ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ZOMETA® : Ισχυρός έλεγχος στην εξέλιξη της οστικής νόσου ανεξαρτήτως πρωτοπαθούς καρκίνου

Φυσιολογική Οστική Ανακατασκευή Απορρόφηση Ενεργοποιημένοι πρόδρομοι οστεοβλάστες εκρίνουν παράγοντες που ενεργοποιούν τους οστεοκλάστες να δράσουν. Οι πολυπύρηνοι οστεοκλάστες αποδομούν το οστό Αναστροφή Μονοπύρηνα κύτταρα προετοιμάζουν το οστό για την έλευση των οστεοβλαστών που θα δημιουργήσουν οστό Σχηματισμός Διαδοχικά κύματα οστεοβλαστών συνθέτουν οργανική ουσία για να αντικαταστήσουν τον χώρο που έχει αποδομηθεί με νέο οστό. Ανάπαυση Περίδος ανάπαυσης μέχρι την έναρξη νέου κύκλου ανακατασκευής. Ανάπαυση Απορρόφηση Σχηματισμός Αναστροφή Στους υγιείς, η φυσιολογική οστική ανακατασκευή γίνεται σε τέσσερα στάδια, από τα οποία η οστική αποδόμηση πρώτα γίνεται από τους οστεκλάστες, και επακολουθεί η οστική επαναδόμηση από τους οστεοβλάστες. 1. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 2. Kanis JA, McCloskey EV. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer. 1997;80:1538-1545. 3. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Slide 2. Incidence of Bone Metastases A wide range of cancer types metastasize to the bone. Breast and prostate cancer are among the most prevalent types of malignancies that are associated with a high incidence of bone metastases.1,2[Ferlay 2001][Coleman 1997 p1589] These cancers are probably responsible for more than 80% of cases of metastatic bone disease.2[Coleman 1997 p1588] Bone disease caused by metastatic breast cancer often manifests as a mixture of osteolytic and osteoblastic lesions,3[Hortobagyi 1991 p11] whereas prostate carcinoma is usually associated with the development of osteoblastic bone lesions.4[Carlin 2000 p2990] Multiple myeloma, although not as prevalent as breast or prostate cancer, also has a high incidence of bone metastases.1,2[Ferlay 2001][Coleman 1997 p1589] Over 87% of patients with newly diagnosed multiple myeloma have evidence of bone involvement.5[Lecouvet 1999 p35] The major clinical consequences of multiple myeloma metastatic to the bone are the development of osteolytic bone lesions, pathologic fractures, osteoporosis, and hypercalcemia.6[Zaidi 2001 p275] References 1.Ferlay J et al. Globocan 2000: Cancer incidence, mortality, and prevalence world wide, version 1.0. International Agency for Research on Cancer (IARC) CancerBase No.5, IARC press. 2001. 2.Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 3.Hortobagyi GN. Bone metastases in breast cancer patients. Semin Oncol. 1991;18(suppl 5):11-15. 4.Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer. 2000;88(suppl):2989-2994. 5.Lecouvet FE et al. Skeletal survey in advanced multiple myeloma: radiographic versus MR imaging survey. Br J Haematol. 1999;106:35-39. 6.Zaidi AA, Vesole DH. Multiple myeloma: an old disease with new hope for the future. CA Cancer J Clin. 2001;51:273-285. 1. Ferlay et al. IARC press, 2001. 2. Coleman. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΣΤΕΟΛΥΤΙΚΗΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΣΤΕΟΛΥΤΙΚΗΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Osteoclast Τα καρκινικά κύτταρα εκλύουν παράγοντες οι οποίοι ενεργοποιούν τους οστεοκλάστες Οι οστεοκλάστες αποδομούν το οστό Εξαιτίας της αποδόμησης εκλύονται παράγοντες οι οποίοι ενεργοποιούν τον πολ/σμό των καρκινικών κυττάρων Όσο τα καρκινικά κύτταρα πολ/νται τόσο εκλύονται παραπάνω παράγοντες ενεργοποίησης των οστεοκλαστών Tumour cell 1 1 4 PTHrP, prostaglandin E 2 TGF-, IL-6 3 2 Pathogenesis of osteolytic bone metastasis1-4 Malignant cells that have colonized the favorable microenvironment of bone can secrete a multitude of soluble factors that affect bone formation and distort normal, balanced bone remodeling The various peptides, growth factors, cytokines, and proteins released by tumour cells—including parathyroid hormone-related protein (PTHrP), prostaglandin E, and procathepsin D—can stimulate osteoclasts directly or indirectly to degrade bone The activated osteoclasts in turn release other soluble growth factors, such as transforming growth factor beta (TGF-) and interleukin-6 (IL-6), which stimulate tumour-cell growth The reciprocal actions of PTHrP and TGF- perpetuate a vicious cycle of bone destruction, with the patient experiencing bone loss and weakened bone structure 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 3. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 4. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:2912-2918. 3 4 Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 1 Παράγοντες εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα που ενεργοποιούν τόσο τους οστεοκλάστες όσο και τους οστεοβλάστες Η εναπόθεση του νέου οστού συμβαίνει γύρω από τα καρκινικά κύτταρα, η οποία οδηγεί σε μείωση της αντοχής του οστού και πιθανό κάταγμα Η οστεοκλαστική και η οστεοβλαστική δραστηριότητα αποδεσμεύουν παράγοντες που ενεργοποιούν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, εντείνοντας τον φαύλο κύκλο της οστικής απορρόφηση και ανώμαλης εναπόθεσης του οστού Tumour cell 2 1 2 PTHrP/IL-6 TGF-, BMP IGFs, FGF 3 4 5 TGF- Unknown GFs 4 Bone mestastases in patients with prostate cancer1-4 Mechanisms underlying the development of metastatic bone disease in prostate cancer: 1. Metastatic tumour cells release humoral factors (osteoclast precursors such as PTHrP, IL-6) that stimulate osteoclastic recruitment and differentiation. 2. Prostate cancer cells concomitantly produce soluble paracrine factors (TGF-, IGF, BMP), causing excessive osteoblast activation 3. The OPG/RANKL system is required for the final step of osteoclastogenesis, in which excessive new bone (osteoblastic) is deposited around tumour cell deposits, away from osteolytic sites of bone resorption, resulting in low bone strength and potential vertebral collapse 4. Osteoclastic (osteolytic) activity releases growth factors (TGF-beta) that stimulate tumour cell growth, perpetuating a vicious cycle of excessive bone resorption 5. Osteoblastic activation in turn releases unidentified osteoblastic growth factors that also stimulate tumour cell growth, contributing to the perpetual cycle of abnormal bone formation 1. Goltzman D. Mechanisms of the development of osteoblastic metastases. Cancer. 1997;80:1581-1587. 2. Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma. Cancer. 1997;80:1674-1679. 3. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546. 4. Boyce BF, Yoneda T, Guise TA. Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone. Endocr Relat Cancer. 1999;6:333-347. 5 3 Osteoblast Osteoclast 1. Goltzman D. Mechanisms of the development of osteoblastic metastases. Cancer. 1997;80:1581-1587. 2. Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma. Cancer. 1997;80:1674-1679. 3. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 4. Boyce BF, Yoneda T, Guise TA. Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone. Endocr Relat Cancer. 1999;6:333-347.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Πόνος Κατάγματα Κλινικές εκδηλώσεις υπερασβεστιαιμίας Συμπίεση Μυελού (Νευρολογικές εκδηλώσεις) Διαταραχές αιμοποίησης

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΔΙΠΛΕΣ ΤΥΦΛΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΣΕΩΣ ΙΙΙ Slide 11. ZOMETA® in Bone Metastases, Phase III Trials The efficacy of ZOMETA was evaluated in 3 randomized, double-blind clinical trials. The efficacy of ZOMETA in patients with breast cancer or multiple myeloma was compared with that of pamidronate, a bisphosphonate previously shown to be effective in reducing SREs in these cancers. Patients received either ZOMETA 4 mg or pamidronate 90 mg once every 3 or 4 weeks for 25 months.[Novartis Data on file Protocol 010 Slide 3] In a second trial, patients with hormone-refractory prostate cancer were randomized to receive either ZOMETA 4 mg or placebo once every 3 weeks for 24 months.[Novartis Data on file Protocol 039 p6] Another study was conducted in patients with non–small cell lung cancer or other solid tumors and osteolytic bone lesions. These patients received either ZOMETA 4 mg or placebo once every 3 weeks for 21 months.[Novartis Data on file Protocol 011 Slide 3] Reference Novartis. Data on file. Protocols 010, 011, and 039. Lee Rosen et al.Cancer ,2003 F.Saad et al. Journal of National Cancer Institute,vol 96,No 11.2004 Lee Rosen et al.JCO,Aug 15,2003

ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (ASCO ) Ποσοστό ασθενών με εμφάνιση ΣΕ Χρόνος μέχρι την εμφάνιση του 1ου ΣΕ Κριτήριο δραστικότητας κατά ASCO Σκελετική νοσηρότητα (SMR)* Αριθμός ΣΕ / έτος Andersen-Gill multiple event analysis* Αριθμός ΣΕ Χρόνος-Συχνότητα Ενδεδειγμένη για cluster επεισόδια-Κίνδυνος εμφάνισης ΣΕ *ΣΕ μέσα σε 21 ημέρες =1ΣΕ. Slide 12. Study End Point Definitions The primary end point in all 3 studies was the proportion of patients with an SRE. Secondary end points included time to first SRE, the skeletal morbidity rate (the number of SREs divided by the length of time [years] of the trial), and the Andersen-Gill multiple event analysis.

Το Zometa μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕ P- value P- value Multiple myeloma .593 Prostate cancer .002 Breast cancer .025 Other solid tumors .003 Total .030 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 Slide 16. ZOMETA® Reduces the Risk of Developing Skeletal Events Unlike the skeletal morbidity rate, the Andersen-Gill analysis considers not only the number of events within a given time frame, but the time between each SRE. This is a more robust means of looking at the data and is more clinically meaningful, as occurrence of 1 SRE increases the risk for future SREs. Thus, delaying the time between SREs is an important benefit of bisphosphonates. In all 3 trials, ZOMETA reduced the risk of developing skeletal events as compared with placebo and pamidronate. Significant reductions were observed with ZOMETA treatment for prostate cancer (36%) and lung/other solid tumors (31%) versus placebo. Similarly, ZOMETA significantly reduced the risk of developing skeletal events by 16% in the breast cancer/multiple myeloma population, with the largest risk reduction occurring in the breast cancer cohort. Hazard ratio (ZOM 4 mg vs placebo) Hazard ratio (ZOM 4 mg vs Pam) In favor of ZOM In favor of placebo In favor of ZOM In favor of ΑRD Επιπλέον μείωση κινδύνου εμφάνισης συγκριτικά με το Aredia : Ca Μαστού=20% Επιπλέον μείωση κινδύνου εμφάνισης συγκριτικά με το Aredia : Ca Μαστού υπό ορμ/πεία=30% Μείωση κινδύνου εμφάνισης:Ca προστάτη=36%

To Ζometa αποδεικνύεται το ίδιο ασφαλές με το Aredia στους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα % Ασθενών με αύξηση Στην τιμή κρεατινίνης The results of the primary efficacy analysis showed that 4 mg zoledronic acid was at least as effective as 90 mg pamidronate in the overall patient population Roughly half of all patients in each treatment group experienced ≥ 1 SRE during the 25-month study, and the percentage was similar between treatment groups (47% for 4 mg zoledronic acid versus 51% for pamidronate) The 95% confidence interval (CI) for the between-group difference = –9.3, 2.5, met the noninferiority criterion that stipulated that the upper boundary of the 95% CI must be < 8% The noninferiority margin was chosen based on previous placebo-controlled trials of pamidronate in patients with multiple myeloma or breast cancer and bone metastasis.1-3 The 8% margin was based on the upper limit of the CI for the difference between pamidronate and placebo, and was set at 50% of the point estimate for the difference between pamidronate and placebo. Recently, the US Food and Drug Administration (FDA) has favored a more conservative 4% margin 1. Berenson JR, Lichtenstein, A, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;334:488-493. 2. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med. 1996;335:1985-1991. 3. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 1999;17:846-854. Lee S. Rosen et al. Cancer Octob15 2003 (25 months)

Το Zometa αποδεικνύεται ασφαλές σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη Ίδιο ποσοστό ασθενών διέκοψε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, συγκριτικά με το placebo. Δεν υπήρξε διαφορά στο χρόνο που εμφανίστηκε αυξημένη τιμή κρεατινίνης ορού Οι ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα έχουν ήδη επιβεβαρυμένη νεφρική λειτουγία ενώ στη μελέτη με οστική νόσο και πρωτοπαθή καρκίνο προστάτη το ΖΟΜΕΤΑ συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο