidosis: Let’s define it !!! Hyperlactataemia, lactic acidaemia and acidosis Hyperlactataemia refers to an elevated plasma concentration of lactate anions either formed endogenously from lactic acid dissociation or come from an exogenous source with an infusion of a lactate-containing solution In clinical practice lactic acidaemia may be defined as a pH < 7,35 with a lactate concentration > 5 mmol/L Lactic acidaemia typically develops as a result of endogenously produced lactic acid with lactate being measured as the dissociated base

Healthy vs cardiogenic shock patients 2 Healthy vs cardiogenic shock patients 2.5 mmol/kg sodium lactate infused in 15 min 60 % of exogenous lactate was metabolized via oxidation whereas most of the remaining lactate increased glucose production via gluconeogenesis Nalos M, McLean AS, Huang S. Revisiting Lactate in Critical Illness J.-L. Vincent (Ed.), Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2013, 413DOI 10.1007/978-3-642-35109-9_34, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Βασικές αρχές κυτταρικού μεταβολισμού Τα κύτταρα χρειάζονται συνεχή παροχή ενέργειας που προέρχεται από το ATP: ATP = ADP + Pi + H+ + energy Όταν η προσφορά οξυγόνου στο κύτταρο είναι επαρκής, τα κύτταρα χρησιμοποιώντας ADP, Pi, και H+ στα μιτοχόνδρια ξαναφτιάχνουν ATP. Κατά την διάρκεια της υποξίας, η υδρόλυση του ATP οδηγεί σε συσσώρευση H+ και Pi στο κυτταρόπλασμα Άρα, η υδρόλυση του ATP είναι στην πράξη η πηγή της ενδοκυττάριας οξέωσης και όχι η παραγωγή γαλακτικού από την γλυκόζη που ούτε παράγει ούτε καταναλώνει H+ Αν η προσφορά οξυγόνου είναι επαρκής, οι μεταβολίτες του ATP χρησιμοποιούνται στα μιτοχόνδρια και το ενδοκυττάριο γαλακτικό αυξάνεται χωρίς οξέωση 15

Lactate and blood gas analyses in four patients with different circulatory insufficiency 23 yrs ♀ hallux valgus Tourniquet on lower extremity v. suphena magna 2.1 Lac mmol/ L pH 7.3 60yrs ♂ arteriosclerosis Clamping of aorta abd v. iliaca inf 3.6 Lac mmol/ L pH 7.3 35 yrs ♀ Warm Sepsis iv. cath. Infection v. cuva sup. 2.2Lac mmol/ L pH 7.3 68yrs ♂ Cold Sepsis intra abd. Focus v. cava inf 10.1Lac mmol/ L pH 7.1 68yrs ♂ MOF Lactate, pH, and blood gas analysis in critically ill patients WALDAU T, LARSEN VH, J. B & N. FOGH-ANDERSEN Acta Anaesthesiol Scand 1995: 39: Supplementum107, 267-271

CASE REPORT: Survival from profound metabolic acidosis due to hypovolaemic shock. A world record? Di Rollo N, Caesar D, Ferenbach DA, Dunn MJG BMJ Case Rep 2013. doi:10.1136/bcr-2012-008315 1 A 65 year old man presented to the emergency department after a collapse at home. No preceding symptoms or illness. Past Medical History atrial fibrillation, gout and acne rosacea and his drugs comprised digoxin, aspirin, omeprazole and oxytetracycline. He did not receive warfarin. ED Shocked with cool peripheries and hypotension, atrial fibrillationwith, HR 90 /min, BP 80/40 mm Hg. Mild, diffuse tenderness at his epigastrium, no peritonism, no evidence of GI blood loss. WBC 16.0×109/l, haemoglobin 12,6 g/dl. Venous blood gas analysis showed a lactate level of 5,4 mmol/l ED treatment: 3 L 0.9% NaCl in 2h  Rapid deterioration with severe abdominal pain  adrenaline infusion / rapid sequence induction and intubation in the ED  brief pulseless electrical activity (PEA) cardiac arrest transferred to OR for an emergency laparotomy OR Bleeding from the distal splenic artery splenectomy + 10 units of packed red cells, 8 units of fresh frozen plasma and 2 pools of platelets ICU admission5 days MV + RRT RRT Discharge absolutely healthy

End of Surgery OR arrival CASE REPORT: Survival from profound metabolic acidosis due to hypovolaemic shock. A world record? Di Rollo N, Caesar D, Ferenbach DA, Dunn MJG BMJ Case Rep 2013. doi:10.1136/bcr-2012-008315 1 On arrival in theatre he had a profound metabolic acidosis with a pH of 6.527 (hydrogen ion 313 nmol/l), base excess (BE) −34.2 mmol/l and lactate 15.6 mmol/l, see figure 1. At this point he had a blood pressure of 58/32 mm Hg, heart rate 150 bpm, arterial oxygen saturation (SaO2) 90% on fractional inspired oxygen (FiO2) 0.98 and core temperature of 34°C. He continued with an adrenaline infusion. Laparotomy showed marked bleeding from the distal splenic artery. This was ligated and a splenectomy was performed, although the spleen itself appeared to be intact. After this the brisk bleeding settled and the abdomen was closed with drains remaining in situ. The patient required 10 units of packed red cells, 8 units of fresh frozen plasma and two pools of platelets in the perioperative period. By the end of surgery his arterial pH was 6.989, BE −24.1 mmol/l and lactate 11.5 mmol/l

63yr ♂ στο ΤΕΠ PMH 7.254 ED Findings 6.75 five-day history of vomiting and feeling generally unwell 9 yrs type 2 diabetes (metformin 850 mg tds ), hypertension and chronic renal impairment (Cr169 μmol/L) ED Findings oriented, RR28/min,SpO2 97% on air HR 80/min, BP 160/50 mmHg, gl 4.9 mmol/dL ED Suddenly agitation & collapse HR35/min, SBP80 mmHg  atropine-apnoeic-PEA cardiac arrest6 min CPR-recovered ICUMV (3 days) & RRT x5 days 29.16(0.6) 7.254 6.75 24.5 -2.9 1.4 Post cardiac arrest ABGs 36 hrs post icu admission 29.2 (0.6) Spencer C, Randic L, Butler J. Survival following profound lactic acidosis and cardiac arrest: does metformin really induce lactic acidosis? The Journal of the Intensive Care Society (JICS) of UK. 2009;10:115-117

Ιστορική αναδρομή Kompanje EJO, Jansen TC, van der Hoven B, Bakker J. The first demonstration of Lactic Acid in Human blood in Shock by Johann Scherer (1814-1869) in January 1843. Intensive Care Med 2007; 33: 1967-1971 9 Ιανουαρίου 1843: Η 23χρονη Eva Rumpel γέννησε ένα υγιές βρέφος 9 Ιανουαρίου 1843, τo βράδυ:  επώδυνη + μετεωρισμένη κοιλιά / πυρετός / εφίδρωση / ταχυσφυγμία / έντονη δίψα. Αγωγή: αφαιμάξεις και υποκλυσμοί 10 Ιανουαρίου 1843, τo βράδυ: επιδείνωση  σύγχυση / ταχύπνοια / ψυχρά άκρα / ταχυσφυγμία / απώλεια συνείδησης. Αγωγή: Νέα αφαίμαξη 11 Ιανουαρίου 1843 4:30 π.μ. η ασθενής κατέληξε. Νεκροτομή : πυώδης ενδομητρίτιδα / πύον ενδοκολπικά / πνευμονικό οίδημα / shock liver / shock spleen. Αίμα από την καρδιοκέντηση  γαλακτικό Folwarczny (1858): το γαλακτικό βρίσκεται σε αίμα ασθενών - εν ζωή - με σηψαιμία και λευχαιμία Clausen (1925): αναγνώρισε τη συσσώρευση γαλακτικού οξέος ως αιτίου οξεοβασικών διαταραχών Cohen & Woods (1976): κατέταξαν τα αίτια της γαλακτικής οξέωσης ανάλογα με την παρουσία ή όχι επαρκούς ιστικής οξυγόνωσης 20

Το «ισοζύγιο» του γαλακτικού Κύριοι παραγωγοί γαλακτικού μύες εγκέφαλος έντερο ερυθρά αιμοσφαίρια κάνουν γλυκόλυση αλλά δεν έχουν μιτοχόνδρια) Κύριοι καταναλωτές γαλακτικού γαλακτικό  πυροσταφυλικό και χρησιμοποίηση του στον κύκλο του Krebs Ήπαρ νεφροί καρδιά (και οι μύες σε τιμές γαλακτικού > 4 mmol/L) Γαλακτικό (γλυκονεογένεση)  γλυκόζη ήπαρ νεφροί (και επί πλέον απέκκριση (ουδός 6-10 mmol/l) 21

Το «ισοζύγιο» του γαλακτικού Αύξηση Γαλακτικού ↑ πυροσταφυλικό στο κυτταρόπλασμα > την ικανότητα χρησιμοποίησής του από τα μιτοχόνδρια Ελάττωση προσφορά Ο2 στα μιτοχόνδρια (ιστική υποξία) PDH block (Η Β1 είναι cofactor) Επιτάχυνση μεταβολισμού της γλυκόζης Μεταβολικά νοσήματα ↓ Ρυθμού κατανάλωσής του από τα άλλα όργανα 22

Γιατί και πότε μετριέται το γαλακτικό Ιστική υποάρδευση Οδηγός και τελικός στόχος σε ανάνηψη ασθενών με Shock Εκτίμηση ηπατικής λειτουργίας μετά μεταμόσχευση ήπατος Μελέτη ασθενών με χάσμα ανιόντων J Intensive Care Med 1998; 13: 215-217

Γαλακτική οξέωση Ιστορικό Φυσική εξέταση Σημεία ιστικής υπο-άρδευσης Άσκηση Shock-Ιστική υποξία Κρίσεις «Ε» Φάρμακα Φυσική εξέταση Σημεία ιστικής υπο-άρδευσης Υπόταση-Ψυχρά άκρα Ολιγουρία Κακή επικοινωνία Αναπνοή Kussmaul Πυρετός ή υποθερμία Μετρήστε Γαλακτικό!!!! Baker J, Jansen TC. Don’t take vitals, take a lactate. Intensive Care Med 2007;33:1863-1865 24

Γαλακτική οξέωση τύπου Α & Β

Αντιμετώπιση γαλακτικής οξέωσης Απομάκρυνση του γενεσιουργού αιτίου NaHCO3 & Carbicarb (Na2CO3 και NaHCO3) σε σοβαρή μεταβολική οξέωση ( pH < 7,15-7,20) Dichloroacetate Δεν φάνηκε να βελτιώνει την επιβίωση Stacpoole PW, et al. A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults: The Dichloroacetate-Lactic Acidosis Study Group. N Engl J Med 1992; 327: 1564-569 Αιμοκάθαρση Συνύπαρξη με νεφρική ανεπάρκεια- μετφορμίνη

Ιστική υποξία από Τραύμα & Γαλακτικό Το γαλακτικό ήταν υψηλότερο σε αυτούς που πέθαναν Φυσιολογικό γαλακτικό (<2 mmol/L) εντός 24ώρου  100% επιβίωση Φυσιολογικό γαλακτικό σε 24-48 ώρες  78% επιβίωση Φυσιολογικό γαλακτικό σε > 48 ώρες  14% επιβίωση Abramson D, Scalea TM, Hitchcock R: Lactate clearance and survival following injury. J Trauma 1993; 35: 584-8; discussion 588-9

Γαλακτικό και σήψη Γαλακτικό σε ηρεμία:1 mmol/L Ασθενείς με σοβαρή σήψη/σηπτικό σοκ συχνά παρουσιάζουν ↑ γαλακτικό που μπορεί να συνοδεύεται από οξέωση Αυξημένη παραγωγή? Ελαττωμένη κάθαρση? Συνδυασμός? Γαλακτικό σε ηρεμία:1 mmol/L Γαλακτικό στην οξεία νόσο (κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ): ≈ 2 mmol/L στο 40% των ασθενών Critical Care 2009, 13:R90 (doi:10.1186/cc7918) Γαλακτικό στα πρωτόκολλα σήψης: 2 ή 3 ή 4 ή 5 mmol/L Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345:1368-1377 Αυξημένο γαλακτικό στο αίμα μπορεί να συνυπάρχει με οξέωση ή με αλκάλωση ή με φυσιολογικό pH 28

Sepsis /Shock EGDT-2001 Κριτήριο εισόδου στη μελέτη: Sepsis /Shock EGDT-2001 Κριτήριο εισόδου στη μελέτη: Lactate Κριτήριο στόχος/παρακολούθησης στη μελέτη: SCVO2 30.5% P< 0.009 Mortality: 46.5% E. RIVERS et al EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK. N Engl J Med 2001;345:1368-77

Lactate and glucose metabolism in severe sepsis and cardiogenic shock Revelly J-P, Tappy L, Martinez A, Bollmann M, Cayeux M-C, Berger MM, Chioléro RL Crit Care Med 2005; 33:2235–2240 Conclusions: In patients suffering from septic or cardiogenic shock, hyperlactatemia was mainly related to increased production, whereas lactate clearance was similar to healthy subjects. Increased lactate production was concomitant to hyperglycemia and increased glucose turnover, suggesting that the latter substantially influences lactate metabolism during critical illness.

Αναδρομική μελέτη σε 653 ασθενείς ΜΕΘ Juneja D, et al. Admission hyperlactatemia: Causes, incidence, and impact on outcome of patients admitted in a general medical intensive care unit. J Crit Care. 2011 Jun; 26(3): 316-320 Αναδρομική μελέτη σε 653 ασθενείς ΜΕΘ Group 1: γαλακτικό > 2 mmol/L (30.47%) Group 2: γαλακτικό < 2 mmol/L Γαλακτικό επιβιώσαντες: 1,64 ± 1,56 mmol/L Γαλακτικό αποβιώσαντες: 4,77 ± 4,72 mmol/L P = 0,001

7.155 ασθενείς ΜΕΘ/ 172.723 μετρήσεις γαλακτικού Relative hyperlactatemia and hospital mortality in critically ill patients: a retrospective multi-centre study Nichol et al. Critical Care 2010, 14:R25 LA εισαγωγής Μέγιστο LA 7.155 ασθενείς ΜΕΘ/ 172.723 μετρήσεις γαλακτικού 24 μετρήσεις ανά ασθενή !!!

Γαλακτικό εντός φυσιολογικών ορίων: Relative hyperlactatemia and hospital mortality in critically ill patients: a retrospective multi-centre study Nichol et al. Critical Care 2010, 14:R25 Γαλακτικό εντός φυσιολογικών ορίων: Όσο πιο μεγάλη η συγκέντρωση τόσο πιο μεγάλη η θνητότητα !!!!

Multi-Center Study of Early Lactate Clearance (6h) as a Determinant of Survival in Patients with Presumed Sepsis >10% from initial <10% from initial 122/151 80.87% p<0.001 3/15 20.0% Arnold RC et al. Shock 2008; 32: 36-39

Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation, coagulation, apoptosis, organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock Nguyen et al. Journal of Inflammation 2010; 7:6 p < 0.01 -24.3 ± 42.3 n=55 -30.1 ± 7.5 n=55 -53.4 ± 6.6 n=55 -75.1 ± 7.1% n=55 Για κάθε 10%  του γαλακτικού η θνητότητα  11% Goal-directed therapy in 220 severe sepsis and septic shock patients Lactate clearance was defined as the percent change in lactate levels after six hours from a baseline measurement in the ED.

Early Lactate-Guided Therapy in Intensive Care Unit Patients: A Multicenter, Open-Label, Randomized Controlled Trial Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 752–761 Περίοδος παρακολούθησης

Early Lactate-Guided Therapy in Intensive Care Unit Patients: A Multicenter, Open-Label, Randomized Controlled Trial Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 752–761 Lactate -20% 2 h Μετά από adjustment, το lactate group είχε μικρότερη θνητότητα (HR, 0.61; 95% CI, 0.43-0.87; P = 0.006), μικρότερα SOFA scores μεταξύ 9-72 ωρών, πρωιμότερη διακοπή ινοτρόπων και μηχανικού αερισμού και βραχύτερη παραμονή στη ΜΕΘ

Ευχαριστώ για την προσοχή σας ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ευχαριστώ για την προσοχή σας To αυξημένο γαλακτικό δεν σημαίνει οξέωση!!! Επί αυξημένου γαλακτικού, συνυπάρχουσα οξέωση οφείλετε στην υδρόλυση της ATP Το αυξημένο γαλακτικό σε σηπτικό ασθενή συνοδεύεται από αυξημένη θνητότητα Αδυναμία μείωσης του γαλακτικού, υπό μέγιστη αγωγή, συνοδεύεται από αυξημένη θνητότητα Όσο πιο μικρή η μείωση τόσο πιο μεγάλη η θνητότητα Αυξημένο Γαλακτικό > 2 mmol/L  αυξημένη θνητότητα Φυσιολογικό Γαλακτικό  αυξημένη θνητότητα ανάλογα με το τεταρτημόριο Κάθαρση γαλακτικού  αυξημένη θνητότητα όσο πιο μειωμένη είναι η κάθαρση