Συστάσεις ESVS για Καρωτιδικό Stenting (CAS) & Τυχαιοποιημένες Μελέτες Χρήστος Λιάπης Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής Αγγειοχειρουργική Κλινική Αττικό Νοσοκομείο

Ταξινόμηση των συστάσεων Βαθμός Σύσταση A Βασισμένη σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες B Βασισμένη σε καλά οργανωμένες κλινικές μελέτες C Βασισμένη σε αποφάσεις ειδικών επιτροπών και γνώμες «ειδικών» AHCPR. United States Department of Health and Human Services. Agency for Health Care Policy and Research. Rockville MD, AHCPR, 1993

ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΣΤΕΝΩΣΗ Πότε? Γιατί? Πώς?

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 2. CAS σε συμπτωματικούς ασθενείς Αποδείξεις επιπέδου Ι δείχνουν ότι προς το παρόν η ενδαρτηρεκτομή είναι η καλύτερη επιλογή για τους συμπτωματικούς ασθενείς [A]. CAS θα πρέπει να προσφέρεται σε συμπτωματικούς ασθενείς, εφόσον είναι υψηλού κινδύνου για CEA, σε κέντρα με μεγάλο όγκο περιστατικών, με τεκμηριωμένα χαμηλά ποσοστά περι- επεμβατικού ΑΕΕ και θανάτων ή εντός τυχαιοποιημένων μελετών [C].

Τυχαιοποιημένες μελέτες…CEA vs CAS σε συμπτωματικούς ασθενείς CAS ΙΣΟΔΥΝΑΜΟ Τησ CEA 30day Outcome (Any Stroke ± MI and Death) No CEA CAS CAVATAS LANCET 2001 97% συμπτωματικοί 504 10% KENTUCKY (A) JACC 2001 Όλοι συμπτωματικοί 104 0,02 0,02% SAPPHIRE NEJM 2004 30% συμπτωματικοί 334 100 9,8% 9,3% 4,8% 2,1% N.S. CREST NEJM 2010 53% συμπτωματικοί 2502 1321 4,5% 5,4% 5,2% N.S. 6,7% N.S

Τυχαιοποιημένες μελέτες…CEA vs CAS σε συμπτωματικούς ασθενείς CAS υποδεεστερο τησ CEA 30day Outcome (Any Stroke ± MI and Death) No CEA CAS LEICESTER JVS 1998 Όλοι συμπτωματικοί 17 71% WALLSTENT STROKE 2001 219 4,5% 12,1% SPACE Lancet 2006 1183 6,51% 7,68% EVA3S NEJM 2006 527 3,9% 9,6% ICSS 2010 1713 5,2% 8,5%

12 RCTs of CEA vs CAS favours CAS favours CEA Odds Ratio (Fixed) 95% CI Endpoint 1.13 [0.80 – 1.58] ‘late’ death/any stroke 0.07 [0.03 – 0.20] 30-day cranial nerve injury 1.22 [0.83 – 1.79] 30-day death/disabling stroke 30-day death/any stroke 1.39 [1.05 – 1.84] 30-day stroke 1.40 [1.02 – 1.91] 30-day death 0.99 [0.50 – 1.97] favours CAS favours CEA Ederle J et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007

Meta-analysis of EVA-3S, SPACE & ICSS 30-day death/stroke Rothwell, Lancet 2010

Meta-analysis of all RCTs (Stroke & Death) with Symptomatic Patients Are the ESVS Guidelines Still Valid? Kakisis J, Liapis C, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 2. CAS σε συμπτωματικούς ασθενείς Η δυνατότητα πρόληψης εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από επιτυχές CAS είναι παρόμοια με την CEA [A]

Όχι στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ CEA και CAS EVA3s. Lancet 2008 SPACE. Lancet 2008 Ποσοστό αναλογίας ασθενών με σύστοιχο εγκεφαλικό επεισόδιο ή αγγειακό θάνατο σε 2 και 4 χρόνια (SPACE & EVA3s) Όχι στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ CEA και CAS

Χωρίς διαφορές στην 4ετία CAS Μεσοπρόθεσμα Αποτελέσματα CREST. NEJM 2010 D/S/MI within 4 years Χωρίς διαφορές στην 4ετία CAS CEA Hazard Ratio P-value 7.2% 6.8% HR:1.11; 95% CI: 0.81-1.51 0.51

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 3. CAS σε ασυμπτωματικούς ασθενείς Προς το παρόν είναι σκόπιμο να προσφέρουμε CAS σε ασυμπτωματικούς ασθενείς σε κέντρα με μεγάλο όγκο περιστατικών, με τεκμηριωμένα ποσοστά περιεπεμβατικου ΑΕΕ και θανάτων ή εντός μιας καλά οργανωμένης κλινικής μελέτης.

Τυχαιοποιημένες μελέτες…CEA vs CAS Σε ασυμπτωματικούς ασθενείς 30day Outcome (Any Stroke ± MI and Death) No CEA CAS KENTUCKY (B) Neurosurgery 2004 Όλοι ασυμπτωματικοί 85 0% SAPPHIRE NEJM 2004 70% ασυμπτωματικοί 334 234 9,8% 10,2% 4,8% 5,4% N.S. CREST NEJM 2010 47% ασυμπτωματικοί 2502 1181 4,5% 3,6% 5,2% N.S. 3,5% N.S

Meta-analysis of all RCTs (Stroke & Death) with Asymptomatic Patients Are the ESVS Guidelines Still Valid? Kakisis J, Liapis C, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012

Eur J Vasc Endovasc Surg. 2013 Apr 18. pii: S1078-5884(13)00184-6 Eur J Vasc Endovasc Surg. 2013 Apr 18. pii: S1078-5884(13)00184-6. doi: 10.1016/j.ejvs.2013.03.014. [Epub ahead of print] Critique of the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST): Flaws in CREST and its Interpretation. Paraskevas KI, Mikhailidis DP, Liapis CD, Veith FJ. Source Department of Vascular Surgery, Red Cross Hospital, Athens, Greece. Abstract The Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST) has been used to support the equivalence of carotid artery stenting (CAS) and carotid endarterectomy (CEA) in the treatment of carotid stenosis in both symptomatic and asymptomatic patients. This inclusion of two different forms of the disease decreased the power and significance of the CREST results and weakened the trial. Other flaws in CREST were the equal weighting of mostly minor myocardial infarctions (MIs) with strokes and death in the peri-procedural, composite 'end' point, but not in the 4-year, long-term 'end' point. Although CAS was associated with 50% fewer peri-procedural MIs compared with CEA, there were >2.5-fold more MIs after CAS than CEA at 4 years. The 4-year MI rate, however, was not a component of the primary 'end' point. Additionally, although the initial CREST report indicated that there was no difference in the outcomes of CAS and CEA according to symptomatic status or sex, subsequent subgroup analyses showed that CAS was associated with significantly higher stroke and death rates than CEA in symptomatic patients, in females and in individuals ≥65 years of age. The present article will examine these and other flaws and the details of CREST's results derived from the trial's preplanned subanalyses to show why the claims that CREST demonstrates equivalence of the two therapeutic procedures are unjustified. Copyright © 2013 European Society for Vascular Surgery. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Κρίσιμα ζητήματα Το όφελος από το CAS σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με καρωτιδική στένωση, είναι ακόμα υπό διερεύνηση Η υπόθεση ότι ο ασθενής μπορεί να αντιμετωπιστεί με CAS, όταν έχει ενδείξεις για CEA δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί Δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη μελέτη που να αναδεικνύει τον βαθμό στένωσης πάνω από τον οποίο υπάρχει ένδειξη για CAS (ούτε σε συμπτωματικούς, ούτε σε ασυμπτωματικούς ασθενείς)

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 4. Οι επιλογές θεραπείας επηρεάζονται από ιατρική συννοσηρότητα - συνοδά νοσήματα. CEA μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με καρδιακά, εγκεφαλικά επεισόδια και ποσοστά θανάτου, με αποδεκτή επιτυχία [B].

CEA σε ασθενείς υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τα κριτήρια της SAPPHIRE Mozes G, et al. J Vasc Surg 2004;39:58

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 4. Επιλογές θεραπείας με βάση την ιατρική συννοσηρότητα Για ασυμπτωματικούς ασθενείς «εξαιρετικά» υψηλού κινδύνου η φαρμακευτική αγωγή μόνο μπορεί να είναι και η καλύτερη επιλογή, αντί της επεμβατικής παρέμβασης [C]. …Δεν υπάρχουν ενδείξεις από την βιβλιογραφία ότι ένας «υψηλού κινδύνου» χειρουργικός ασθενής μπορεί να βρίσκεται και σε υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου εφ’ όσον αντιμετωπιστεί ιατρικά. Ως εκ τούτου περιεπεμβατικό ποσοστό ΑΕΕ ή θανάτου >3% σε ασυμπτωματικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου για χειρουργείο, δεν μπορεί να γίνει αποδεκτό…

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 4. Επιλογές θεραπείας με βάση την ιατρική συννοσηρότητα Το CAS συσχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά εμβολισμού στους υπερήλικες [B]. Η CEA εκτελείται σε υπερήλικες χωρίς αυξημένο κίνδυνο εμβολισμού και με ένα αποδεκτό ποσοστό νευρολογικών και καρδιακών επιπλοκών [C]

CAS σε Υπερήλικες The CREST Study Η επονομαζόμενη μελέτη CREST αποκαλύπτει σημαντικά υψηλότερο ποσοστό σε εκδηλώσεις αγγειακών εγκεφαλικών κατά τη διάρκεια CAS σε octogenarians σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.

Chatuverdi S, et al. Stroke 2010 CAS σε Υπερήλικες CAPTURE 2 (5297 patients) Chatuverdi S, et al. Stroke 2010

CAS σε Υπερήλικες EVA3s, SPACE & ICSS Metaanalysis (3433 patients) Bonati LH, et al. Lancet 2010

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 5. Επιλογές αντιμετώπισης σύμφωνα με τα αγγειακά και τοπικά ανατομικά χαρακτηριστικά. CAS ενδείκνυται σε περιπτώσεις: Επανεπέμβασης - επαναστένωσης Ακτινοβολίας Υψηλού καρωτιδικού διχασμού ή ενδοκρανιακής επέκτασης της καρωτιδικής βλάβης [C].

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 5. Επιλογές αντιμετώπισης σύμφωνα με τα αγγειακά και τοπικά ανατομικά χαρακτηριστικά CAS δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με: εκτεταμένη αορτική πλάκα ή πλάκες στους αορτικούς κλάδους ασβέστωση και ελίκωση …εκτός αν εκτελείται σε κέντρα μεγάλου όγκου περιστατικών με τεκμηριωμένα χαμηλά περιεπεμβατικά ΑΕΕ και ποσοστά θανάτου [C].

X X X X τύπος III αορτικού τόξου Ασβέστωση Στένωση έκφυσης CAS δεν ενδείκνυται Liapis et al. Aortic arch: markers, imaging and procedure planning for carotid intervention. Vasc Dis Manag 2009 ICA ελίκωση

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Κρίσιμα ζητήματα Η συσκευή εγκεφαλικής προστασίας (BPD) που χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της ενδαγγειακής διαδικασίας δε μπορεί να προστατέψει από μεταγενέστερο εμβολισμό. Η επιλογή των καρωτιδικών πλακών χαμηλού εμβολογόνου δυναμικού είναι ουσιώδης στο να περιοριστούν μεταγενέστερες επιπλοκές. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να αποδεικνύουν την υπεροχή του ενός από το άλλο stent (κωνικό vs ευθύ ανοιχτής vs κλειστής κυψέλης) στην ελάττωση των νευρολογικών επιπλοκών

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 13. Βελτιώνοντας την έκβαση του CAS CAS θα πρέπει να εκτελείται υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη [A]. Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή θα πρέπει να ξεκινάει πριν το CAS και να συνεχίζεται για 3 μήνες μετά το stenting [C].

Aspirin + heparin vs aspirin + clopidogrel Mc Kevitt FM. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 13. Βελτιώνοντας την έκβαση του CAS Θα πρέπει να οργανωθούν πιστοποιημένα εκπαιδευτικά προγράμματα [B].

Ο ρόλος της καμπύλης εκμάθησης… Συγκρίνοντας την πρώτη (2001-2003) με τη δεύτερη χρονική περίοδο (2004-2006) της μελέτης, το ποσοστό βαρέων ΑΕΕ – θανάτων στις 30-μέρες μειώθηκε από 3.1% σε 0.9% και το ποσοστό οποιουδήποτε ΑΕΕ – θανάτου στις 30-μέρες μειώθηκε από 8.2% σε 2.7% Verzini F, Cao P, et al. JVS 2006;44

Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύσταση 13. Βελτιώνοντας την έκβαση του CAS Οι συσκευές εγκεφαλικής προστασίας είναι κατά πάσα πιθανότητα ωφέλιμες [C].

CAS ME H’ ΧΩΡΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ COCHRANE REVIEW Ederle J et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007

SVS και ESVS κατευθυντήριων οδηγιων CAS Σύγκριση μεταξύ SVS και ESVS κατευθυντήριων οδηγιων CAS SVS ESVS CAS σε συμπτωματική στένωση Ασθενείς υψηλού κινδύνου Σχόλια - Ισοδύναμη μεσοπρόθεσμη πρόληψη ΑΕΕ με CEA και CAS CAS σε ασυμπτωματική στένωση Δεν ενδείκνυται Μόνο ως μέρος RCT ή σε κέντρα μεγάλου όγκου περιστατικών με τεκμηριωμένα άριστα αποτελέσματα Προσθήκες Το ποσοστό στένωσης για χρήση stenting δεν έχει επιβεβαιωθεί Τεχνικές συστάσεις για CAS Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην περιεπεμβατική περίοδο SVS

Οι κατευθυντήριες οδηγίες αντικατοπτρίζουν τη διαθέσιμη γνώση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο ως συστάσεις για κλινική άσκηση… Χρήστος Δ. Λιάπης Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής Πρόεδρος ΙSVS