Lehninger Principles of Biochemistry David L. Nelson and Michael M. Cox Lehninger Principles of Biochemistry Fourth Edition Chapter 17: Fatty Acid Catabolism Copyright © 2004 by W. H. Freeman & Company Oxun fitusýra

Fitusýrur, þríasýlglýseról (þríglýseríð) og lípasar Fitusýrur eru helsti orkugjafi flestra vefja annarra en heila og rauðra blóðfrumna Þær eru geymdar og fluttar sem þríasýlglýseról, en fríar fitusýrur eru fluttar með albúmíni í sulti Þríasýlglýseról eru hentugt, samþjappað geymsluform, afoxað og vatnsfælið Þríasýlglýseról eru óhlaðnar sameindir, en stórar (MW ~ 900) og komast ekki yfir frumuhimnur Oxun fitusýra

•Lípasar hvetja vatnsrof þríasýlglýseróla •1) Meltingarlípasi er framleiddur í briskirtli og starfar í meltingarvegi Hann hvetur vatnsrof þríasýlglýseróla í tvær fríar fitusýrur og 2-mónóasýlglýseról Þessar afurðir frásogast inn í þekjufrumur mjógirnis, þar sem þríasýlglýseról eru endursmíðuð Þau eru flutt út í sogæðakerfi, tengd við lípópróteinið kýlómíkron Briskirtillinn framleiðir einnig kólípasa sem tengir lípasa við hvarfefni Oxun fitusýra

Chylomicron Oxun fitusýra

•2) Lípópróteinlípasi er í æðaþeli háræða og losar þríasýlglýseról frá kýlómíkronum Þríasýlglýseról sundrast í þrjár fitusýrur og glýseról sem fara inn í fitufrumur Þar eru þríasýlglýseról endursmíðuð Ensímið er einnig í vöðva sem notar fitusýrurnar sem orkugjafa Lípópróteinlípasi losar á sama hátt þríasýlglýseról sem eru smíðuð í lifur Þau eru flutt þaðan með VLDL (very low-density lipoprotein) til fituvefjar og vöðva Oxun fitusýra

•3) Hormónanæmur lípasi er einkum í fituvef Hann er virkjaður af mörgum hormónum, t. d. glúkagoni (í sulti) og adrenalíni (í streitu/áreynslu) Fríar fitusýrur eru losaðar út í blóðrás og fluttar með albúmíni Lifrin smíðar úr þeim ketónefni í sulti eða langvinnri föstu, en vöðvi brennir þær í streitu/áreynslu Glýserólgrindin getur oxast eða verið notuð til nýsmíðar glúkósa Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Virkjun fitusýra og flutningur inn í mítókondríur Algengustu fitusýrur, 4-16 kolefnisatóm, oxast í mítókondríum Ef keðjurnar eru langar, ≥ 20 kolefnisatóm oxast þær og styttast í peroxísómum Stuttar fitusýrur, 4-10 kolefnisatóm flæða (diffundera) yfir innri himnu mítókondría Algengustu fitusýrur, 12-20 kolefnisatóm, komast ekki yfir innri himnu mítókondría Oxun fitusýra

Þær eru virkjaðar á ytri himnu mítókondría í tveimur skrefum Virkjun fitusýra 2 Þær eru virkjaðar á ytri himnu mítókondría í tveimur skrefum hvött af sama ensími, þíókínasa •1) Fitusýra + ATP   fitusýruadenýlat + PPi (pýrófosfat) Vatnsrof pýrófosfats gerir hvörfin ógagnhverf •2) Fitusýruadenýlat + CoASH  fitusýru-CoA (=fitu-asýl-CoA) + AMP Fitusýruadenýlat er blandað sýruanhýdríð Orka þess er varðveitt í þíóestertengi CoA-afleiðunnar Þar sem AMP myndast, kostar í raun 2 ATP að virkja fitusýruna Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Kóensím A er stór, hlaðin sameind Karnitínferjan Kóensím A er stór, hlaðin sameind Það og fitusýruafleiður þess komast ekki yfir innri himnu mítókondría Karnitín er fremur lítil sameind með enga nettóhleðslu Fitusýrur, tengdar við karnitín, eru fluttar yfir innri himnuna í skiptum fyrir óbundið karnitín Inni í mergholi mítókondría hefur fitusýran skipti á karnitíni og CoA Karnitínferjan er dæmigerð antiportdæla Karnitín er notað sem fæðubótarefni sem á að örva fitubrennslu Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

vegna þess að β-kolefnisatóm fitusýrunnar oxast úr CH2 í C=O Oxun fitusýra Oxunin kallast β-oxun vegna þess að β-kolefnisatóm fitusýrunnar oxast úr CH2 í C=O (úr meþýlenhóp í ketóhóp eða karbonýlhóp) Oxun fitusýra gerist í fernum hvörfum: Ensímanöfnin gefa til kynna eðli efnahvarfanna Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

•1) Tvítengi myndast milli α- og β-kolefnisatóms FAD er notað, FADH2 myndast Ensím: Asýl-CoA-dehýdrógenasi Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

•2) Vatn er lagt á tvítengið og hýdroxýlhópur myndast í β-stöðu Ensím: Enóýl-CoA-hýdratasi Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

•3) Vetnisatómapar er numið brott, ketóhópur myndast í β-stöðu NAD+ er notað, NADH og H+ myndast Ensím: Hýdroxýasýl-CoA-dehýdrógenasi Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

•4) Oxaða afleiðan hvarfast við CoASH sem tengist tveggja kolefnisatóma einingu (edikssýruleif) sem er klippt af fitusýruafleiðunni Afurðir: Asetýl-CoA og fitusýru-CoA sem er 2 C-atómum styttra en upphaflega fitusýran Ensím: Þíólasi, einnig kallað β-ketóþíólasi - hvörfin eru þíólýsa. Þíólhópur CoASH gerir kjarnsækna árás á karbonýlhópinn og þíóestertengi myndast Þíólýsa - hafið fosfórólýsu og hýdrólýsu til hliðsjónar Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Berið saman þrjú fyrstu hvörf β-oxunar og síðustu skref sítrónusýruhrings: Súkksínat  fúmarat  malat  oxalósetat Í sítrónusýruhring er orka þíóestertengisins í asetýl-CoA notuð til að knýja þéttingu við oxalóasetat Oxun fitusýra

Orkuafrakstur við oxun fitusýra Unnt er að reikna orkuafrakstur β-oxunar tiltekinnar fitusýru, mældan í ATP sameindum Nú er talið að FADH2 gefi 1,5 ATP og NADH gefi 2,5 ATP. Jafna fyrir oxun palmítats (16 kolefnisatóm): palmitóýl-CoA + 7 CoASH + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O  8 asetýl-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+ Oxun fitusýra

Sé tekið tillit til þess FADH2 og NADH sem oxast í ildisháðri fosfórýleringu: palmitóýl-CoA + 7 CoASH + 28 Pi + 28 ADP + 7 O2  8 asetýl-CoA + 28 ATP + 7 H2O Asetýl-CoA fullbrennur í sítrónusýruhring: 8 asetýl-CoA + 80 Pi + 80 ADP + 16 O2  8 CoASH + 80 ATP + 16 CO2 + 16 H2O Heildarjafnan er: palmitóýl-CoA + 108 Pi + 108 ADP + 23 O2  CoASH + 108 ATP + 16 CO2 + 23 H2O Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Talsvert vatn myndast frá 1 móli palmítats Kameldýrið lifir af með því brenna fitu úr kryppunni Farfuglar og dýr sem leggjast í dvala safna miklum fituforða Þetta minnkar vatnsþörf Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Við oxun ómettaðra fitusýra verða aukahvörf: Ómettaðar fitusýrur Við oxun ómettaðra fitusýra verða aukahvörf: Ísómerisering verður um tvítengi og það færist til Ómettaðar fitusýrur gefa minna ATP þar sem FAD er ekki notað við myndunar tvítengja Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Fitusýrur með staka tölu kolefnisatóma Fitusýrur með staka tölu kolefnisatóma gefa eina própíonýl-CoA-einingu í lokaskrefi Karboxýlhóp er bætt á própíonýl-CoA og eftir umskipanir myndast súkksínýl-CoA própíonýl-CoA + CO2  D-meþýlmalonýl-CoA  L-meþýlmalonýl-CoA  súkksínýlCoA Í fyrsta skrefinu er bíotin notað sem kóensím en í því síðasta er afleiða B12-vítamíns notuð Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Í síðasta skrefinu fer hvarfagangurinn gengnum stakeindir (free radicals) sem millistig Súkksínýl-CoA gengur inn í sítrónusýruhring og stuðlar að nettómyndun glúkósa (er glúkógenískt, sumar amínósýrur brotna niður í própíonýl-CoA) Asetýl-CoA stuðlar ekki að nettómyndun glúkósa, en það er forstig fitusýra og ketónefna, er ketógenískt Oxun fitusýra

Intrinsic factor sem er framleiddur í maga B12-vítamín Intrinsic factor sem er framleiddur í maga er nauðsynlegur við frásog á B12 vítamíni Ef slímhúð maga skemmist (atrophic gastritis) kemur fram blóðleysi Áður fyrr kom það fram í fólki sem hafði undirgengist stóra magaskurði B12-vítamínskortur kemur fram í 10-15% fólks yfir sextugt Um 2% fólks yfir sextugt hefur sjálfsofnæmissjúkdóm (pernicious anaemia) sem er alvarlegasta tegund B12-vítamínskorts Sjúklingar fá sprautur með B12-vítamíni reglulega Oxun fitusýra

Stýring fitusýruefnaskipta Hormónin glúkagon og adrenalín (epinephrine) örva niðurbrot fitu, en insúlín örvar fitu- og þríasýlglýserólasmíð Myndun malónýl-CoA (millistigsefni í fitusýrusmíð) er örvuð af sítrati, en hindruð af glúkagon, adrenalíni og palmitóýl-CoA Oxun fitusýra

Stýring fitusýruefnaskipta 2 Asetýl-CoA karboxýlasi hvetur ábót koldíoxíðs á asetýl-CoA Þá myndast malonýl-CoA Virkni asetýl-CoA-karboxýlasa er stýrt með tvennum hætti a) Það er stýrilnæmt prótein, virkjað af sítrati en gert óvirkt af fituasýl-CoA með löngum keðjum b) Það er óvirkt sem fosfóensím en virkt sem óbreytt ensím Insúlín virkjar ensímið með próteinfosfatasa, adrenalín og insúlín afvirkja það með próteinkínasa Oxun fitusýra

Stýring fitusýruefnaskipta 3 Palmitóýl-CoA hindrar fitusýrusýnþasa Malónýl-CoA hindrar karnitínferjuna Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Ef keðjurnar eru langar, ≥ 20 kolefnisatóm Langar fitusýrur Ef keðjurnar eru langar, ≥ 20 kolefnisatóm oxast þær og styttast í peroxísómum Þá myndast vetnisperoxíð sem ensímið katalasi gerir óvirkt Í Zellweger-kvilla starfa peroxísóm ekki eðlilega Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Önnur kerfi fitusýrusmíðar eru í örverum Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Ómega-oxun gerist á sléttu frymisneti Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Trans-fitusýrur myndast sem aukaafurð við smjörlíkisgerð, voru um 15-20% af fitu í smjörlíki, en nú er minna af þeim í mörgum tegundum viðbits Við smjörlíkisgerð er ódýr, ómettuð fita (jurtaolía eða fisklýsi) afoxuð (“hert”) Sumar tegundir af kökum og kexi innihalda talsvert af trans-fitusýrum Oxun fitusýra

Einnig myndast þær í vambargerjun í jórturdýrum Trans-fitusýrur 2 Einnig myndast þær í vambargerjun í jórturdýrum og eru í mjólkurafurðum í litlum mæli, 3% af fitu Þrívíddarbygging þeirra er ólík byggingu cis-fitusýra og svipuð byggingu mettaðra fitusýra Talið er að þær örvi kólesterólsmíð og séu þess vegna óæskilegar í fæðu Oxun fitusýra

Greinóttar fitusýrur (fýtansýrur) undirgangast fyrst α-oxun með tapi á CO2 Síðan losna própíonýl-CoA og asetýl-CoA, oft til skiptis og þannig fulloxast þessar sýrur Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Ketónefni (“ketone bodies”) Þessi efni eru fjögurra C-atóma sýrur, asetóasetat og afoxuð afleiða hennar, β-hýdroxýbútýrat Þau myndast í mítókondríum í lifur í sulti, langvinnri föstu og ómeðhöndlaðri sykursýki Oxun fitusýra

Í sulti nýmyndar lifrin glúkósa úr amínósýrum frá niðurbroti próteina Ketónefni 2 Í sulti nýmyndar lifrin glúkósa úr amínósýrum frá niðurbroti próteina Einnig nýmyndast glúkósi frá glýserólgrind þríasýlfglýseróla Þetta er gert fyrir heila og rauðar blóðfrumur Í sulti eru þríasýlglýseról ekki smíðuð í lifur, en þau eru þá brotin niður í fituvef Oxun fitusýra

Fríar fitusýrur eru losaðar úr fituvef og fluttar með albúmíni Ketónefni 3 Fríar fitusýrur eru losaðar úr fituvef og fluttar með albúmíni Styrk frírra fitusýra í blóði eru takmörk sett, ca. 1,5-2 mM Sölt þeirra eru sápur og því ekki æskilegar í háum styrk í líkamsvökvum og vefjum Fríar fitusýrur eru skammstafaðar á ensku FFA’s eða NEFA’s (non-esterified fatty acids) Oxun fitusýra

Vöðvar geta notað fitusýrurnar sem brenni, Ketónefni 4 Vöðvar geta notað fitusýrurnar sem brenni, en megnið er flutt til lifrar Þar undirgangast þær β-oxun, FADH2 og NADH myndast Oxun fitusýra

Í lifur er framboð á oxalóasetati takmarkað Ketónefni 5 Í lifur er framboð á oxalóasetati takmarkað Það er notað til nýmyndunar glúkósa, en sítrónusýruhringur gengur afar hægt í lifur í sulti Lifrin fær ATP frá enduroxun FADH2 og NADH í öndunarkeðjunni Það asetýl-CoA sem myndast í lifur við β-oxun fitusýra er notað í smíð asetóasetats Oxun fitusýra

Asetóasetat og β-hýdroxýbútýrat eru flutt með blóði Ketónefni 6 Asetóasetat og β-hýdroxýbútýrat eru flutt með blóði frá lifur til brennslu í vöðvum (hjarta) Í langvinnri föstu lagar heilinn sig að breyttu framboði brennis Heilinn fær þá um 50-70% orku frá ketónefnum, afganginn frá glúkósa Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Hvernig eru ketónefni smíðuð í lifur? •1) Asetýl-CoA (2 C) + asetýl-CoA (2 C) asetósetýl-CoA (4 C) •2) asetóasetýl-CoA (4 C) + asetýl-CoA (2 C)  3-hýdroxý-3-meþýlglútarýl-CoA (6 C) (HMG-CoA) Meþýlhópur asetýl-CoA þéttist við karbonýlhópinn á meþýlenda asetóasetýl-CoA Hliðstætt skref verður þegar asetýl-CoA þéttist við oxalóasetat í sítrónusýruhring Þar þéttist meþýlhópur asetýl-CoA við karbonýlhóp oxalóasetats, afurðin er sítrat Þessi tvö skref gerast einnig í kólesterólsmíð í lifur, en hún gerist í frymi Eftir smíð HMG-CoA eru ferli ketónasmíðar og kólesterólsmíðar ólík Oxun fitusýra

Hvernig eru ketónefni smíðuð í lifur? (2) •3) HMG-CoA (6 C)  asetóasetat (4 C) + asetýl-CoA (2 C) HMG-CoA klofnar án vatnsrofs (hvörf hvött af lýasa) HMG-CoA hefur frían sýruhóp Þessi hvörf eru þíólýsa, hvött af þíólasa og ganga í öfuga átt við lokaskrefið í oxun fitusýra Myndun asetóasetýl-CoA (1) er óhagstæð, en hvörf (3) reka heildarhvörfin áfram Asetóasetatið er flutt til vöðva (einkum hjarta) og taugakerfis sem nota það sem brenni Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Bruni ketónefna í vöðva og taugakerfi •1) Asetóasetat (4 C) + súkksinýl-CoA (4 C)  asetóasetýl-CoA (4 C) + súkksínat (4 C) •2) Asetóasetýl-CoA (4 C) + CoASH  2 asetýl-CoA (2 C) •3) Asetýl-CoA oxast í sítrónusýruhring í vöðva og taugakerfi Oxun fitusýra

Bruni ketónefna í vöðva og taugakerfi 2 Asetóasetat (β-ketóbútýrat) getur afoxast af NADH í β-hýdroxýbútýrat, hvörfin eru gagnhverf Asetóasetat getur tapað CO2 án ensímhvötunar (?) og myndað asetón Asetón nýtist ekki, en skilst út í þvagi og útöndunarlofti sem lyktar af asetóni Þetta gerist í langvinnri föstu og ómeðhöndlaðri sykursýki Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Oxun fitusýra

Hverjir eru kostir þess og gallar að smíða og nota ketónefni? Þau eru auðleyst og auðflytjanleg, hámarksstyrkur í blóði er um 12 mM Þetta er hagkvæm leið í sulti þegar skortur er á glúkósa og lifrin smíðar ekki þríasýlglýseról Annars þyrfti að brjóta niður prótein og lifrin að nýmynda glúkósa úr glúkógenískum amínósýrum (þær sem mynda pýrúvat og sýrur sítónusýruhrings) Þannig er próteinum líkamans hlíft við niðurbroti og það lágmarkað Gallarnir eru að ketónefnin eru sýrur (pK ~ 3,5) og valda sýruálagi, einnig álagi á nýru Oxun fitusýra

Oxun fitusýra