ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Παθογένεια-Θεραπεία Γεώργιος Απέρης Επιμελητής Α’ Νεφρολογικό Τμήμα Γ.Ν.Ρόδου

Γενικά σημεία-Ι Ως υπονατριαιμία χαρακτηρίζεται η τιμή Na+ ορού<135 mEq/L Παρατηρείται το 20-45 % των νοσηλευομένων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια Αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για πτωχή έκβαση της νόσου

Distribution of admission serum sodium in patients hospitalized with a primary discharge diagnosis of heart failure (48 612 patients from 259 hospitals). M. Gheorghiade et al, European Heart Journal (2007) 28, 980–988

Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010; 3: 51–60. Πίνακας 1. Συσχετισμός της υπονατριαιμίας με τη διάρκεια νοσηλείας, την ενδονοσοκομειακή θνητότητα, τη θνητότητα μετά την έξοδο από το νοσοκομείο και τη συνολική θνητότητα και τον αριθμό νοσηλειών Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010; 3: 51–60.

Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010; 3: 51–60. Εικόνα 1. Συσχετισμός της υπονατριαιμίας με τη διάρκεια νοσηλείας, την ενδονοσοκομειακή θνητότητα, τη θνητότητα μετά την έξοδο από το νοσοκομείο και τη συνολική θνητότητα και τον αριθμό νοσηλειών Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010; 3: 51–60.

Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: Hyponatremia and Long-term Mortality in Survivors of Acute ST-Elevation Myocardial Infarction Arch Intern Med. 2006;166(7):781-786. doi:10.1001/archinte.166.7.781 Figure Legend: Long-term mortality or admission for the treatment of heart failure (HF) among strata of patients, according to deciles of sodium levels. Date of download: 9/8/2012 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: Hyponatremia and Long-term Mortality in Survivors of Acute ST-Elevation Myocardial Infarction Arch Intern Med. 2006;166(7):781-786. doi:10.1001/archinte.166.7.781 Figure Legend: Adjusted hazard ratios for long-term mortality after hospital discharge according to sodium level, clinical evidence of heart failure on admission, and left ventricular systolic function. The percentage of events in each group is given above each bar. LVEF indicates left ventricular ejection fraction. Date of download: 9/8/2012 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: Hyponatremia and Long-term Mortality in Survivors of Acute ST-Elevation Myocardial Infarction Arch Intern Med. 2006;166(7):781-786. doi:10.1001/archinte.166.7.781 Figure Legend: Kaplan-Meier plot showing the crude cumulative incidence of death according to sodium level. Date of download: 9/8/2012 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Relationship between admission serum sodium level and in-hospital mortality. Restrictive cubic spline transformation plot with 95% confidence intervals is shown. M. Gheorghiade et al, European Heart Journal (2007) 28, 980–988

Figure 2. Kaplan and Meier estimates of survival (all-cause mortality) in patients stratified by serum sodium. Paul R et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008 June 15; 177(12): 1364–1369

Γενικά σημεία-ΙΙ Παράγοντες που επηρεάζουν την δυσμενή πρόγνωση των ασθενών θεωρούνται η ηλικία, η αναιμία, η προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια, η υπονατριαιμία, τα υψηλά επίπεδα NT-pro BNP και η ανάγκη για θεραπεία με β-αποκλειστές Ωστόσο πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με υπονατριαιμία είχαν τα εξής χαρακτηριστικά: - μεγαλύτερη ηλικία - σοβαρότερα συμπτώματα κατά NYHA - υψηλότερη καρδιακή συχνότητα - χαμηλότερη συστολική και διαστολική ΑΠ - χαμηλότερη τιμή αιμοσφαιρίνης ορού και - υψηλότερα επίπεδα ουρίας στον ορό Η υπονατριαιμία σχετιζόταν με αυξημένη θνητότητα καρδιαγγειακή και μη, καθώς και αυξημένη συχνότητα νοσηλειών

Table 1. Clinical factors and predictors for the long-term clinical outcomes on univariate analysis Korean circulation journal. 2011;41:363-71

Γενικά σημεία-ΙΙΙ Στους ασθενείς με ΣΚΑ η υπονατριαιμία είναι αποτέλεσμα - Νευρο-ορμονικών και - Νεφρικών μηχανισμών Πιθανά να είναι από αραίωση ή υποβολαιμική από αφυδάτωση. Η πρώτη αποτελεί και τη συχνότερη αιτία υπονατριαιμίας

Παθογένεια της υπονατριαιμίας στους ασθενείς με ΚΑ Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στης υπονατριαιμίας στη ΣΚΑ περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση του: - Συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑ) - Συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ), καθώς και - Συστήματος αργινίνης-βαζοπρεσσίνης (ΑΒΠ)

Οι νευρο-ορμονικοί μηχανισμοί κινητοποιούνται λόγω της αρτηριακής υποάρδευσης. Αποτέλεσμα είναι: Χαμηλός κυκλοφορούν όγκος αίματος, Ενεργοποίηση του άξονα ΡΑΑ με αποτέλεσμα την κατακράτηση ύδατος από τα αθροιστικά σωληνάρια, αυξημένο όγκο πλάσματος και υπονατριαιμία

Figure 3. Neurohumoral activation in response to arterial underfilling secondary to a decrease in cardiac output. ↓ = decreased; ↑ = increased. (Adapted from Ann Intern Med.3)

Figure 4. Neurohumoral activation in response to relative arterial underfilling secondary to systemic arterial vasodilation. Cardiac output increases secondary to the diminished cardiac afterload. AVP = arginine vasopressin; RAAS = renin-angiotensin-aldosterone system; SNS = sympathetic nervous system. ↑ = increased. (Adapted from Ann Intern Med.3)

Figure 5. During arterial underfilling the renal consequences lead to decreased distal sodium and water delivery to the collecting duct with resultant impaired aldosterone escape and resistance to natriuretic peptides. ↓ = decreased; ↑ = increased; GFR = glomerular filtration rate. (Adapted from J Am Coll Cardiol.23)

Ένα νευρο-ορμονικό μονοπάτι το οποίο παίζει ουσιώδη ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπονατριαιμίας στην ΣΚΑ αποτελεί η αργινίνη-βαζοπρεσσίνη (ΑΒΠ) Όσο πιο προχωρημένη είναι η ΚΑ τόσο περισσότερο αυξάνονται τα επίπεδα της ΑΒΠ στο αίμα O λόγος που ενεργοποιείται αυτός ο δυσπροσαρμοστικός μηχανισμός είναι άγνωστος Τέλος, η υπονατριαιμία στη ΣΚΑ προκαλείται από τη δράση των διουρητικών, κυρίως των θειαζιδικών, αλλά και αυτών της αγκύλης τα οποία αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας Η θεραπεία της υπονατριαιμίας στοχεύει στον αποκλεισμό της δράσης αυτών των μηχανισμών

Πίνακας 2. Μηχανισμοί της υπονατριαιμίας της ΚΑ και της κίρρωσης Indian J Endocrinol Metab. 2012 Mar-Apr;16(2):183-191.

Figure 6. Vasopressin V1 receptor activation. Figure 1. Vasopressin V1 receptor activation. The binding of arginine vasopressin (AVP) to its V1 receptor (V1R) stimulates membrane-bound phospholipase (PLCB) via stimulation of a G-coupled protein (Gq), which in turn results in inositol triphosphate (IP3) formation and mobilization of intracellular Ca2+ (icCa2+). A separate phosphorylation cascade occurs via diacylglycerol (DAG) and protein kinase C (PKC), which has downstream effects, including vascular smooth muscle (VSM) vasoconstriction, cell growth, adrenocorticotrophic hormone (ACTH) release, and platelet aggregation. Finley J J et al. Circulation 2008;118:410-421 Copyright © American Heart Association

Figure 7. Vasopressin V2 receptor activation. Figure 2. Vasopressin V2 receptor activation. The binding of arginine vasopressin (AVP) to the V2 vasopressin receptor (V2R) stimulates a Gs-coupled protein that activates adenylyl cyclase, in turn causing production of cAMP to activate protein kinase A (PKA). This pathway increases the exocytosis of aquaporin water channel–containing vesicles (AQMCV) and inhibits endocytosis of the vesicles, both resulting in increases in aquaporin 2 (AQ2) channel formation and apical membrane insertion. This allows an increase in the permeability of water from the collecting duct (CD). Finley J J et al. Circulation 2008;118:410-421 Copyright © American Heart Association

Θεραπεία της υπονατριαιμίας της καρδιακής ανεπάρκειας Η θεραπεία της υπονατριαιμίας της ΣΚΑ είναι πολύπλοκη και στοχεύει: 1. Στη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας, 2. Την κατά το δυνατόν διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και 3. Τη διατήρηση επαρκούς ισοζυγίου ύδατος

Βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας Η θεραπεία αποβλέπει: 1. Στη μείωση της υπερφόρτωσης σε υγρά 2. Στον αποκλεισμό των νευρο-ορμονικών μηχανισμών (ΣΝΣ, ΣΡΑΑ και ΑΒΠ) Επομένως, η χορήγηση των β-αποκλειστών η οποία αναστέλλει ΣΝΣ και ΣΡΑΑ καθώς και η χορήγηση α-ΜΕΑ ή ΑΥΑΙΙ αποτελούν σημαντικές θεραπευτικές παρεμβάσεις προς αυτή την κατεύθυνση

Επιπρόσθετα, το ΣΡΑΑ αναστέλλουν, η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη Μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση των ανταγωνιστών της αλδοστερόνης ελαττώνουν, τόσο τη θνητότητα όσο και τις νοσηλείες των ασθενών με NYHA class II-IV Η κατακράτηση ύδατος ελαττώνεται με τη χορήγηση θειαζιδικών ή/και διουρητικών της αγκύλης

Υπάρχουν μελέτες οι οποίες σχετίζουν τα διουρητικά με αυξημένη θνητότητα στους ασθενείς με χρόνια ή οξεία ΚΑ Παρόλα αυτά τα διουρητικά συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται στην ΚΑ, διότι δεν έχει αποδειχθεί σχέση αιτίου και αιτιατού για την αυξημένη θνητότητα στην ΚΑ Επιπλέον, η συγχορήγηση μη καλιοσυντηρητικών διουρητικών πιθανά να οδηγήσει σε υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, οι αντίστοιχες βιοχημικές παράμετροι θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά

Διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας-νεφροπροστασία Η διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας γίνεται με τρεις τρόπους: 1.Έλεγχος της ΑΠ 2. Αποφυγή νεφροτοξικών φαρμάκων όπως ΜΣΑΦ, αμινογλυκοσιδών και ενδοφλέβιων σκιαγραφικών 3. Αποφυγή υπερβολικής διούρησης Σε αποτυχία των παραπάνω: 4. Η αιμοκάθαρση ή 5. Η περιτοναϊκή κάθαρση θα απομακρύνουν την περίσσεια ύδατος και θα αποκαταστήσουν τα επίπεδα Na+ του ορού

Διατήρηση του κατάλληλου ισοζυγίου ύδατος Όσο περισσότερο ενεργοποιημένη είναι η ΑΒΠ, τόσο περισσότερος περιορισμός της λήψης ύδατος απαιτείται Ο καλύτερος τρόπος εκτίμησης της αποτελεσματικότητας αυτού του μέτρου είναι η παρακολούθηση του σωματικού βάρους και η μέτρηση της συγκέντρωσης του Na+ του ορού

Χορήγηση των ανταγωνιστών βαζοπρεσσίνης Μέχρι σήμερα έχουν δοκιμαστεί αρκετές ουσίες που δρουν είτε εκλεκτικά στους V2 υποδοχείς της βαζοπρεσσίνης, είτε στους V2 και τους V1a Οι παράγοντες αυτοί έχουν δοκιμαστεί με επιτυχία και βοηθούν στη θεραπεία της υπονατριαιμίας. Ωστόσο, καμία μελέτη δεν έδειξε αύξηση της επιβίωσης των ασθενών που λαμβάνουν αυτές τις ουσίες

Effect of tolvaptan, placebo, and furosemide on urine flow (UVolR; A), urinary sodium excretion (UNaV; B), urinary potassium excretion (UKV; C), urine osmolality (U-Osm; D), renal blood flow (RBF; E), and glomerular filtration rate (GFR; F). Effect of tolvaptan, placebo, and furosemide on urine flow (UVolR; A), urinary sodium excretion (UNaV; B), urinary potassium excretion (UKV; C), urine osmolality (U-Osm; D), renal blood flow (RBF; E), and glomerular filtration rate (GFR; F). Bars represent weighted averages ± SE over an observation period of 9 h. *P < 0.05. Costello-Boerrigter L C et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F273-F278 ©2006 by American Physiological Society

Changes in serum sodium concentration from baseline. Changes in serum sodium concentration from baseline. Thick line, tolvaptan; dashed line, placebo; thin line, furosemide. Costello-Boerrigter L C et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F273-F278 ©2006 by American Physiological Society

Changes in serum potassium concentration from baseline. Changes in serum potassium concentration from baseline. Thick line, tolvaptan; dashed line, placebo; thin line, furosemide. Costello-Boerrigter L C et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F273-F278 ©2006 by American Physiological Society

Κλινικές μελέτες αυτών των παραγόντων σε ασθενείς με ΣΚΑ: 1. Οι Georghiade et al. συνέκριναν τον ανταγωνιστή των V2 της βαζοπρεσσίνης τολβαπτάνη με εικονικό φάρμακο σε 254 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια NYHA Class III, IV. Η τολβαπτάνη: - Προκάλεσε αύξηση της συγκέντρωσης του Na του ορού. Η συγκέντρωση Na του ορού ανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα στο 80% των ασθενών ήδη από την 1η ημέρα της θεραπείας. - Προκάλεσε σημαντική ελάττωση του σωματικού βάρους (ΒΣ) και - Βελτίωσε τα συμπτώματα της ΚΑ

Figure 1. Mean decreases from baseline in body weight, the primary efficacy variable, were observed on day 1 of tolvaptan treatment at all doses and maintained throughout the study (last-observation-carried-forward analysis). Figure 1. Mean decreases from baseline in body weight, the primary efficacy variable, were observed on day 1 of tolvaptan treatment at all doses and maintained throughout the study (last-observation-carried-forward analysis). These changes were statistically significantly different from placebo at each time point (P<0.001). Gheorghiade M et al. Circulation 2003;107:2690-2696 Copyright © American Heart Association

Figure 2. Mean changes in serum sodium concentrations over time. Figure 2. Mean changes in serum sodium concentrations over time. On day 1, tolvaptan treatment resulted in a dose-dependent increase in serum sodium concentrations that was statistically significant versus placebo. Serum sodium levels remained within the normal range. This effect was gradually reduced over the treatment period, but sodium levels remained statistically significantly higher than placebo for all the tolvaptan groups at all time points except for the 45-mg group at day 25. Gheorghiade M et al. Circulation 2003;107:2690-2696 Copyright © American Heart Association

Figure 3. Mean absolute changes in serum sodium concentrations over time in patients with hyponatremia (serum Na+ <136 mEq/L) at baseline. Figure 3. Mean absolute changes in serum sodium concentrations over time in patients with hyponatremia (serum Na+ <136 mEq/L) at baseline. Placebo group, 21 patients; 30-mg group, 15 patients; 45-mg group, 14 patients; 60-mg group, 20 patients. Gheorghiade M et al. Circulation 2003;107:2690-2696 Copyright © American Heart Association

2. Σε μία άλλη παρόμοια μελέτη έγινε σύγκριση της τολβαπτάνης με εικονικό φάρμακο σε 319 ασθενείς με ΚΑ. Οι ασθενείς που έλαβαν τολβαπτάνη: - Παρουσίασαν μικρή αύξηση της τιμής του Na του ορού - Σημαντική ελάττωση του ΒΣ ήδη από την πρώτη ημέρα της θεραπείας (μέση τιμή 2,05 kg για την ομάδα που έλαβε 90 mg ημερησίως)

Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: Effects of Tolvaptan, a Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized With Worsening Heart Failure:  A Randomized Controlled Trial JAMA. 2004;291(16):1963-1971. doi:10.1001/jama.291.16.1963 Heart Rate, Blood Pressure, Electrolyte Levels, and Renal Function Figure Legend: Date of download: 9/8/2012 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: Effects of Tolvaptan, a Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized With Worsening Heart Failure:  A Randomized Controlled Trial JAMA. 2004;291(16):1963-1971. doi:10.1001/jama.291.16.1963 Figure Legend: *Indicates P = .002; †, P = .009; ‡, P = .006; and §, P = .008 for comparisons with placebo group. Error barsindicate interquartile range. Date of download: 9/8/2012 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved. From: Effects of Tolvaptan, a Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized With Worsening Heart Failure:  A Randomized Controlled Trial JAMA. 2004;291(16):1963-1971. doi:10.1001/jama.291.16.1963 Figure Legend: P<.001 for all comparisons of tolvaptangroups vs placebo, except for 30 mg tolvaptan vs placebo, for which P = .02 for both day 1 and discharge. Error bars indicateSEM. Date of download: 9/8/2012 Copyright © 2012 American Medical Association. All rights reserved.

Ωστόσο, η χορήγηση της τολβαπτάνης στους 9,9 μήνες δεν ελάττωσε: 3. Σε μία μεγαλύτερη μελέτη (4133 ασθενείς) με οξεία, μη αντιρροπούμενη ΚΑ τα αποτελέσματα της τολβαπτάνης ήταν τα εξής: - Σημαντική ελάττωση του ΒΣ και της δύσπνοιας, - Αύξηση του αισθήματος της δίψας, - Πολυουρία και - Υπερνατριαιμία Ωστόσο, η χορήγηση της τολβαπτάνης στους 9,9 μήνες δεν ελάττωσε: - Τη θνητότητα ανεθαρτήτως αιτίου (all-cause mortality) - Την καρδιαγγειακή θνητότητα, καθώς και - Τον αριθμό των νοσηλειών λόγω της καρδιακής ανεπάρκειας. Η αύξηση της τιμής Na+ του ορού ήταν 5,5 και 1,8 mmol/l για την τολβαπτάνη και το εικονικό φάρμακο αντίστοιχα

Patient-assessed dyspnoea status at inpatient Day 1 in the combined EVEREST trial population. Patient-assessed dyspnoea status at inpatient Day 1 in the combined EVEREST trial population. Note. Patients with continuous or frequent dyspnoea at baseline; Patients were asked ‘Compared to how much difficulty you were having with your breathing just before trial drug was started, how is your breathing now?’; Worsened includes minimally worse, moderately worse, and markedly worse. Reproduced with permission from Gheorghiade et al.3 Copyright © (2007), American Medical Association. All Rights reserved. Pang P S et al. Eur Heart J 2009;eurheartj.ehp253 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2009. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

Figure Legend: Mortality of patients in EVEREST Study Timing of primary modes of death. Figure Legend: Mortality of patients in EVEREST Study Source: American Heart Journal 2010; 159:841-849.e1 (DOI:10.1016/j.ahj.2010.02.023 ) Copyright © 2010 Mosby, Inc. Terms and Conditions

Figure Legend: Hospitalization rates in EVEREST Study Timing of major causes of first hospitalization. Figure Legend: Hospitalization rates in EVEREST Study Source: American Heart Journal 2010; 159:841-849.e1 (DOI:10.1016/j.ahj.2010.02.023 ) Copyright © 2010 Mosby, Inc. Terms and Conditions

Ο διπλός ανταγωνισμός των V1a και των V2 υποδοχέων έχει θεωρητικό πλεονέκτημα. Η κονιβαπτάνη δρα και στους δύο υποδοχείς και έχει εγκριθεί από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία της υπερογκαιμικής υπονατριαιμίας Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη σε 84 ασθενείς με υπονατριαιμία τα επίπεδα του Na του ορού αυξήθηκαν κατά 6 mmol/l μέσο όρο μετά τη χορήγησή της

Αρκετές μελέτες όπου χορηγήθηκε κονιβαπτάνη σε ασθενείς με ΚΑ οδήγησαν στα ίδια συμπεράσματα με αυτά των ανταγωνιστών των υποδοχέων της V2 της βαζοπρεσσίνης Το μειονέκτημα της κονιβαπτάνης είναι ότι υπάρχει μόνο σε ενδοφλέβια μορφή

Συμπεράσματα Η υπονατριαιμία στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι ένα συχνό φαινόμενο 1. Είναι η κοινή συνισταμένη αρκετών δυσπροσαρμοστικών αντιρροπιστικών μηχανισμών του οργανισμού και 2. Μπορεί να προκληθεί από θεραπευτικούς χειρισμούς Τελευταία αμφισβητείται το κατά πόσον αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα θνητότητας ή είναι απλά ένα επιφαινόμενο Οι μελέτες των ανταγωνιστών της βαζοπρεσσίνης ενισχύουν αυτή τη διαπίστωση αφού δεν έχουν αποδείξει ευεργετικά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα από τη διόρθωση της υπονατριαιμίας στην επιβίωση των ασθενών με ΚΑ Δεν είναι γνωστό το πώς θα ανταποκρίνονταν οι ασθενείς σε μονοθεραπεία με ανταγωνιστή των υποδοχέων της βαζοπρεσσίνης Ωστόσο, το αντικείμενο αυτό προσφέρεται για αρκετή έρευνα και περισσότερες μελέτες απαιτούνται για να χυθεί άπλετο φως αναφορικά με το ρόλο της υπονατριαιμίας στην ΚΑ

Βιβλιογραφία [1] Goldberg A, Hammerman H, Petcherski S, Nassar M, Zdorovyak A, Yalonetsky S, et al. Hyponatremia and long-term mortality in survivors of acute ST-elevation myocardial infarction. Archives of internal medicine. 2006;166:781-6. [2] De Luca L, Klein L, Udelson JE, Orlandi C, Sardella G, Fedele F, et al. Hyponatremia in patients with heart failure. The American journal of cardiology. 2005;96:19L-23L. [3] Cleland JG, Swedberg K, Follath F, Komajda M, Cohen-Solal A, Aguilar JC, et al. The EuroHeart Failure survey programme-- a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. European heart journal. 2003;24:442-63. [4] Komajda M, Follath F, Swedberg K, Cleland J, Aguilar JC, Cohen-Solal A, et al. The EuroHeart Failure Survey programme--a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. European heart journal. 2003;24:464-74. [5] Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, Cacciatore G, Ansalone G, Oliva F, et al. Nationwide survey on acute heart failure in cardiology ward services in Italy. European heart journal. 2006;27:1207-15. [6] Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y, Cohen-Solal A, Guize L, Alla F, et al. Clinical profile, contemporary management and one-year mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: The EFICA study. European journal of heart failure. 2006;8:697-705. [7] Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, Gattis Stough W, Greenberg BH, O'Connor CM, et al. Relationship between admission serum sodium concentration and clinical outcomes in patients hospitalized for heart failure: an analysis from the OPTIMIZE-HF registry. European heart journal. 2007;28:980-8. [8] Choi DJ, Han S, Jeon ES, Cho MC, Kim JJ, Yoo BS, et al. Characteristics, outcomes and predictors of long-term mortality for patients hospitalized for acute heart failure: a report from the korean heart failure registry. Korean circulation journal. 2011;41:363-71. [9] Bettari L, Fiuzat M, Shaw LK, Wojdyla DM, Metra M, Felker GM, et al. Hyponatremia and long-term outcomes in chronic heart failure--an observational study from the Duke Databank for Cardiovascular Diseases. Journal of cardiac failure. 2012;18:74-81. [10] Oren RM. Hyponatremia in congestive heart failure. The American journal of cardiology. 2005;95:2B-7B. [11] Schrier RW. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin and aldosterone. The American journal of medicine. 2006;119:S47-53. [12] Dzau VJ. Renal and circulatory mechanisms in congestive heart failure. Kidney international. 1987;31:1402-15. [13] Dzau VJ, Packer M, Lilly LS, Swartz SL, Hollenberg NK, Williams GH. Prostaglandins in severe congestive heart failure. Relation to activation of the renin--angiotensin system and hyponatremia. The New England journal of medicine. 1984;310:347-52. [14] Rosner MH, Ronco C. Hyponatremia in heart failure: the role of arginine vasopressin and its antagonism. Congest Heart Fail. 2010;16 Suppl 1:S7-14. [15] Sica DA. Hyponatremia and heart failure--pathophysiology and implications. Congest Heart Fail. 2005;11:274-7. [16] Nakamura T, Funayama H, Yoshimura A, Tsuruya Y, Saito M, Kawakami M, et al. Possible vascular role of increased plasma arginine vasopressin in congestive heart failure. International journal of cardiology. 2006;106:191-5. [17] Hauptman PJ. Clinical challenge of hyponatremia in heart failure. Journal of hospital medicine : an official publication of the Society of Hospital Medicine. 2012;7 Suppl 4:S6-10. [18] Heart Failure Society of America (HFSA) practice guidelines. HFSA guidelines for management of patients with heart failure caused by left ventricular systolic dysfunction--pharmacological approaches. Journal of cardiac failure. 1999;5:357-82.

[19] Romanovsky A, Bagshaw S, Rosner MH [19] Romanovsky A, Bagshaw S, Rosner MH. Hyponatremia and congestive heart failure: a marker of increased mortality and a target for therapy. International journal of nephrology. 2011;2011:732746. [20] Ramani GV, Uber PA, Mehra MR. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 2010;85:180-95. [21] Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The New England journal of medicine. 1999;341:709-17. [22] Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England journal of medicine. 2011;364:11-21. [23] Ahmed A, Husain A, Love TE, Gambassi G, Dell'Italia LJ, Francis GS, et al. Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality and hospitalization: an observational study using propensity score methods. European heart journal. 2006;27:1431-9. [24] O'Connor CM, Stough WG, Gallup DS, Hasselblad V, Gheorghiade M. Demographics, clinical characteristics, and outcomes of patients hospitalized for decompensated heart failure: observations from the IMPACT-HF registry. Journal of cardiac failure. 2005;11:200-5. [25] Hasselblad V, Gattis Stough W, Shah MR, Lokhnygina Y, O'Connor CM, Califf RM, et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial. European journal of heart failure. 2007;9:1064-9. [26] Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, Czerwiec F, Kambayashi J, Zampino M, et al. Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized trial. Circulation. 2003;107:2690-6. [27] Gheorghiade M, Gattis WA, O'Connor CM, Adams KF, Jr., Elkayam U, Barbagelata A, et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2004;291:1963-71. [28] Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, Jr., Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2007;297:1332-43. [29] Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Jr., Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2007;297:1319-31. [30] Abraham WT, Shamshirsaz AA, McFann K, Oren RM, Schrier RW. Aquaretic effect of lixivaptan, an oral, non-peptide, selective V2 receptor vasopressin antagonist, in New York Heart Association functional class II and III chronic heart failure patients. Journal of the American College of Cardiology. 2006;47:1615-21. [31] Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH, Painchaud CA, Ghazzi M, Thomas I, et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation. 2001;104:2417-23. [32] Goldsmith SR, Elkayam U, Haught WH, Barve A, He W. Efficacy and safety of the vasopressin V1A/V2-receptor antagonist conivaptan in acute decompensated heart failure: a dose-ranging pilot study. Journal of cardiac failure. 2008;14:641-7.