Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων Πνευμονολογική Κλινική Α.Π.Θ. Η ανθεκτικότητα στην αντιφυματική αγωγή: πρωτοπαθής και δευτεροπαθής αντοχή Δρ. Ιωάννης Π. Κιουμής Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων Πνευμονολογική Κλινική Α.Π.Θ. Γ. Ν. Θ. «Γ. Παπανικολάου»

«Αν ο αριθμός των θυμάτων που προκαλεί μια ασθένεια αποτελεί το μέτρο της σοβαρότητάς της, τότε όλες οι ασθένειες και ειδικότερα οι φοβερότερες λοιμώξεις όπως η βουβωνική πανώλης, η Ασιατική χολέρα και άλλες, θα πρέπει να καταταχθούν πολύ πίσω από τη φυματίωση» Robert Koch, 1882

Γιατί είναι δύσκολη η φαρμακευτική αντιμετώπιση του M. tuberculosis; Γιατί μπορεί να παράγει περιπλασμικές β-λακταμάσες Γιατί μπορεί να παράγει ακετυλο- τρανσφεράσες των αμινογλυκοσιδών Γιατί διαθέτει συστήματα ενεργού απέκκρισης (active efflux systems)

Όλα τα στελέχη M. tuberculosis με κλινικά σημαντικό επίπεδο αντοχής προκύπτουν σαν αποτέλεσμα της επίδρασης προηγηθείσης θεραπείας David HL, Newman CM. Am Rev Resp Dis 1971 Συχνές αιτίες ανάπτυξης αντοχής από ανεπαρκή θεραπεία: 1. αδυναμία εντόπισης των ασθενών που δεν συμμορφώνονται στις θεραπευτικές οδηγίες 2. προσθήκη ενός μόνο φαρμάκου σε θεραπευτικό σχήμα που φαίνεται να αποτυγχάνει 3. σύσταση αγωγής με ανεπαρκή αριθμό ή δοσολογία φαρμάκων 4. μη έγκαιρη αναγνώριση της ύπαρξης αντοχής

Αντοχή: Ορισμοί σε σχέση με την προέλευσή της Πρωτοπαθής αντοχή: η εξ αρχής αντοχή στην θεραπεία σε άτομα που δεν υποβλήθηκαν προηγουμένως σε αντι-ΤΒ αγωγή Δευτεροπαθής αντοχή: η αντοχή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε άτομα που είχαν ήδη υποβληθεί σε αντι-ΤΒ αγωγή Συνολική αντοχή: το άθροισμα της πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς αντοχής Μεταφερόμενη αντοχή: το ποσοστό διασποράς μικροβιακών στελεχών με κλινικά σημαντικά πρότυπα αντοχής (μεταφορά κλώνων)

Αντοχή: Ορισμοί σε σχέση με την έκτασή της Μονοαντοχή: η αντοχή σε ένα από τα 5 πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα Πολυαντοχή (MDR): η αντοχή στη ριφαμπικίνη και ισονιαζίδη (και ενδεχομένως σε επιπλέον φάρμακα) Εκτεταμένη αντοχή (XDR): αντοχή στη ριφαμπικίνη, ισονιαζίδη και φθοριοκινολόνες και επιπλέον σε ένα τουλάχιστον από τα τρία ενέσιμα φάρμακα δεύτερης γραμμής δηλ. αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη

MDR –TB: το μέγεθος, το κόστος και οι συνέπειες H MDR-TB δεν είναι ούτε περισσότερο, ούτε λιγότερο μεταδοτική ΗΠΑ: -Το κόστος θεραπείας της μη-ανθεκτικής ΤΒ είναι US$ 2,000 -Το κόστος θεραπείας της MTB-TB είναι US$ 250,000 Pasqualoto KFM, Ferreira EI. Curr Drug Targets 2001 Η θνητότητα είναι 40-60%, δηλαδή όση και των ασθενών που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία Bloom BR, Murray CJ. Science 1992

Πολυανθεκτική φυματίωση: ένα παγκόσμιο πρόβλημα Επαρχία Henan (Κίνα): 10.8% Περιοχή Ivanovo (Ρωσία) 9.0% Περιοχή Tomsk (Ρωσία): 6.5% Εσθονία 14.1% Φιλιππίνες (University of Philippines G.H.): 31.8% 2004: σε παγκόσμια κλίμακα αναφέρθηκαν στον WHO 424,000 περιστατικά με MDR-TB ή 4.3% του συνόλου των κρουσμάτων. Ετήσιος αριθμός κρουσμάτων MDR-TB: 300-600,000

Φυματίωση εκτεταμένης αντοχής (XDR-TB) 4-19% των περιστατικών με MDR-TB είναι XDR-TB MMWR 2006: 55(11); 301-305 Ποσοστό θεραπείας σε ορροαρνητικούς ασθενείς σε υγειονομικά αναπτυγμένες χώρες: 50-60% Ποσοστό θνητότητας σε ασθενείς με AIDS σε φτωχές χώρες: 95-100%

Αντοχή στα αντιφυματικά φάρμακα: η ισχύς της πίεσης επιλογής David HL, Newman CM. Am Rev Resp Dis 1971 Σε ένα πληθυσμό μυκοβακτηριδίων, προκειμένου να αναπτυχθεί φαινότυπος αντοχής στην ισονιαζίδη 1% απαιτούνται: Αυτόματα: 5.000-10,000 χρόνια Μετά από γενετικό εμπλουτισμό με ανθεκτικά στελέχη: 200 ημέρες Παρουσία ισονιαζίδης: 5 ημέρες

Η μέση συχνότητα αυτόματης εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών Μ Η μέση συχνότητα αυτόματης εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών Μ. tuberculosis στα αντιφυματικά φάρμακα Θειακεταζόνη, εθειοναμίδη, καπρεομυκίνη, κυκλοσερίνη: 10-3 Ισονιαζίδη, στρεπτομυκίνη, αιθαμβουτόλη, καναμυκίνη, PAS 10-6 Ριφαμπικίνη 10-8 Αριθμός μυκοβακτηριδίων σε μεγάλου μεγέθους σπήλαιο: 108 - 109 Αριθμός μυκοβακτηριδίων σε διήθηση ή κοκκίωμα: 102 -104

H ισχύς των αντιφυματικών φαρμάκων έναντι του Μ H ισχύς των αντιφυματικών φαρμάκων έναντι του Μ. tuberculosis Dong Y, et al. Antimicrob Agents Chemother 2000 Αντιβιοτικό ΜIC 90 MPC MPC/ (μg/ml) (μg/ml) Cmax Ριφαμπικίνη 0.02 >80 >8 Στρεπτομυκίνη 0.2 >320 >9 Ισονιαζίδη 0.06 20 2.6 Καπρεομυκίνη 2.0 160 4.8 Καναμυκίνη 1.5 >800 >38 Κυκλοσερίνη 14 70 2 Σιπροφλοξασίνη 0.15 8.0 1.8 Μοξιφλοξασίνη 0.037 2.5 0.55 DP135432 0.03 1.5 0.41 Σπαρφλοξασίνη 0.075 2.5 1.8 DP161148 0.07 1.5 -

Σύγκριση μεταξύ φθοριοκινολονών και λινεζολίδης έναντι του Μ Σύγκριση μεταξύ φθοριοκινολονών και λινεζολίδης έναντι του Μ.tuberculosis Rodriguez JC, et al. J Antimicrob Chemother 2004

Μηχανισμοί αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα Pym AS, Cole ST Μηχανισμοί αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα Pym AS, Cole ST. In: Bacterial Resistance to Antimicrobials. Marcel Dekker 2002; p 355-403 Ισονιαζίδη: α) απώλεια της δράσης του γονιδίου katG β) μεταλλάξεις στα γονίδια inhA, kasA, ahpC, oxyR Ριφαμπικίνη: μεταλλάξεις στο γονίδιο rpoB Στρεπτομυκίνη: μεταλλάξεις στα γονιδία rrs και rpsL (στο 37% των ανθεκτικών στελεχών δεν ανευρίσκεται μετάλλαξη στα ανωτέρω γονίδια) Αιθαμβουτόλη: μεταλλάξεις στα γονίδια embA, embB (70% των ανθεκτικών στελεχών) και embC Πυραζιναμίδη: α) μετάλλαξη στο γονίδιο pncA β) αντλία ενεργού απέκκρισης (efflux pump) Φθοριοκινολόνες: α) μεταλλάξεις στα γονίδια gyrA και gyrB β) μετάλλαξη στο γονίδιο IfrA (efflux pump)

Αιτίες που συντελούν στην μείωση των επιπέδων των αντιφυματικών φαρμάκων στον ορρό του αίματος Τα σύνδρομα δυσαπορρόφησης Η λοίμωξη από HIV (δυσαπορρόφηση από παρασιτικές ή άλλες εντεροπάθειες (;) ή από την προφυλακτική χορήγηση ριφαμπουτίνης) Τα διαρροϊκά σύνδρομα που συνοδεύονται από ταχεία εντερική διέλευση Η συγχορήγηση ορισμένων αντιμυκητιασικών φαρμάκων που παρεμβαίνουν στον ηπατικό μεταβολισμό

Προγραμματικά αίτια ανάπτυξης αντοχής Η εξ’ αρχής έλλειψη φαρμάκων ή/και η αποτυχία τήρησης επαρκούς παρακαταθήκης Η κακή ποιότητα των σκευασμάτων Η αδυναμία επιτήρησης για το ενδεχόμενο λανθασμένης λήψης των φαρμάκων

Μελέτες με 6μηνα θεραπευτικά σχήματα που απαρτίζονται από 4 αντιφυματικά φάρμακα έδειξαν ότι η αρχική αντοχή στην ΙΝΗ ή την STM δεν έχουν αρνητική επίδραση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Αντίθετα, όταν υπάρξει αρχική αντοχή στην RMP, το ποσοστό μη-αρνητικοποίησης ή υπότροπής είναι >50%. Τα 6μηνα ή 9μηνα θεραπευτικά σχήματα αντενδείκνυνται όταν υπάρχει αντοχή στη RMP Mitchison DA, Nunn AJ. Am Rev Resp Dis 1986

Αντοχή στην αντιφυματική αγωγή: Που ανευρίσκεται συχνότερα; Ανθεκτικά μυκοβακτηρίδια ανευρίσκονται σε ποσοστό μέχρι και 71% σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε αντι-ΤΒ αγωγή και εμφανίζουν πνευμονικά σπήλαια Ben-Dov I, Mason G. Am Rev Resp Dis 1987 Άστεγα άτομα, ναρκομανείς και ασθενείς με AIDS έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να προσβληθούν από ή να αναπτύξουν ανθεκτική TB Pablos- Mentez A, et al. N Y State J Med 1990 Nardell E, et al. N Engl J Med 1986 H συμμόρφωση στη θεραπεία είναι απίθανη σε άτομα με πιεστικά στεγαστικά προβλήματα Frieden TR, et al. N Engl J Med 1993

Ασθενείς με HIV-λοίμωξη και MDR-TB Αντιμετώπιση από έμπειρο ειδικό DOT Η συνδυασμένη αγωγή με δύο ή περισσότερα δραστικά φάρμακα είναι αποτελεσματική Park MM, et al. AJRCCM 1996 – Turett GS, et al. Clin Infect Dis 1995 Οι βασικές αρχές αντιμετώπισης της MDR-TB δεν διαφέρουν από εκείνες των ορροαρνητικών ασθενών Η αγωγή πρέπει να είναι μακράς διάρκειας (24 μήνες μετά την αρνητικοποίηση των καλλιεργειών) Παρακολούθηση κάθε 4 μήνες για τα επόμενα 2 χρόνια

Επιδημιολογικά περιστατικά που ενέχουν αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης λοίμωξης από ανθεκτικά μυκοβακτηρίδια CDC, ATS, IDSA. MMWR 2003;52 (RR-11): 1-88 Έκθεση σε άτομα που είναι γνωστό ότι πάσχουν από ανθεκτική φυματίωση Έκθεση σε άτομο με ενεργό φυματίωση που είχε υποβληθεί προηγουμένως σε αντιφυματική αγωγή (υποτροπή ή αποτυχία της θεραπείας) και στο οποίο δεν είναι γνωστή η ευαισθησία των μυκοβακτηριδίων Έκθεση σε άτομα με ενεργό φυματίωση που προέρχονται από περιοχές με υψηλά ποσοστά αντοχής Έκθεση σε άτομα που συνεχίζουν να έχουν θετικά πτύελα 2 μήνες μετά την έναρξη συνδυασμένης αγωγής Ταξίδι σε περιοχή με υψηλό ποσοστό αντοχής

Μέτρα για την πρόληψη της αντοχής (Ι) Βελτίωση της γνώσης για την αντιμετώπιση των περιστατικών με πιθανή αντοχή ανάλογα με τα ποσοστά HIV λοιμώξεων. Διάδοση και γνώση των οδηγιών για την θεραπεία των HIV-θετικών ασθενών με MDR- ή XDR-TB Βελτίωση της δυνατότητας ταχείας ανίχνευσης της ανθεκτικής ΤΒ. Επικαιροποίηση και εφαρμογή μέτρων ελέγχου της λοίμωξης και προστασίας των εργαζομένων στους χώρους παροχής υπηρεσιών υγείας

Μέτρα για την πρόληψη της αντοχής (ΙΙ) 5. Εφαρμογή συγκεκριμένου πρωτοκόλλου για την παρακολούθηση όλων των ασθενών με ανθεκτική ΤΒ και την εξασφάλιση πρόσβασης στα αντιφυματικά φάρμακα δεύτερης γραμμής Ανάπτυξη στρατηγικών που προωθούν τη δημόσια ενημέρωση στα μέτρα πρόληψης της φυματίωσης και βελτίωση της επικοινωνίας των ειδικών και -σχετικών με το πρόβλημα- οργανωμένων ομάδων της κοινότητας. Ανάπτυξη νέου εμβολίου. Συντονισμός και συνεργασία μεταξύ εθνικών υπηρεσιών υγείας καθώς και μεταξύ κρατών και WHO για την αποτελεσματικότερη πρόληψη της ΤΒ

Μέτρα για την πρόληψη της αντοχής (ΙΙΙ) Να αναζητηθούν πηγές χρηματοδότησης που θα καλύψουν τις ανάγκες σε ανθρώπινο δυναμικό και τεχνικές δυνατότητες για την εφαρμογή των προηγουμένων μέτρων Να ενισχυθεί η έρευνα για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων και θεραπειών για την αντιμετώπιση της MDR- και XDR-TB (π.χ. κινολόνες, κινολιζίνες, πυριδόνες, νιτροϊμιδαζόλιο PA-824)

«Είναι γενικά αποδεκτό ότι χρειαζόμαστε νέα χημειοθεραπευτικά φάρμακα καθώς και ένα νέο εμβόλιο προκειμένου να ελέγξουμε επαρκώς τη φυματίωση, εκτός και αν αποδεχόμαστε ένα τίμημα θανάτων που θα υπερβαίνει τα 20 εκατομμύρια μέσα στην πρώτη δεκαετία αυτού του αιώνα» Stefan H.E. Kaufmann & Helmut Hahn. Editors: Issues in Infectious Diseases; Mycobacteria and TB. Preface. Karger 2003