Σύνδρομο Cushing Μαρίνα Μιχαλάκη Ενδοκρινολόγος

Ορισμός Η κλινική εκδήλωση της χρόνιας έκθεσης σε αυξημένα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών οποιασδήποτε αιτιολογίας

Γενικά για το σ. Cushing TΜπορεί να είναι ή ΑCTH εξαρτώμενο ή ανεξάρτητο ή ιατρογενές Το ενδογενές, είναι σπάνιο νόσημα και διαγιγνώσκονται 1-2 περιπτώσεις / 100,000 άτομα/έτος Το υποφυσιογενές Cushing περιγράφθηκε για 1η φορά το 1912 από τον Ηarvey Cushing

Αίτια ενδογενούς σ. Cushing Υπόφυση Μικροαδένωμα(85%) ACTH-εξαρτώμενο (80-90%) ACTH-ανεξάρτητο (10-20%) ACTH Έκτοπο (15%) CRH Μονήρες νεόπλασμα των επινεφριδίων Καλοήθες Κακοήθες Αμφοτερόπλευρη Υπερπλασία των επινεφριδίων

Έκτοπη έκκριση ACTH 50% Ca Πνεύμονα (Μικροκυταρικό ή καρκινοειδές των βρόγχων) Καρκίνος του Παγκρέατος Καρκίνος των νησιδίων του παγκρέατος Φαιοχρωμοκύτωμα Καρκινοειδή του Θύμου Μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς

Αίτια ενδογενούς σ. Cushing

Νυχθημερήσιος ρυθμός έκκρισης κορτιζόλης Physiologic cortisol circad ian rhythm. Circulating cortisol concentrations drop ιn the early evening hours, with nadir levels around midnight and a rise in the early morning hours; peak levels are observed ~8:30 am (acrophase).

Κλινικά Συμπτώματα και Σημεία

Κλινικά Συμπτώματα και Σημεία (1) Κεντρικού τύπου παχυσαρκία Στρογγυλό πρόσωπο με ερύθημα και τηλεγγειακτασίες Πλήρωση των υπερκλειδίων χωρών Εναπόθεση λίπους στη ράχη (κορμός βουβάλου=Buffalo hump) Κυανέρυθρες Ραβδώσεις >1cm) κυρίως στην κοιλιά Αυτόματες εκχυμώσεις- ατροφικό δέρμα Μυοπάθεια των εγγύς μυών Μεταβολικές Διαταραχές : Διαταραχή ανοχής γλυκόζης/ΣΔτ2/δυσλιπιδαιμια Ειδικά σημεία

Κλινικά Συμπτώματα και Σημεία (2) Αρτηριακή υπέρταση με υποκαλιαιμία Υπέρχρωση δέρματος στο ACTH-εξαρτώμενο Ακμή- Υπερτρίχωση Ανοσοκαταστολή-λοιμώξεις ↓ libido, διαταραχές ΕΡ ή αμηνόρροια στις ♀ Οστεοπόρωση Συναισθηματικές/ψυχιατρικές διαταραχές

Ειδικά συμπτώματα και σημεία στην έκτοπη έκκριση ACTH έκδηλη κλινική εικόνα και γρήγορη εξέλιξη υπέρχρωση αρθρώσεων –σημείων πίεσης (↑ POMC) Α. Υ. και υποκαλιαιμία ( λόγω των ↑↑ ACTH και αντίστοιχα ↑↑ κορτιζόλης, η οποία δεν προλαβαίνει να μεταβολισθεί και καταλαμβάνει τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών) Και συμπτώματα του καρκίνου που το προκαλεί

Hyperpigmentation o the knuckles in a patient with ectopic ACTH excess

Prereceptor inactivation of cortisol and mineralocorticoid receptor action

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Κλινική υποψία Επιβεβαίωση της υπερκορτιζολαιμίας Διαφορική διάγνωση της αιτίας

Επιβεβαίωση Υπερκορτιζολαιμίας Μέτρηση ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου (>x3 του φυσιολογικού σε >2 μετρήσεις) Μεταμεσονυκτια μέτρηση κορτιζόλης ορου ή σιέλου (2 μετρήσεις) Δοκιμασία ολονύκτιας αναστολής με 1mg δεξαμεθαζόνης 48ωρη χαμηλής δόσης δοκιμασία με δεξαμαθαζόνη Σημείωση: Χρειάζονται πολλαπλές παθολογικές δοκιμασίες για να τεθεί η διάγνωση της υπερκορτιζολαιμίας

Νυχθημερήσιος ρυθμός έκκρισης κορτιζόλης Physiologic cortisol circad ian rhythm. Circulating cortisol concentrations drop ιn the early evening hours, with nadir levels around midnight and a rise in the early morning hours; peak levels are observed ~8:30 am (acrophase). Παθολογική τιμή: Κορτιζόλη ορού τα μεσάνυχτα (>1.8 μg/dL), μετά από 48ωρη παραμονή στο νοσοκομείο

Δοκιμασία ολονύκτιας αναστολής με 1mg δεξαμεθαζόνης Χορήγηση 1mg Δεξαμεθαζόνης στις 23.00-24.00 και μέτρηση κορτιζόλης ορού στις 08.00-09.00 της επομένης. Φυσιολογική απάντηση είναι τιμή κορτιζόλης<1.8μg/dL

48ωρη χαμηλής δόσης δοκιμασία με δεξαμαθαζόνη Χορήγηση 0.5mg DXM ανά 6ώρες (09.00, 15.00, 21.00 και 03.00) για 2 συνεχόμενες ημέρες και μέτρηση κορτιζόλης ορού την3η ημέρα το πρωί στις 08.00. Φυσιολογική απάντηση < 1.8μg/dL

Ψευδώς θετικά αποτελέσματα Συγχορήγηση φαρμάκων που αυξάνουν το ηπατικό μεταβολισμό της δεξαμεθαζόνης (barbiturates, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, meprobamate, aminoglutethimide, methaqualone) Αυξημένη συγκέντρωση CBG (χορήγηση οιστρογόνων, κύηση) Καταστάσεις ψεύδο-Cushing (αιθυλισμός, κατάθλιψη, βαρέως πάσχοντες κ.α)

Διαφορική Διάγνωση (ΔΔ) της αιτίας ACTH εξαρτώμενο από το ACTH ανεξάρτητο Εάν διαπιστωθεί ότι πρόκειται για ACTH εξαρτώμενο σ. Cushing τότε θα πρέπει ΔΔ αδένωμα υπόφυσης από έκτοπη έκκριση ACTH

1. ACTH-εξαρτώμενου σ. Cushing από ACTH- ανεξάρτητο σ. Cushing < 10 pg/ml ACTH-ανεξάρτητο >20 pg/ml ACTH-εξαρτώμενο και πολύ υψηλά επίπεδα (>200pg/mL) σε έκτοπη έκκριση. 10-20 pg/ml τότε επιπλέον δοκιμασίες

2. αδένωμα της υπόφυσης από έκτοπη έκκριση ACTH Η ΔΔ στηρίζεται στο γεγονός ότι στην έκτοπη έκκριση ACTH, τα κύτταρα του νεοπλάσματος που εκκρίνουν ACTH, δεν διατηρούν καμιά ιδιότητα των κορτικοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης και έτσι δεν καταστέλλονται από χορήγηση DXM και δεν διεγείρονται από χορήγηση CRH

Αδένωμα της υπόφυσης Μερική αναστολή της αρνητικής παλίνδρομης δράσης των ΓΚ και διατήρηση της απάντησης της ACTH στο CRH +   ΓΚ

Έκτοπη έκκριση ACTH Τα μη υποφυσιακά κύτταρα που εκρίνουν ACTH, (έκτοπη έκκριση ACTH) δεν διατηρούν καμιά ιδιότητα των κορτικοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης και έτσι δεν καταστέλονται από χορήγηση DXM και δεν διεγείρονται από χορήγηση CRH   ↑↑↑ACTH ACTH   ΓΚ

Νεόπλασμα επινεφριδίου ↓ ↓ ACTH η χορήγηση    DXM δεν επηρεάζει τα επίπεδα της κορτιζόλης γιατί η παραγωγή της είναι αυτόνομη (όχι εξαρτώμενη από την ACTH) η χορήγηση CRH δεν μπορεί να διεγείρει την έκκριση την έκκριση ACTH γιατί υπερισχύει η καταστολή της από τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούσας κορτιζόλης   ΓΚ

2. ΔΔ: αδένωμα υπόφυσης vs έκτοπη έκκριση ACTH Δοκιμασία Υψηλών δόσεων Δεξαμεθαζόνης: Μέτρηση κορτιζόλης σε βασική τιμή στις 08.00 και εν συνεχεία χορήγηση 2 mg ΔΧΜ κάθε 6 ώρες (09.00, 15.00, 21.00 και 03.00) για 2 συνεχόμενες ημέρες και μέτρηση κορτιζόλης ορού την 3η ημέρα το πρωϊ στις 08.00. Ερμηνεία: Εάν η τιμή της κορτιζόλης μετά 48 ώρες είναι < 50% της βασικής-αρχικής τιμής, τότε πρόκειται για υποφυσιακό σ. Cushing. Αδυναμία καταστολής της κορτιζόλης υποδηλώνει έκτοπη παραγωγή ACTH ή νεόπλασμα των επινεφριδίων Δοκιμασία CRH Χορήγηση IV 100 mg CRH και μέτρηση κορτιζόλης και ACTH σε χρόνους: -15, 0, 15, 30, 45, 60 λεπτά μετά τη χορήγηση. Ερμηνεία:  κορτιζόλης κατά 14-20% στους χρόνους 15-45΄ και  ACTH κατά 35-50% στους χρόνους 15-30΄ συνηγορεί υπέρ υποφυσιακού σ. Cushing

Επιλεκτική απεικόνιση μετά την διαπίστωση του αιτίου της υπερκορτιζολαιμίας - συχνά τυχαιώματα των επινεφριδίων και της υπόφυσης MRI υπόφυσης, όμως πολλές φορές το αδένωμα είναι μικρό ( μερικα χιλιοστα) και μη ορατό MRI ή CT επινεφριδίων. Οι καρκίνοι είναι μεγάλοι σε μέγεθος με ανώμαλο περίγραμμα και πολλές φορές ανιχνεύονται ηπατικές μεταστάσεις.

Άλλες διαγνωστικές εξετάσεις σε επιλεγμένες περιπτώσεις Καθετηριασμός των λιθοειδών κόλπων CT / MRI θώρακος-κοιλίας Σπινθηρογράφημα με οκτρεοτίδιο PET scan

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αδένωμα της υπόφυσης (νόσος Cushing) → Χειρουργική εξαίρεση του αδενώματος της υπόφυσης Αδένωμα επινεφριδίου (σύνδρομο Cushing) → Σύστοιχη επινεφριδεκτομή Καρκίνος επινεφριδίου (σύνδρομο Cushing) → Σύστοιχη επινεφριδεκτομή και συμπληρωματική χορήγηση αδρενολυτικού φαρμάκου (μιτοτάνη)

Η νοσηρότητα και θνητότητα συσχετίζεται με το καρδιαγγειακό σύστημα και τις λοιμώξεις

Σύνδρομο Nelson Επί αδενώματος της υπόφυσης και αμφοτερόπλευρης επινεφριδεκτομής είτε γιατί υπήρξε λάθος διάγνωση είτε γιατί επιλέχθηκε σαν θεραπεία λόγω αδυναμίας εντοπισμού του τότε μετά από χρόνια το αδένωμα μπορεί να εξελιχθεί σε μακροαδένωμα με διηθητικούς χαρακτήρες που δύσκολα αφαιρείται χειρουργικά (σύνδρομο Nelson)