Anxiolitice și Hipnotice Stabilizatori de dispoziție și TEC

Prezentare generală Benzodiazepinele reprezintă tratamentul de primă linie al anxietăţii, împreună cu antidepresivele. Ele sunt administrate înainte ca antidepresivele să-şi exercite efectul anxiolitic, dupa care sunt întrerupte treptat. Benzodiazepinele cu potenţă crescută pot fi folosite ca tratament de întreţinere în Tulburarea de panică. Benzodiazepinele cu timp de înjumătăţire lung se acumulează în organism, dau sedare diurnă, afectează memoria şi dau dificultăţi de concentrare. Cele cu timp de înjumătăţire scurt afectează mai puţin funcţionarea şi pot fi folosite în sevrajul sever.

Efectele terapeutice ale Benzodiazepinelor Efecte sedative: sunt eficiente în insomnie, sevraj alcoolic. cele cu potenţă scăzută pot determina somnolenţă crescută şi dificultăţi de concentrare. Efecte anxiolitice. Efecte miorelaxante. Efecte antistress: utile in HTA, colon iritabil, angor. Efecte amnestice  anestezie psihică. Uneori, poate apărea alterarea memoriei anterograde, agitaţie Efecte adverse somatice  agravarea afecţiunilor pulmonare obstructive.

Benzodiazepine – exemple și tipuri (1) Diazepam debut rapid al acţiunii; 4 - 40 mg / zi; T 1/2 = 20 h Clonazepam potenţă crescută; suprimă atacurile de panică; 1 - 6 mg / zi; T 1/2 = 20 h Alprazolam 0,5 - 10 mg / zi, T1 /2 = 6 - 20 h Lorazepam 1 - 6 mg / zi

Benzodiazepine – exemple și tipuri (2) Oxazepam 30 - 120 mg / zi Clordiazepoxid debut lent al acţiunii 10 - 150 mg / zi Flurazepam 5 - 30 mg / zi Triazolam debut rapid al acţiunii 0,125 - 0,150 mg / zi

Benzodiazepine – exemple și tipuri (3) Midazolam 5 - 50 mg / zi i.m. Zolpidem 5 - 10 mg / zi T ½ = 6 h. Zaleplon 10 mg / zi. T ½ = 4 h.

Benzodiazepine – exemple și tipuri (4) Ultimele două (Zolpidem și Zaleplon) sunt hipnoinductoare non benzodiazepinice. au debut rapid al acţiunii, sunt specifice insomniei, nu au efect miorelaxant şi anticovulsivant, ca celelalte benzodiazepine, rar determină sevraj sau insomnie de rebound, dar pot determina ameţeală, greaţă şi somnolenţă. Ca anxiolitice nonbenzodiazepinice, se mai pot folosi: Hidroxizinul (75 - 400 mg / zi) Meprobamatul ( 400 - 3200 mg / zi), în special când sunt contraindicate benzodiazepinele. o alternativă poate fi un neuroleptic sedativ.

Reacţii adverse în tratamentul cu Benzodiazepine SEVRAJUL LA BENZODIAZEPINE: Anxietatea  apare la benzodiazepinele cu potenţă crescută şi timp de înjumătăţire scurt: Alprazolam, Lorazepam, Triazolam. Insomnia  apare pe masură ce creşte timpul de utilizare. Sensibilitatea la lumină şi sunete  apare la doze foarte mari. Creşterea AV  apare la întreruperea brusca a administrării si poate genera crize convulsive. Creşterea TA  apare mai ales la cei cu atacuri de panică sau la cei cu un prag crescut de anxietate. Tremorul  apare la pacienţii cu tulburari de personalitate de tip pasiv - agresiv, isterici, somatoformi şi astenici. Transpiraţiile Cefalea  fumători, consumatori de droguri. Durerile abdominale Dorinţa de moarte.

Indicaţii terapeutice ANXIETATEA ACUTĂ: Pacienţii diagnosticaţi cu anxietate acută raspund cel mai bine la Benzodiazepine. Un exemplu ar fi: Alprazolam = 3 - 6 mg / zi. Alte variante terapeutice: Antidepresivele de tip SSRI. Imipramina = 50 - 75 mg / zi până la 150 - 300 mg / zi. Clomipramina = 100 - 200 mg / zi. Antidepresive de tip IMAO: Moclobemid, Brofaromina, Tranilcipromina. Anticonvulsivante. Β - blocante: Propanolol, Pindonol. Blocanţi ai canalelor de Ca. Agonişti parţiali de 5 – HT 1A: Buspirona.

Indicaţii terapeutice ANXIETATEA CRONICĂ:  Antidepresive de tip SSRI: Sertralina, Paroxetina. Venlafaxina = 50 - 375 mg / zi. Nafazodona = 300 - 600 mg / zi. Benzodiazepine Buspirona (Buspar): Este un medicament de linia a două in anxietatea cronică. Dozele iniţiale sunt de 10 mg / zi, divizate in două prize, până la maxim 30 mg / zi. Nu este tolerat împreună cu Benzodiazepinele. Are o eficacitate limitată, poate da cefalee şi ameţeală. Bupropionul (Wellbutrin): nu acţionează asupra serotoninei şi nu este la fel de eficace ca SSRI-urile. Mirtazapina: este eficace, dar are utilizare limitată datorită sedării importante. Antidepresivele IMAO, antidepresivele triciclice, tetraciclice: sunt eficace dar, datorită efectelor adverse importante, sunt opţiuni de linia a treia.

Indicaţii terapeutice Opţiunile de tratament pot fi: Buspirona, Propanololul (20 - 40 mg / zi) si antidepresivele de tip SSRI. FOBIA Tratamentele de primă intenţie  Clomipramina si SSRI. Dacă tulburarea persistă, se poate adauga Buspirona sau Litiu. TULBURAREA OBSESIV -COMPULSIVĂ Prima linie de tratament  asocierea dintre Alprazolam sau Buspironă cu ortotimizant, SSRI sau IMAO. Se mai pot asocia antidepresive triciclice: Imipramină, Amitriptilină. TULBURAREA DE STRESS POST TRAUMATICĂ

Indicaţii terapeutice TULBURAREA DE PANICĂ: Anxioliticele NU reprezintă linia intâi in tratamentul Tulburării de panică, ci antidepresivele de tip SSRI. Se mai pot folosi: Clomipramina  dar are complianţă scăzută. Venlafaxina Mirtazapina Reboxetina Imipramina Doxepina IMAO. Benzodiazepinele se folosesc ocazional, ca adjuvante, datorită riscului de dependenţă, sevraj si uneori tulburări cognitive.

Indicaţii terapeutice TULBURAREA DE ANXIETATE GENERALIZATĂ: Benzodiazepinele sunt eficace în 65 % din cazuri, dar nu pot reprezenta un tratament de lunga durată. Buspirona este eficace, prin acţiunea asupra receptorilor 5 HT1 A, răspunsul apărând în 2 - 4 secunde. Antidepresivele cu efect sedativ reprezintă linia a treia de selecţie, deoarece: sunt eficiente, bine tolerate şi nu dau dependenţă.

Stabilizatori de dispoziție - VALPROATUL (1) - Mecanisme de acţiune: slabilizarea de membrană, blocarea canalelor de sodiu şi antagonism GABA. reprezintă tratamentul de primă linie în Tulburarea bipolară de tip I, având eficacitate şi siguranţă cel puţin egală cu Litiul. substanţa activă este reprezentată de acidul valproic plus valproatul de sodiu. Înainte de iniţierea tratamentului cu Valproat sunt necesare o serie de investigaţii: teste de coagulare, hemoleucogramă, transaminaze, amilazemie, evaluarea funcţiei renale.

Stabilizatori de dispoziție - VALPROATUL (2) - Indicaţiile tratamentului cu Valproat: Episoadele maniacale Episoadele depresive eficacitate superioară faţă de Litiu, Carbamazepină şi Haloperidol eficient la 2/3 din pacienţii cu episod maniacal acut răspunsul apare dupa 1 - 4 zile de tratament scade intensitatea simptomatologiei, dar şi necesitatea dozelor adjuvante de benzodiazepine şi neuroleptice eficient în tratamentul pe termen scurt acţionează asupra agitaţiei, mai mult decât asupra disforiei

Stabilizatori de dispoziție - VALPROATUL (3) - Tratamentul de întreţinere cu Valproat: Scade intensitatea, severitatea şi durata episoadelor, însă nu previne apariţia lor. Este mai eficient la pacienţii cu ciclare rapidă, în mania disforică şi mixtă, în atacurile de panică şi la cei ce nu răspund la Litiu. Dozarea în tratamentul cu Valproat:  În episodul maniacal acut doza de încărcare este de 20 - 30 mg / kg / zi. La vârstnici pot apărea sedare si tremor. Pentru pacienţii foarte agitaţi se poate administra în perfuzie. În alte tipuri de manie se iniţiază tratamentul cu 250 mg / zi şi se creşte treptat după 3 - 6 zile până la 750 mg / zi, în 3 prize. 200 mg / ml reprezintă concentraţia la care se controlează simptomatologia convulsivantă. Se poate ajunge până la 1200 - 1500 mg / zi, in două prize sau în priză unică seara, dar numai după ce simptomatogia este controlată.

Stabilizatori de dispoziție - VALPROATUL (4) - Reacţii adverse: Gastro - intestinale: greaţă, vărsături, dispepsie, diaree. Cele gastro-intestinale sunt frecvente în prima lună sau la creşteri rapide ale dozelor. SNC: sedare, ataxie, tremor, dizartrie Pancreas: letargie, maleză, anorexie, edeme care pot evolua în 6 luni către pancreatită. Ficat: afectează funcţia hepatică mai mult decât Carbamazepina.

Stabilizatori de dispoziție - CARBAMAZEPINA (1) - Este un agonist GABA - A şi GABA - B, inhibă canalele de sodiu şi are proprietaţi antagoniste la nivelul canalelelor de calciu. Are o structură asemănătoare Imipraminei și acţionează exclusiv la nivelul sistemului limbic. Acţionează în primul rând pe variaţiile de dispoziţie şi ritm nitemeral, avînd efecte mai reduse în agitaţia psihomotorie. Este eficientă în: tratamentul pacienţilor cu ciclare rapidă, la pacienții rezistenţi la Litiu, în sindroamele paroxismale, tulburările distonice la copii, sevrajul la hipnotice şi alcool, se poate administra şi la cei cu diabet insipid. În cursul administrării este necesară monitorizarea hemoleucogramei la două săptămâni. Doza uzuală  400 mg / zi în două prize, Doza optimă  600 mg / zi în trei prize.

Stabilizatori de dispoziție - CARBAMAZEPINA (2) - Indicaţii: Episoadele maniacale  agent de primă linie, alături de Litiu şi antipsihotice În prevenţie  folosit în linia a doua, după Litiu şi Valproat Episoadele depresive reprezintă o alternativă de tratament, mai ales la pacienţii cu ciclicitate crescută a episoadelor. Reacţii adverse Discrazii sangvine: anemie apalstică, limfopenie, trombocitopenie, agranulocitoză Hepatic: icter colestatic, intoxicaţie cu apă. Dermatită exfoliativă, rush Gastro - intestinale SNC: diplopie, ataxie, somnolenţă, tremor

Stabilizatori de dispoziție - LITIUL (1) - Prezentare generală: Creşte activitatea ATP - azei Na / K dependentă sau blochează inozitol - fosfataza (mecanism asemănător cu sodiul, potasiul, calciu şi magneziul). De asemenea, scade turn-overul noradrenalinei, atât la pacienţii responsivi, cât şi la cei non-responsivi. De aceea, creşterea nivelului nordranalinei reprezintă un factor predictiv al raspunsului pozitiv la administrarea de Litiu.

Stabilizatori de dispoziție - LITIUL (2) - Litiu se absoarbe complet după administrarea orală, atingând niveluri serice maxime la 1 - 1,5 h (preparatele standard) şi la 4 - 4,5 h (pentru preparatele atipice). Nu se leagă de proteinele plasmatice, nu se metabolizează, se distribuie neuniform şi nu trece bariera hematoecefalică. T 1/2 este de 1-3 zile la iniţierea tratamentului, ajungând la 2-4 zile după un an de tratament. Echilibrul se atinge în 5-7 zile. Se elimină, în cea mai mare parte, prin rinichi.

Stabilizatori de dispoziție - LITIUL (3) - Doze și tratament: Litemia standard se determină la 5 zile de administrare constantă a 2 - 3 doze / zi şi se recoltează la 12 ore ± 30 minute. În episodul maniacal acut: 1 - 1,5 mEq / l. În tratamentul de întreţinere: 0,6 - 1,2 mEq / l. La foarte puţini pacienţi, dacă nu s-a obţinut beneficiul terapeutic maxim şi dacă nu există efecte adverse, se poate creşte până la 1,5 mEq / l. Doza iniţială  900 mg / zi în 3 prize. Doza uzuală  900 -1800 mg / zi în 2 – 3 prize. La vârsnici şi în afectările renale  300 mg / zi sau 600 mg / zi în 2 prize.

Stabilizatori de dispoziție - LITIUL (4) - Indicaţii: episoadele maniacale  litiul are o eficacitate de 80 % poate fi asociat la începutul tratamentului cu benzodiazepine şi antipsihotice răspuns ineficient la Litiu: episoadele mixte, ciclările rapide, maniile disforice, coexistenţa unor tulburări legate de substanţe, encefalopatia Tulburarea afectivă bipolară eficacitate de 80 % tratamentul de întreţinere scade frecvenţa, severitatea şi durata episoadelor depresive se asociază deseori cu antidepresive Tratamentul episoadelor depresive cu cât simptomatologia pacientului seamană mai mult cu cea din Tulburarile afective, cu atât Litiul este mai eficient Tulburarea schizo -afectivă

Stabilizatori de dispoziție - LITIUL (5) - Tulburarea depresivă: Litiul se asociază la tratamentul antidepresiv, crescând raspunsul la 50 % din cei care nu răspund la antidepresive. În situaţia în care, în ciuda tratamentului cu Litiu, survine un episod depresiv: Se pot creşte dozele de Li la 1 - 1,2 mEq / l. Se poate adăuga Valproat sau Carbamazepină şi antidepresiv. Utilitatea terapiei cu electroşocuri este controversată şi se recomandă doar dacă creşte riscul de disfuncţii cognitive. Ciclotimia. Tulburarea disforică premenstruală. Bulimia nervoasă. Unele cazuri din Tulburarea de personalitate Borderline. Episoadele de “binge drinking”. Tulburarea obsesiv - compulsivă, cefaleea migrenoidă, torticolis spasmotic, tireotoxicoză, vertij Meniere, neutropenii.

Stabilizatori de dispoziție - LITIUL (6) - Contraindicaţii: Insuficienţa renală. Tulburările cardio - vasculare. Diabetul zaharat decompensat. Terapia cu electroşocuri. Asocierea cu SSRI, cu Haloperidol (risc mare de toxicitate). Insuficienţa tiroidiană. Sarcina, regim desodat, AINS, inhibitori enzimă de conversie.

LITIUL – reacții adverse (1) Gastro - intestinale Creştere în greutate Tremor Tulburări cognitive Efecte renale şi tiroidiene Efecte cardiovasculare Efecte dermatologice Efecte neurologice

LITIUL – reacții adverse (2) Alte reacţii: leucocitoză, oboseală, fatigabilitate, vertij, vedere înceţoşată, disfuncţii sexuale, creşterea glicemiei, anemie, leucemie acută Litiul stimulează sinteza de Colony Factor pentru granulocite şi mielocite. Se dă ca tratament în anumite neutropenii.

LITIUL – Concluzii - Litiul face o profilaxie mai eficientă a maniei decât a depresiei. În Tulburarea afectivă bipolară tip I, recad 35 % din cei aflaţi pe tratament cu Litiu şi 80 % din cei aflaţi pe placebo. Fiecare episod maniacal creşte riscul unui episod următor. La pacienţii responsivi la Litiu, la încetarea tratamentului, probablitatea recăderii creşte de 28 de ori. Există pacienţi responsivi la Litiu, care au întrerupt tratamentul şi la un nou episod nu au mai raspuns la acesta. Continuarea tratamentului de întreţinere cu Li are o eficacitate din ce în ce mai mare, însă monoterapia cu Li poate scădea ca eficacitate după câţiva ani. La încetarea tratamentului, dozele se scad treptat, pentru a reduce riscul apariţiei unui nou episod. 

TERAPIA CU ELECTROŞOCURI - Caracteristici și mecanisme (1) - Caracteristicile terapiei cu electroşocuri: Înaintea efectuării  pacientul trebuie investigat: examen somatic complet, electroencefalogramă, Electrocardiogramă, examenul fundului de ochi. Terapia se face dimineaţa, pe nemâncate. Pregătirea se face prin administrarea de: Atropină, care usucă secreţiile salivare şi broşice şi previne bradicardia; anestezic de scurtă durată şi un miorelaxant; ventilaţie cu oxigen pentru a scădea amnezia ulterioară. Mecanismele terapiei cu electroşocuri: Creşte raspunsul receptorilor serotoninergici postsinaptici. Conexiunile mediate de dopamină sunt întărite. Influenţează activitatea noradrenalinei. Reglează activitatea receptorilor β.

TERAPIA CU ELECTROŞOCURI - Caracteristici și mecanisme (2) - Terapia unilaterală cu electroșocuri Terapia bilaterală cu electroșocuri se poziţionează un electrod pe emisfera non - dominantă şi unul pe vertex Se face numai protejat cu β - succinilcolină. Scade incidenţa efectelor adverse. Creşte numărul şedinţelor. Se poziţionează electrozi bilateral. Este de preferat la cei stângaci

TERAPIA CU ELECTROŞOCURI - Indicații terapeutice - Tulburarea depresivă recurentă. Episodul depresiv major Schizofrenia Psihozele puerperale cu clouding şi perplexitate Episodul maniacal sever Tulburarea obsesiv - compulsivă rezistentă şi invalidantă Stările psihotice ce pun în pericol pacientul sau anturajul Sindromul neuroleptic malign

TERAPIA CU ELECTROŞOCURI - Contraindicații - Contraindicaţii absolute Hipertensiunea intracraniană Anevrismele cerebrale, aortice Antecedente de AVC Antecedente comiţiale Nu se asociază cu Li şi IMAO. Constraindicaţii relative HTA, hta Afecţiuni pulmonare Afecţiuni febrile Sindrom organic cerebral Anemii grave Afecţiuni osteo-articulare

TERAPIA CU ELECTROŞOCURI - Efecte Adverse - Dacă există un AVC sau o sângerare dintr-un ulcer peptic poate apărea hipertensiunea arterială. La nivelul sistemului osteo-articular poate determina fracturi, luxaţii, tasări vertebrale. Sindromul confuziv postECT reprezintă o verigă a mecanismului de acţiune si apare la 30 minute până la o oră de la intervenţie. Tulburările de memorie cele mai evidente persistă 1 - 3 săptămâni de la seria de electroşocuri. Există şi cazuri de 6 - 7 luni. Poate exista amnezie retrogradă a evenimentelor ce au precedat terapia cu electroşocuri, dar şi amnezie anterogradă, post ECT, când subiectul nu-şi poate aminti lucruri bine invăţate: adrese, numere de telefon. Alte reacţii adverse pot fi: embolismul pulmonar, embolia cu alte localizări, aritmii benigne, fibrilaţii, viraj maniacal, cefalee. Mortalitatea este de 1 / 20.000.