ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο Εργασία Εμβιομηχανικής- Βιοϊατρικής Τεχνολογίας ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τα αιμοφόρα αγγεία διοχετεύουν το αίμα της καρδιάς σε όλα τα σημεία του σώματος. Υπάρχουν τρεις τύποι αιμοφόρων αγγείων. Οι αρτηρίες, οι φλέβες και τα τριχοειδή αγγεία Τα τριχοειδή αγγεία έχουν τα λεπτότερα τοιχώματα και επιτρέπουν την  τροφοδότηση κάθε κύτταρου του οργανισμού Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από δισεκατομμύρια τριχοειδή αγγεία  Όλοι οι ιστοί χρειάζονται παροχή αίματος .Τα κύτταρα των θηλαστικών πρέπει να απέχουν το πολύ 100-200 μm από τα γειτονικά αγγεία για να έχουν παροχή Ο2 .

Aγγειογένεση Ο σχηματισμός των αιμοφόρων αγγείων επιτυγχάνεται μέσω δύο διαδικασιών, της νεοαγγειογένεσης και της αγγειογένεσης ανάλογα την ηλικία την περίοδο ανάπτυξης και τις ανάγκες του οργανισμού. Νεοαγγειογένεση είναι η δημιουργία αιμοφόρων αγγείων de novo από αγγειοβλάστες π.χ στα πολύ αρχικά στάδια της εμβρυογένεσης Αγγειογένεση είναι η φυσιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει την ανάπτυξη νέων αγγείων από τα είδη υπάρχοντα αγγεία π.χ στην επούλωση των τραυμάτων, στην έμμηνο ρήση της γυναίκας. Η Αγγειογένεση είναι μίας ζωτικής σημασίας διαδικασία αύξησης και ανάπτυξης, των κυττάρων του οργανισμού

Καρκινογένεση Τα καρκινικά κύτταρα χάνουν την ικανότητα να διαιρούνται με ελεγχόμενο τρόπο. Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζονται σαν ένας όγκος ο οποίος διαιρείται και αναπτύσσεται ταχέως. Όγκοι δεν μπορούν να αυξηθούν πέρα από ένα ορισμένο μέγεθος λόγω έλλειψης οξυγόνου. Η μέγιστη διάμετρος που μπορεί να καταλάβει είναι 1-2 mm³ Όγκοι επάγουν την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση) Αγγειογένεση απαιτείται για την εξάπλωση ενός όγκου ή για μετάσταση

Αγγειογένεση σε περιβάλλον κακοήθειας Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν αγγειογενετικούς παράγοντες όπως τον αυξητικό παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF), των ινοβλαστών (FGF) και τον εκ των αιμοπεταλίων (PDGF) Οι αυξητικοί παράγοντες με τη σύνδεση τους στους αντίστοιχους υποδοχείς τους και μέσα από μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που προκαλούν τελικά ενεργοποιούν το κυτταρικό πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Καινούργια ενδοθηλιακά κύτταρα θα βοηθήσουν την αγγειογένεση που απαιτείται για την περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου. Οι μεταλλοπρωτεινάσες παράγονται κυρίως από τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα και δευτερευόντως από φλεγμονώδη και καρκινικά κύτταρα. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αρχίζουν να μεταναστεύουν προς το αγγειογενετικό ερέθισμα και να πολλαπλασιάζονται οδηγώντας στο μετασχηματισμό νέων αγγείων. Τα νέα αγγεία σταθεροποιούνται με τη βοήθεια υποστηρικτικών κυττάρων (λεία μυϊκά κύτταρα και περικύτταρα) και ωριμάζουν με την έναρξη ροής του αίματος.

Αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) Ο αυξητικός παράγοντας VEGF ,35-45 kD διμερές πολυπεπτίδιο, έχει κύρια συνεισφορά στην αγγειογένεση: προκαλεί ένα τεράστιο καταρράκτη σημάτων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. διεγείρει την παραγωγή παραγόντων που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα. ωθεί τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων . αυξάνει τον αριθμό των τριχοειδών αγγείων σε ένα δίκτυο. Ο όρος του παράγοντα αναφέρεται σε μια οικογένεια αυξητικών παραγόντων που περιλαμβάνουν 7 διαφορετικές πρωτεΐνες VEGF-A.VEGF-B.VEGF-C.VEGF-D,VEGF-E, PIGF

Τύποι του VEGF και οι υποδοχείς τους Όλα τα μέλη της οικογένειας του VEGF διεγείρουν τις κυτταρικές αντιδράσεις μέσω της σύζευξης με ειδικούς υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (VEGFRs) στην κυτταρική επιφάνεια . Το μόριο του VΕGF τους διμεροποιεί και οδηγεί σε ενδοκυτταρική μετάδοση του σήματος μέσω τρανσφορορίλιωσης Υποδοχείς Δράση VEGFR-1 Συμβάλλει στην εμβρυική αγγειογέννεση VEGFR-2 Μεσολαβεί στις περισσότερες αγγειογεννητικές δράσεις του VEGF VEGFR-3 Προωθεί την λεμφαγγειογέννεση

Αντιαγγειογενετική θεραπεία Ένας κακοήθης όγκος προκειμένου να επιτελέσει την ανάπτυξη και τις βασικές του αποστολές που είναι η διήθηση και μετάσταση , απαιτεί διαρκή παροχή ενεργείας και συστατικών όποτε η αγγειογένεση είναι σημαντικό στοιχειό για αυτόν. Θεραπείες που στοχοποιούν την υποστροφή των ήδη υπαρχόντων αγγείων ή καταφέρνουν να αναστείλουν τη παράγωγη νέων, θα μπορούσαν να αποτελούν ενθαρρυντικούς φαρμακευτικούς και θεραπευτικούς παράγοντες κατά του καρκίνου. Η αντί-αντιαγγειογενετική θεραπεία είναι πολλά υποσχόμενη σε αρκετές μορφές καρκίνου.  

Κατηγορίες Αντιαγγειογενετικών Φαρμάκων Αναστολείς αγγειογενετικών παραγόντων Τα αντι-αγγειονετικά φάρμακα δρουν είτε εμποδίζοντας τη σύνθεση των αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων είτε τους υποδοχείς των ενδοθηλιακών κυττάρων στους οποίους συνδέονται οι αυξητικοί παράγοντες ή τέλος δρουν άμεσα ενεργοποιώντας την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων που συμμετέχουν στην αγγειογένεση του όγκου. Ενδογενείς αναστολείς της αγγειογένεσης Η ενδοστατίνη ή αγγειοστατίνη επιφέρει συρρίκνωση και ελάττωση της πυκνότητας των αιμοφόρων τριχοειδών και οδηγεί σε υποστροφή των όγκων. Aναστoλείς των μεταλλοπρωτεϊνασων Παράγοντες δηλαδή οι οποίοι αδρανοποιούν διάφορα ένζυμα, υπεύθυνα για την πρωτεόλυση του υποστρώματος του ξενιστή. Η χρήση των παραγόντων αυτών είναι συμπληρωματική αγωγή μαζί με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ SUNITINIB(SUTENT).Είναι ένας αναστολέας υποδοχέων με ενεργότητα τυροσινικής κινάσης, που έχει τόσο αντι-αγγειογενετικές όσο και αντι-καρκινικές δραστηριότητες. SORAFENIB(Nevaxar).Άλλος ένας αναστολέας υποδοχέων με ενεργότητα τυροσινικής κινάσης, χορηγούμενος από το στόμα εγκεκριμένος στη θεραπεία του μεταστατικού νεφρικού καρκίνου. ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Η δράση των αντισωμάτων αυτών μπορεί να σχεδιαστεί ώστε να σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα αναστέλλοντας τη λειτουργία υποδοχέων ή καταστρέφοντας τους αυξητικούς παράγοντες. Η μπεβασιζουμάβη (ΑVASTIN)είναι ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF και ο πρώτος εμπορικά διαθέσιμος αναστολέας.

Πλεονεκτήματα της αντιαγγειογενετικής θεραπείας Είναι αποτελεσματική σε συμπαγείς και μη συμπαγείς όγκους Στοχεύει σε διαδικασίες των καρκινικών ιστών Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι γενετικά σταθερά και δεν αναπτύσσουν αντίσταση όπως τα καρκινικά Ο ιστός-στόχος είναι σε άμεση επαφή με το αίμα με αποτέλεσμα την εύκολη και άμεση πρόσβαση του φαρμάκου Αυξάνει τη δράση της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας

Παρενέργειες της αντιαγγειογένεσης Προκλινικά αποτελέσματα της χρήσης αντιαγγειογενετικών φαρμάκων έδειξαν ότι παρουσιάζονται προβλήματα με την χρήση τους στο καρδιαγγειακό σύστημα, αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων και εμφράγματος, εμφανίζεται υπέρταση και πρωτεινουρία. Προβλήματα επίσης παρουσιάζονται και στο γαστρενετερικό όπως διάρροια, ναυτία και άλγος.