Θαλασσαιμίες Υπεύθυνος: Ι. Πετρόχειλος, Παιδίατρος, Διευθυντής ΕΣΥ Διευθύντρια κλινικής: Καθηγήτρια Β. Παπαευαγγέλου Σταματία Σουρρή May 8, #WorldThalassemiaDay

Αιμολυτική αναιμία – Τι είναι? Επίκτητη ή κληρονομική Μείωση των επιπέδων των RBCs στο αίμα εξαιτίας της αυξημένης καταστροφής τους (μείωση χρόνου ημιζωής από 120 μέρες σε 100) Τύποι αιμόλυσης: – Εξωαγγειακή – Ενδαγγειακή Βασικό χαρακτηριστικό: αυξημένα ΔΕΚ Κύριοι εκπρόσωποι: – Αιμοσφαιρινοπάθειες – Ανοσολογικά μεσολαβούμενη αιμόλυση

Φυσιολογική αιμοσφαιρίνη και παραλλαγές (Από εγχειρίδιο Bethesda – ελληνική έκδοση)

Παθοφυσιολογία: Ομάδα ποσοτικών διαταραχών – ανεπαρκής παραγωγή α ή β αλυσίδων – Ανισόρροπη συσσώρευση β ή α αλυσίδων αντίστοιχα αυτοσωμικό υπολειπόμενο Μεταβίβαση με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο Συνήθως σε περιοχές που ενδημεί η ελονοσία – Εξελικτικό πλεονέκτημα/ προστασία από πλασμώδιο Φυσιολογικά υπάρχουν: – 4 αντίγραφα των γονιδίων της α-σφαιρίνης (Χρ. 16) – 2 αντίγραφα της β-σφαιρίνης (Χρ. 11) Μόριο αιμοσφαιρίνης

Κατανομή (Παγκόσμια & σε Ελλάδα/ Κύπρο) 1-2% του παγκόσμιου πληθυσμού Έχουν Θαλασσαιμία ή/και κάποιας άλλης μορφής αιμοσφαιρινοπάθεια! Current World Population: 7.7 billion people

α-Θαλασσαιμία Παθοφυσιολογία – Έλλειψη ή μειωμένη παραγωγή α-αλυσίδων – Περιφερική καταστροφή RBC – Αναιμία υπόχρωμη, συνήθως ήπια Λοίμωξη Πυρετός αιμόλυση λόγω οξειδωτικής βλάβης και ( Hb) Λήψη φαρμάκων

α- Θαλασσαιμία (Γενετική) Φυσιολογικό = (αα/αα) Ετεροζυγώτης α+ (ή ετερόζυγη τύπου 2 ή σιωπηρός φορέας) Ετεροζυγώτης α0 (ή ετερόζυγη τύπου 1, αα/--) Ομόζυγη α+ (ή ομόζυγη τύπου 1 με δύο φυσιολογικά γονίδια σε κάθε Χρ.16) Διπλός ετεροζυγώτης για έλλειψη α0 στο ένα χρωμόσωμα και α+ στο άλλο χρωμό- σωμα (--/-α) Ομοζυγώτης α0 (--/--), εμβρυϊκός ύδρωπας = μη συμβατό με την ζωή

α-θαλασσαιμία (κλινική εικόνα) Σιωπηρός φορέας – Απουσία κλινικής και αιματολογικής έκφρασης – Ίσως στην γέννηση 1-2% αιμοσφαιρίνη Bart’s (γ4 - εξαφανίζεται μετά τους πρώτους 6 μήνες της ζωής) – Μοριακή ανάλυση για επιβεβαίωση Ετεροζυγωτία α0 (--/αα) ή ομοζυγωτία α+ (-α/-α) – Ασυμπτωματική με αιματολογική έκφραση – Υποχρωμία, μικροκυττάρωση, μορφολογικές αλλοιώσεις RBC – Σε (--/αα) ανευρίσκονται ερυθροκυτταρικά έγκλειστα αιμοσφαιρίνης Η (β4) στα RBCs – Η ΗbΗ ηλεκτροφορείται μαζί με την ΗbΑ και χρήζει μοριακής ανάλυσης – Η διάγνωση τίθεται από τα έγκλειστα (χρώση με Brilliant Cresyl Blue). Αιμοσφαιρινοπάθεια Η – Συνήθως ήπια υπόχρωμη μικροκυτταρικήμε ΔΕΚ και φερριτίνη αυξημένα – Μικρή ηπατο- και σπληνομεγαλία & ελαφρές σκελετικές ανωμαλίες Σουλφοναμίδες – Περιστασιακά μεταγγίσεις σε επείγουσα βάση (ασταθής ΗbΗ και αιμόλυση) – Σουλφοναμίδες η φαρμακευτική αιτία (οξειδωτικό στρες) + λοίμωξη Β19 + πυρετός + κύηση + ενδεχόμενη απλαστκή κρίση (κυριότερες αιτίες) – Επιπλοκές: χολολιθίαση + υπερφόρτωση με σίδηρο Εμβρυϊκός ύδρωπας Bart’s

Εμβρυϊκός ύδρωπας HbH έγκλειστα (β4)

β- Θαλασσαιμία Μεσογειακές χώρες, Ελλάδα, Ν. Ιταλία, Κύπρος Ελλάδα: φορείς ~8% Μειωμένη παραγωγή β-αλύσεων (β+) Παντελής έλλειψη β-αλύσεων (β0) α4 αλυσίδες προκαλούν καταστροφή των ερυθροβλαστών in situ  Αποτέλεσμα: μειωμένη ή ελλείπουσα αιμοσφαιρίνη Α Ερυθροκυτταρικά έγκλειστα, πρώιμη καταστροφή RBC, περιφερική αιμόλυση Μη αποδοτική ερυθροποίηση (μυελική υπερπλασία) Εξωμυελική ερυθροποίηση Αύξηση αιμοσφαιρίνης Α2 και F

Διάκριση κλινικών μορφών Πάνω από 500 ποικιλίες αιμοσφαιρίνης έχουν ανακαλυφθεί Οι περισσότερες αφορούν αντικατάσταση ενός νουκλεοτιδίου είτε στο DNA είτε στο mRNA 8 ποικιλίες έχουν ανακαλυφθεί με αντικατάσταση δύο αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα 70% των μεταλλάξεων  β-αλυσίδα (έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις και στις γ και δ αλυσίδες) Η πλειονότητα των μεταλλάξεων δεν σχετίζεται με κλινικές εκδηλώσεις Aνακαλύφθηκαν κατά την διάρκεια επιδημιολογικών μελετών σε πληθυσμούς 1.β-μείζων θαλασσαιμία – Νόσος Cooley ή ομόζυγη β – Σοβαρή με μείωση όλων των β-αλυσίδων 2.Ενδιάμεση β- θαλασσαιμία – Συνδυασμός δύο μορφών θαλασσαιμίας 3.β-ελάσσων θαλασσαιμία – Ετερόζυγη – Μειωμένη παραγωγή β-αλυσίδων – Στίγμα 4. Σιωπηρός φορέας

β- μείζων Θαλασσαιμία / νόσος Cooley Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία (σοβαρού βαθμού) Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις (κυρίως Yersinia) Θρομβοεμβολικά Αυξημένοι σιδηροβλάστες Ήπια δικτυοερυθροκυττάρωση (ΔΕΚ 2-6%) Έμμεση χολερυθρίνη, σίδηρος, φερριτίνη ορού: αυξημένα Ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης: HbF κυριαρχεί (70-100%) ΗbA2 (φυσ. ή ελαφρά αυξημένη)

β- μείζων Θαλασσαιμία Φανερή μετά τον 6 ο μήνα ζωής Ωχρότητα Ίκτερος Ηπατοσπληνομεγαλία Καθυστέρηση στον ρυθμό ανάπτυξης (δεν παρατηρείται πια) Μελαμψή χροιά δέρματος (δίκην πολυμεταγγιζόμενου) Χαρακτηριστικό προσωπείο λόγω υπερπλασίας μυελού των οστών της κεφαλής (πλέον πολύ σπάνιο) Χρόνια αιμοσιδήρωση

Ενδιάμεση β- θαλασσαιμία Σπάνια! Ήπια κλινική και αιματολογική εκδήλωση Διαφέρει από την ετερόζυγη β-θαλασσαιμία (β-ετερόζυγη κατά κανόνα εκφράζεται μόνο αιματολογικά) Ετερογενής φαινοτυπική ομάδα Ετερογενής ακόμα και σε μοριακό επίπεδο Δεν υπερβαίνει το 10% των περιπτώσεων β-μεσογειακής αναιμίας Διάγνωση συνήθως μετά το 2 ο έτος ζωής ή ως ενήλικας Σπληνομεγαλία Αιμοσφαιρίνη 7,5 – 11g/dl

Ετερόζυγη β-θαλασσαιμία Συνήθως χωρίς κλινικές εκδηλώσεις Αιματολογικά ευρήματα – Αυξημένα ερυθρά – Μειωμένη αιμοσφαιρίνη – Μειωμένο MCV & MCH – Σίδηρος, φερριτίνη πλάσματος, κορεσμός τρανσφερρίνης ελαφρά αυξημένα Διάγνωση με ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης – Προσοχή σε συνύπαρξη με σιδηροπενία!

Άλλες θαλασσαιμίες των β-γονιδίων δβ μεσογειακή αναιμία Αιμοσφαιρινοπάθεια Lepore

Θεραπεία Μεταγγίσεις – Επιπλοκές λόγω χρόνιων μεταγγίσεων Αποσιδήρωση Σπληνεκτομή Μεταμόσχευση μυελού των οστών Γονιδιακή θεραπεία (Zynteglo – March 2019)

Bibliography: Κλινική αιματολογία, 3 η έκδοση, Εγχειρίδιο Bethesda, Εκδόσεις Παρισιάνου, 2018 Thalassaemia International Federation, WHO και (1/4/2019) Zynteglo: Προς έγκριση η πρώτη γονιδιακή θεραπεία για β-Θαλασσαιμία (1/4/2019) %B1%CF%84%CE%BF%CE%BB%CE%BF%CE%B3%CE%B9%CE%BA%CE%AC- %CE%BD%CE%BF%CF%83%CE%AE%CE%BC%CE%B1%CF%84%CE%B1/12707/ %B1%CF%84%CE%BF%CE%BB%CE%BF%CE%B3%CE%B9%CE%BA%CE%AC- %CE%BD%CE%BF%CF%83%CE%AE%CE%BC%CE%B1%CF%84%CE%B1/12707/ (29/3/2019) New gene therapy to treat rare inherited blood condition (29/3/2019) ΗbH και εμβρυϊκός ύδρωπας (εικόνες- accessed on May 6 th, 2019 at 17:51):

Ευχαριστώ για την προσοχή σας #WorldThalassemiaDay May 8, 2019