Ο ρόλος της ακτινο-χημειοθεραπείας. Πότε και σε ποιους; Ανδρεάδης Χαράλαμπος Παθολόγος Ογκολόγος

χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία στον διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης Προεγχειρητικά Μετεγχειρητικά Πρωτόκολλα διατήρησης κύστης

καρκίνος ουροδόχου κύστης επιδημιολογικά δεδομένα Δεύτερο σε συχνότητα νεόπλασμα του ουροποιητικού συστήματος Αριθμεί το 6,5% όλων των νεοπλασμάτων του ανθρώπου Ο τέταρτος συχνότερος καρκίνος στους άνδρες και ο ένατος στις γυναίκες Τα 3/4 των ασθενών είναι άνδρες

σταδιοποίηση

γενικές αρχές ριζική κυστεκτομή: η κύρια θεραπεία για το διηθητικό καρκίνωμα

βοηθάει η “πρώιμη” κυστεκτομή; A cohort of 422 consecutive patients underwent primary cystectomy for high-risk, progressive, or muscle-invasive bladder cancer. Retrospective review Before cystectomy: group 1: 182 high-risk patients (44%) had cTis-T1 cancer at diagnosis but did not progress to cT2 disease group 2: 69 patients (17%) had cTis-T1 that progressed to cT2 during surveillance group 3: 167 patients (40%) presented with cT2 tumors Groups 2 and 3 had similar patterns of pathologic staging (P = 0.9862), disease-specific survival (P = 0.469), and overall survival (P = 0.643). The rate of understaging was similar in groups 2 and 3 (59% to 60%). Lee CT, et al. Urology 2007;69(6):1068

γενικές αρχές For most patients with clinical stage T2-4a bladder cancer who will undergo a radical cystectomy, we recommend neoadjuvant chemotherapy rather than neoadjuvant radiation therapy or primary surgery alone. The use of neoadjuvant chemotherapy has been shown to improve survival in this population For select patients with clinical stage T2 bladder cancer who desire bladder preservation, we recommend combination chemotherapy plus radiation therapy (RT) rather than chemotherapy or RT as a single modality treatment. However, it is critical that appropriately selected patients be offered this approach. UpToDate 2013

NCCN guidelines, 2013

NCCN guidelines, 2013

προεγχειρητική χημειοθεραπεία;

προεγχειρητική χημειοθεραπεία; Έχει μελετηθεί επαρκώς Όφελος στην ολική επιβίωση Συστήνεται

μελέτες τυχαίας κατανομής ασθενών προεγχειρητικής χημειοθεραπείας μελέτη ΧΜΘ n τελική θεραπεία όφελος MRC/EORTC INT-0080 Nordic-1 Nordic-2 GUONE GENOA CUETO Ustralia/UK MGH/RTOG GISTV Egypt CMV M-VAC Cis/doxo MTX/Cis Cis/5FU Cis MCV M-VEC CarboMV 975 317 325 206 104 122 255 123 171 194 ΑΚΘ / Κυστεκτομή Κυστεκτομή ΑΚΘ / κυστεκτομή ΑΚΘ Κυστεκτομή / ΑΚΘ Ναι Ναι (Τ3/Τ4) Όχι

n=976 patients [recruited between 1989 and 1995] randomized phase III trial of either no neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant chemotherapy with three cycles of CMV median follow-up is now 8.0 years

BA06 30894 Trial MRC and EORCT. J Clin Oncol 29:2171

p: 0.037 p: 0.001 p: 0.067 p: 0.008 MRC and EORCT. J Clin Oncol 29:2171

n=317 with muscle-invasive bladder cancer (stage T2 to T4a) 154 received surgery alone and 153 received combination therapy Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

p=0.005 Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

τί μάθαμε από τις μελέτες προεγχειρητικής χημειοθεραπείας τί μάθαμε από τις μελέτες προεγχειρητικής χημειοθεραπείας

pT0 μετά από εισαγωγική χημειοθεραπεία Sawhney R, et al. Ann Oncol 2006;17:1360

αρχικό T και ανταπόκριση 111 ασθενείς Αρχικό Τ pT0 Τ2/T3A 43% T3b/T4 9% Schultz PK, et al. J Clin Oncol 1994; 15: 1394

επιβίωση ανάλογα με την υπολειμματική νόσο επιβίωση ανάλογα με την υπολειμματική νόσο Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy 11 μελέτες τυχαίας κατανομής 3005 ασθενείς Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy επίπτωση στην επιβίωση HR=0.89 Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy Μονοθεραπεία vs συνδυασμένης ΧΜΘ Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία;

Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer; results of a meta-analysis Meta-Analysis Research Group, Dunwoody, GA 30338, USA Data from 5 randomized trial Three and five year survival were compared between patients receiving pre-operative radiation therapy followed by cystectomy versus patients treated with cystectomy alone CONCLUSION: The available clinical trial data do not support a role for routine use of pre-operative radiation therapy in the treatment of muscle invasive bladder cancer. Additional well designed trials are needed to address this issue. Huncharek M, et al. Anticancer Res 1998;18(3B):1931

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία; Ενδεχόμενο όφελος στον τοπικό έλεγχο Κανένα όφελος στην ολική επιβίωση Δεν συστήνεται Cole CJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32(2):331

ΑΚΘ vs κυστεκτομής Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Lancet 2003; 361: 1927–34

NCCN guidelines, 2013

NCCN guidelines, 2013

προεγχειρητική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία; προεγχειρητική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία; Μόνο σε ασθενείς στους οποίους πρόκειται να γίνει πρωτόκολλο διατήρησης της κύστης εναλλακτική προσέγγιση (category 2B recommendation) επιλεγμένοι ασθενείς στάδιο νόσου Τ2, Τ3a ακατάλληλοι για επέμβαση άρνηση κυστεκτομής

διατήρηση κύστης προϋποθέσεις εντόπιση του όγκου-δυνατότητα πλήρους TURΒΤ βάθος διήθησης μέγεθος του όγκου κατάσταση υπολοίπου ουροθηλίου φυσική κατάσταση του ασθενούς απουσία μεταστάσεων

διατήρηση κύστης Δεν επιτρέπεται σε: παρουσία υδρονέφρωσης εντόπιση του όγκου που καθιστά δύσκολη την διουρηθρική εκτομή σε ασθενείς σε κακή κατάσταση

παραλλαγές TURΒΤ TURΒΤ → χημειοθεραπεία TURΒΤ → ακτινοθεραπεία μερική κυστεκτομή

TURBT (1) σε λίγους ασθενείς όγκοι <2 cm μικρή διήθηση μυϊκής στιβάδος χωρίς σύγχρονη παρουσία in situ χωρίς υδρονέφρωση

διατήρηση κύστης guidelines NCCN 2013

προτεινόμενο πρωτόκολλο διατήρησης κύστης

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer Θεραπεία ΧΜΘ Fluorouracil 500 mg/m2 per day as a continuous infusion during fractions 1 to 5 and 16 to 20 of radiotherapy (10 days in total) Mitomycin C 12 mg /m2 iv day 1 ΑΚΘ either 55 Gy in 20 fractions over a 4-week period or 64 Gy in 32 fractions over a 6.5-week period James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

RTOG Group experience

TURΒΤ → ακτινοθεραπεία+χημειοθεραπεία διατήρηση κύστης ολική επιβίωση

Data from the University of Erlangen demonstrating the impact of having a complete TUR among patients treated with chemoradiation In a multivariate analysis, early tumor stage and the performance of a complete TURBT before radiochemotherapy were predictors of a higher complete response rate and improved overall survival. The 5-year survival rates among patients who had a complete TURBT, microscopic residual disease, and gross residual disease after resection were 76%, 52%, and 34%, respectively (Fig. 44-9). The data also suggested that adjuvant radiotherapy is of benefit even among selected patients who had complete TURBT. In this latter group, the incidence of bladder preservation was 85%, compared with 75% reported by Herr[197]for highly selected patients with muscle-invasive tumors treated with TURBT alone.

RTOG Group experience

RTOG 89-03 Phase III trial bladder preservation n=123 T2 to T4aNXMO Σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία με ή χωρίς εισαγωγική χημειοθεραπεία n=123 T2 to T4aNXMO arm 1, (n=61 ) two cycles of MCV → 39.6-Gy pelvic irradiation with concurrent cisplatin 100 mg/m2 for two courses 3 weeks apart. arm 2 (n=62) concurrent cisplatin and radiation therapy Shipley WU, et al. J Clin Oncol 1998;16(11):3576

RTOG 89-03 Phase III trial clinical complete response (CR): cystoscopic tumor-site biopsy and urine cytology results negative the CR patients were treated with an additional 25.2 Gy to a total of 64.8 Gy and one additional dose of cisplatin. those with less than a CR underwent cystectomy. Shipley WU, et al. J Clin Oncol 1998;16(11):3576

RTOG 89-03 Phase III trial median follow-up: 60 months. percent of the patients completed the protocol: 74% 67% on arm 1 and 81% on arm 2 actuarial 5-year overall survival rate was 49% 48% in arm 1 and 49% in arm 2. evidence of distant metastases at 5 years: 35% 33% in arm 1 and 39% in arm 2. 5-year survival rate with a functioning bladder: 38% 36% in arm 1 and 40% in arm 2. None of these differences are statistically significant Shipley WU, et al. J Clin Oncol 1998;16(11):3576

RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06 trials Έως 80% των επιβιούντων διατηρούν την ουροδόχο κύστη Σύνθετη ανάλυση των επιβιούντων από τις 4 αναλύσεις, μετά από διάμεση παρακολούθηση 5.4 μηνών, έδειξε μικρή τοξικότητα Efstathiou JA, et al. . J Clin Oncol 2009;27:4055

RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06 trials Efstathiou JA, et al. . J Clin Oncol 2009;27:4055

TURBT (2) Αν αποφασιστεί μόνο TUR κυστεοσκόπηση και κυτταρολογική ούρων κάθε 3 μήνες

TURΒΤ → χημειοθεραπεία δεν συστήνεται

TURΒΤ → ακτινοθεραπεία δεν συστήνεται κατωτέρα του συνδυασμού ΑΚΘ με ΧΜΘ παραμένει εναλλακτική θεραπεία σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν ΧΜΘ

μερική κυστεκτομή αυστηρά μόνο σε Τ2 όγκους ποτέ σε Τ3 ή Τ4 όγκους ποτέ σε συνύπαρξη in situ νεοπλασίας καλό είναι να προηγείται προεγχειρητική ΧΜΘ

πλεονεκτήματα προεγχειρητικής επικουρικής θεραπείας πλεονεκτήματα προεγχειρητικής επικουρικής θεραπείας Δυνατότητα να εκτιμηθεί η απάντηση Πρώιμη θεραπεία των μικρομεταστάσεων Αυξημένος τοπικός έλεγχος-πιθανό πρωτόκολλο διατήρησης κύστης Αυξημένη επιβίωση σε μερικές μελέτες

μειονεκτήματα προεγχειρητικής επικουρικής θεραπείας μειονεκτήματα προεγχειρητικής επικουρικής θεραπείας Πρώιμη τοξικότητα πριν από το χειρουργείο Πιθανότητα καθυστέρησης της οριστικής θεραπείας αν ο όγκος είναι ανθεκτικός

επικουρική χημειοθεραπεία Η κυστεκτομή μόνη της συνδυάζεται με 5ετή επιβίωση pT2 → 60-75% pT3-pT4 → 20-40% Ν+ → 10% Μέσος όρος → 50-65% UpToDate 2013

επικουρική χημειοθεραπεία υπόθεση Ο ουροθηλιακός καρκίνος είναι ευαίσθητος στα κυτταροτοξικά Η επικουρική θεραπεία ίσως εκριζώνει τις μικρομεταστάσεις Όφελος στην ολική επιβίωση (με βάση την εμπειρία σε νεοπλάσματα μαστού-παχέος)

Πλεονεκτήματα μετεγχειρητικής επικουρικής θεραπείας Βασίζεται στην παθολογοανατομική σταδιοποίηση αποφεύγεται η υπερ-θεραπεία Παρόμοιες μελέτες σε άλλους συμπαγείς όγκους αποκόμισαν θετικά αποτελέσματα

Μειονεκτήματα της μετεγχειρητικής επικουρικής θεραπείας Δεν υπάρχει δείκτης παρακολούθησης Πολλές επιπλοκές της ΧΜΘ σε κυστεκτομηθέντες ασθενείς Σοβαρή πιθανότητα ανωφελούς επιπλέον θεραπείας Μικρή στατιστική ισχύς των μελετών

επικουρική χημειοθεραπεία Δεν υπάρχουν επαρκώς τεκμηριωμένες μελέτες Δεν είναι σίγουρο ότι υπάρχει όφελος Βασισμένοι στο όφελος της προεγχειρητικής ΧΜΘ Πρέπει να ενημερώνονται οι ασθενείς

Μελέτη n Χαρακτηριστικά ασθενών Θεραπεία DFS OS (έτη) Studer, 1994 74 pT2-pT4a N0-N+ Cisplatin, vs observation - 57% (5ετία) 54% p: 0.65 Freiha, 1996 50 pT3b-pT4a N0 CMV x 4, 37 12 p<0.01 40% 38% p=NS Bovo, 1995 83 Cis+ΜTX, NS Stockle, 49 ή N+ MVA(Ε)C x 3 63% 13% p: 0.005 40 18 p: 0.0007 Skinner, 1991 91 pT3-pT4a CISCA x 4, 70% (3ετής) 46% p: 0.001 4.3 2.4 p: 0.0062

Ruggeri ΕΜ, et al. Cancer 2006;106:783

OS, p:0.001 PFS, p<0.001 Ruggeri ΕΜ, et al. Cancer 2006;106:783

επικουρική μετεγχειρητική ΧΜΘ δεν υπάρχουν μελέτες τυχαίας κατανομής επικουρική μετεγχειρητική ΧΜΘ δεν υπάρχουν μελέτες τυχαίας κατανομής συνήθως σε pΤ3, pΤ4 όγκους παρουσία μεταστατικών λεμφαδένων (pN+) διηθημένα χείλη εκτομής Grade 3/ διήθηση αγγείων ασθενείς που έλαβαν προεγχειρητική ΧΜΘ δεν χρειάζονται μετεγχειρητική ΧΜΘ

επικουρική χημειοθεραπεία Συστήνονται 4 κύκλοι Προτείνονται οι συνδυασμοί MVAC Cisplatin-Gemcitabine Σε περίπτωση που υπάρχουν προβλήματα εφαρμογής της ΧΜΘ προτείνεται η ΑΚΘ ή παρακολούθηση

μεταστατική νόσος Ένδειξη για χημειοθεραπεία Έλεγχος της ανταπόκρισης μετά 2-3 κύκλους σε ύφεση ή σταθερή νόσο προστίθενται άλλοι 2-3 κύκλοι μπορεί να προστεθεί η τοπική ΑΚΘ σε μείζονες ανταποκρίσεις εκτιμάται η δυνατότητα κυστεκτομής σε προηγουμένως ανεγχείρητη κύστη μονήρης μακρινή μετάσταση που μπορεί να αφαιρεθεί δεν είναι αντένδειξη για κυστεκτομή μετεγχειρητικώς χορηγούνται άλλοι 2 κύκλοι ΧΜΘ

συμπεράσματα (1) Σε δυνητικά εγχειρήσιμο διηθητικό καρκίνο ουροδόχου κύστης (cT2-T4a) Συστήνεται η προεγχειρητική χημειοθεραπεία Υψηλό ποσοστό pT0 Βελτίωση της ολικής επιβίωσης Δεν συστήνεται η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία Δεν βελτιώνει την επιβίωση

συμπεράσματα (2) Μετεγχειρητική χημειοθεραπεία Δεν υπάρχουν ικανές μελέτες που να τεκμηριώνουν όφελος στην επιβίωση Συμπεράσματα από meta-αναλύσεις Μάλλον δίνει όφελος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπής Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία Δεν συστήνεται Σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για ΧΜΘ

συμπεράσματα (3) Διατήρηση ουροδόχου κύστης Παραμένει εναλλακτική προσέγγιση Σε ασθενείς με cT2-T3a/Ν0 Προϋποτίθεται δυνατότητα πλήρους TUR Σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία

συμπεράσματα (4) Πριν από κάθε παρέμβαση Ογκολογικό συμβούλιο Εξατομίκευση της θεραπείας