Šesti simpozij„Hranom do zdravlja“ 2013 Procijena terapijskog učinka alfa lipoične kiseline u liječenju senilne makularne degeneracije Pavljašević S¹, Sefić-Kasumović S², Bejtić-Muhović J³      ¹Poliklinika za očne bolesti Dom zdravlja Tuzla, Bosna i Hercegovina ²Privatna očna poliklinika „Sefić“ Sarajevo, Bosna i Herzcegovina ³ Opća Bolnica“Dr Abdulah Nakaš“ Sarajevo, Bosna i Hercegovina

1. Uvod Senilna makularna degeneracija (SMD) ili age-related macular degeneration-(AMD) jeste prvi uzrok gubitka vida u pacijenata preko 65 godina starosti u zemljama Zapadnog svijeta. Više od 10 miliona Amerikanaca ima ovu bolest koja je jednako zastupljeno u oba pola (i žene i muškarci) ali češće se javlja u bijelaca nego u Afroamerikanaca. Ovo oboljenje je češće i od katarakte i od glaukoma zajedno u USA. Etiologija oboljenja je još uvijek nepoznata ali se zna da se češće sreće u nekim porodicama (Hall NF et al, 2009). Antioksidansi-suplementi mogu biti korisni u smanjenju rizika od hroničnih degenerativnih bolesti kao što su: Alzheimer ova bolest, SMD, neki tipovi karcinoma, katarakta i ishemijska bolest srca ( Moeller SM et al, 2006).

1. Uvod Postoje 2 tipa SMD : atrofični ili suvi i eksudativni ili mokri tip (Kanski JJ, 2004). 85-90% svih pacijenata sa SMD ima suvu formu i može biti prisutna na oba oka neovisno jedan od drugoga kao i oba tipa na oba oka istovremeno. Pacijenti sa ovom bolesti gube prvo centralni vid a potom nastaje gubitak perifernog vida zajedno sa gubitkom kolornog vida ali potpuna sljepoća je izuzetno rijetka (Riecher S et al, 2004). Senilna makularna degeneracija (SMD) može biti dijagnostikovana u ranom stadijumu jednostavnom dijagnostičkom procedurom-direktna oftalmoskopija kojom se mogu vidjeti promjene kao što su pigmentacije ili druze u makularnoj regiji (Kanski JJ, 2004).

1. Uvod Slika 1. Anatomija oka Slika 2. Normalna regija makule Slika 1. Slika 2. Slika 3. Slika 1. Anatomija oka Slika 2. Normalna regija makule Slika 3. Gubitak vida u senilnoj makularnoj degeneraciji Slika 4. Pomagalo kod slabog vida Slika 4.

2.1. Tip suve senilne makularne degeneracije Među pacijentima preko 75 godina starosti, 30% izgubi vid od SMD u raznim stadijumima. Senilna makularna degeneracija u pacijenata preko 50 godina starosti kao uzrok gubitka vida javlja se u 1,7% (Friedman S et al, 2010). SMD stadijumi (7): Stadijum 0 Bez promjena na stražnjem segmentu Stadijum 1 Male tvrde druze(≤64μm), bez promjena pigmentnog epitela Stadijum 2 Male tvrde druze (≤64μm), srednje makularne druze (64-124μm) ili promjene pigmentnog epitela Stadijum 3 Srednje makularne druze (64-124μm)ili meke druze Stadijum 4 Geografska atrofija sa ili bez promjena u centralnom dijelu makule Stadijum 5 Vlažna SMD sa izmjenjenim pigmentnim epitelom ili bilo kojim drugim znakom horioidalne ili subretinalne neovaskularizacije

2.1. Tip suve forme senilne makularne degeneracije Slika 5. Oftalmoskopska slika SMD-suvi tip Slika 6. OCT SMD-suvi tip

2.1. Tip suve senilne makularne degeneracije Druze su žućkasti depoziti u makularnoj regiji koji ugrožavaju vidnu oštrinu. Ovaj tip SMD ima sporu progresiju u odnosu na mokri tip a vidna oštrina se gubi postepeno i bezbolno sa deformacijom slike i uvrnutim linijama a defekti u vidnom polju nastaju kasnije (Sternberg P Jr et al, 2010) Funkcionalni testovi mogu otkriti oboljenje i prije morfoloških promjena u makuli (vidna oštrina, kolorni vid,vidno polje). Pušači 2,4 češće oboljevaju od ove bolesti nego nepušači (Gragoudas ES et al, 1994) a izlaganje suncu može povećati rizik od ovog oboljenja (Beatty S et al, 2000).

2.2. Tip mokre senilne makularne degeneracije Pojava patoloških krvnih sudova u makularnoj regiji nepoznatog porijekla jeste patognomoničan znak za mokri tip SMD. Ekstravazacije i hemoragija u makularnoj regiji ima za posljedicu smanjenje vidne oštrine do totalnog gubitka vida u terminalnom stadijumu. (Klawer CCW et al, 2008). Radioterapija i laser tretman jesu terapijske procedure koje se provode u cilju blokade neovaskularizacije . Fotosenzitivni lijekovi (Visudyne) u kombinaciji sa laser tretmanom predstavljaju jedan od mogućih metoda liječenja vlažnog tipa SMD (Packer L et al, 1997). Antioksidansi zajedno sa fitohemijskim terapeuticima (lutein, zeaxantin) zajedno sa sojom (Person HJ et al, 2007) i anti VGF preparatima (Thalidomid) (Ehrlich R et al, 2008) jesu mogući način liječenja mokrog tipa SMD.

2.2. Tip mokre senilne makularne degeneracije Slika 7. Oftalmoskopska slika SMD-mokri tip Slika 8. OCT SMD-mokri tip

2.2.Tip mokre senilne makularne degeneracije i dijabetična retinopatija Slika 9. Tip mokre SMD i slika 10.dijabetična makulopatija- su tako slične da ih je teško diferencirati i prognostički procjeniti

3.0. Antioksidansi i senilna makularna degeneracija Slobodni radikali štete naše zdravlje i ubrzavaju proces starenja-degenerativne promjene. Slobodni radikali oštećuju fotoreceptore retine (štapiće i čepiće)- visoki nivo nezasićenih masnih kiselina nastaje usljed izlaganja svjetlosti. Antioksidansi kao što su vitamini A C E mogu blokirati ovakve oksidativne štete sa visoko reaktivnim molekulima kisika i radikala. Antioksidansi koji se koriste u terapiji SMD jesu: cink, vitamini A C E , omega 3, glutation, L karnosin, riboflavin monofosfat i alfa lipoična kiselina. Ishihara A. 1997 .je ukazao kao mogući uzrok mokrog tipa SMD-nedostatak vitamina CE kao i insuficijencija cinka. Do dana današnjeg dovoljne količine ovih ne mogu zaustaviti progresiju bolesti (Erdem U et al, 2004).

3.0. Antioksidansi i SMD Za suvu formu SMD: ginko biloba, ekstrakt sjemena grejpfruta, ekstrakt borovnice i hydergin. Za vlažnu formu SMD: soja, cink, vitamini A, C, E. Za tretman oba tipa SMD: zeaxanthin, lutein . Isti lijekovi se koriste u tretmanu dijabetične retinopatije.

3.1. Alfa lipoična kiselina i SMD Alfa lipoična kiselina (ALA) se spominje u mnogim studijama kao zaštitnik RPE ćelija (ćelije pigmentnog epitela retine) sa zadatkom zaštite od oksidativnog oštećenja koji postiže visokim nivoom glutationa koji je najvažniji antioksidans u tijelu pa je zbog toga ALA vrlo važna u tretmanu SMD (Chiu CJ et al, 2006). Alfa lipočna kiselina ima posebnu ulogu u sinergizmu sa drugim antioksidansima kao što su vitamin C, vitamin E, glutation i koenzim Q i zbog toga ALA ima naziv -„univerzalni antioksidans“ jer neutrališe slobodne radikale i u vodi i u masti topive (Newsome DA et al, 2000). Alfa lipoična kiselina povećava aktivnost enzima superoxyd dysmutaze enzim koji katalizira anjon superoksida u hidrogen peroksid koji ima zadaću da reaktivne molekule kisika kao slobodne radikale, vezuje za metalne anjone kao što su željezo,bakar, cink (Sun JD et al, 2012).

4.0. Cilj rada   Alfa lipoična kiselina (ALA) kao peroralni lijek i antioksidans je dostupan pacijentu u terapiji i prevenciji senilne makularne degeneracije (SMD). Cilj ovog rada jeste ukazati na mogući terapijski učinak ALA kod pacijenata sa SMD gdje je vidna oštrina kao funkcionalan parametar praćena na početku i na kraju studije godinu dana nakon ALA terapi

5.0. Pacijenti i metode U studiju je bilo uključeno 38 pacijenata koji su imali različite tipove SMD (suvi i vlažni) a koji su bili tretirani na Poliklinici za očne bolesti JZU Dom zdravlja Tuzla za period od februara 2011. do decembra 2012. godine. Studija je bila prospektivno-retrospektivna a dijagnoza je postavljena na osnovu određivanja vidne oštrine (sa i bez korekcije) sa Snellenovim tablicama na udaljenosti od 6 m sa direktnom oftalmoskopijom u dijagnostičkoj midrijazi sa 1-2 kapi 1% Tropicamida. Oftalmoskopija je rađena sa Helmholtzovim oftalmoskopom za direktnu oftalmoskopiju.

5.0. Pacijenti i metode Određivanje forme SMD rađeno je na osnovu znanja oftalmologa i nađenog stanja u makuli. Dodatni nalazi koji su rađeni jesu-određivanje vidnog polja i test Amslerovom rešetkom. Terapija ALA je provedena u trajanju od jedne godine sa peroralnom upotrebom ALA od 300 mg u dnevnoj dozi. Pacijenti isključeni iz ove studije jesu pacijenti sa različitim oftalmološkim oboljenjima (katakata i glaukom) kao i pacijenti koji nemaju novaca za platiti lijek. U statističkoj obradi dobijenih podataka, uobičajene statističke metode su korištene kao što su: parametri deskriptivne statistike (procenat, mediana i standardna devijacija). Rezultati u studiji su analizirani non-parametrijskim χ2 testom a kao nivo signifikantnosti prema Personovoj korelaciji, uzeto je 5% ( p<0,05).

6.0. Rezultati Ukupan broj pacijenata 38 (100%) Žene 24 (63,2 %) Muški 14 (36,8%) Prosječna starosna dob 67,92 (od 57 do 81 godina). SMD na desnom oku je bilo u 17 pacijenata (44,7% ), na lijevom oku 12 pacijenata (31,6%) a na oba oka 9 pacijenata (23,7%) što je činilo ukupno 47 očiju. Od ukupnog broja pacijenata sa dijagnosticiranom SMD 32 pacijenta (84,21%) je imalo suvu formu za razliku od 6 pacijenata (15,79%) sa vlažnom formom SMD. Prosječna vrijednost vidne oštrine na 47 očiju prije primjene ALA iznosila je 0,31 (0,01-0,6) sa i bez korekcije sa standardnom devijacijom 0,188 a nakon godinu dana terapije ALA vidna oštrina je iznosila 0,35 (0,01-0,7) standardna devijacija 0,203.

6.0. Rezultati Primjer: Grafikoni 1. i 2. Prikaz razlike vidne oštrine na početku i na kraju studije Razlika između ovih vrijednosti pokazuje asimptomatsku signifikantnost sa non parametrijskim χ²testom (χ²=0,03) što ukazuje da je postignut terapijski efekat ALA kod pacijenata sa ADM nakon godinu dana terapije. Personova korelacija je takođe potvrdila razliku u vrijednostima vidne oštrine nakon terapije P=0,912 N=47 P<0,01.

6.0. Rezultati Grafikon 3. Prikaz vidne oštrine na oba oka kod SMD prije i poslije terapije ALA

7.0. Diskusija Alfa lipoična kiselina (ALA) je prvi puta uključena u studiju tretmana SMD 1993. godine gdje se ovaj lijek stavlja u red suplementarne terapije u cilju sprečavanja daljnjeg razvoja senilne makularne degeneracije i prevenciji gubitka vida (Hall NF et all, 1993). Statistički signifikantna redukcija gubitka vidne oštrine kod pacijenata sa SMD postignuta je primjenom cinka, vitamina E i ALA u kombinaciji (Willcox CS, 2010). Alfa lipoična kiselina (ALA) kao zaštitnik ćelija od starosti udruženom oksidativnim oštećenjem, bila je predmet studije iz 2005. godine dok Mc Carty sa saradnicima navodi da se alfa lipoična kiselina može koristiti sa velikim dozama selenijuma u terapiji proliferativne retinopatije (dijabetična retinopatija) nastale kao posljedica hipoksične retine (Voloubova LA et al, 2005 ,Mc Carthy MF 2009).

7.0. Diskusija Studija Sun YD i saradnika koja je obuhvatila pacijente starosne grupe od 50 do 75 godina koji su imali suvu formu SMD ukazala je na mogući preventivni efekat ALA kao suplementa preko antioksidativnog efekta i smanjenja nivoa serumskih lipida (Sun YD et al, 2010). U ovoj studiji suva forma SMD je bila zastupljena u većini pacijenata (84,21%) što se poklapa sa podacima drugih autora koji navode da se suva forma prema dostupnim podacima javlja u 85-90% pacijenata sa SMD kao i prosječna starost pacijenata u ovoj studiji je bila 68 godina a prema podacima studije iz 2012. godine prosječna starost pacijena sa SMD iznosi 65 godina (AREDS 2012, Newsome DA et al, 2000).

7.0. Zaključci Vidna oštrina je imala tendencu blagog porasta nakon godinu dana terapije sa ALA iako taj porast nije imao signifikantan rast, predstavlja potvrdu da antioksidansi imaju terapijsku ulogu u tretmanu SMD. Prosječna vrijednost vidne oštrine na 47 očiju prije primjene ALA iznosila je 0,31 (0,01-0,6) sa i bez korekcije sa standardnom devijacijom 0,188 a nakon godinu dana terapije ALA vidna oštrina je iznosila 0,35 (0,01-0,7) standardna devijacija 0,203. Od ukupnog broja pacijenata sa dijagnosticiranom AMD 32 pacijenta (84,21%) je imalo suvu formu za razliku od 6 pacijenata (15,79%) sa vlažnom formom AMD

Message to take home U terapiji SMD ALA se koristi skoro 20 godina ali i danas indikacija primjene ALA u terapiji ove bolesti nije definisana iako postoje brojne studije koje to dokazuju. Primjena ALA u terapiji SMD može se razmatrati kao mono ili kombinovana mogućnost primjene ali sa ciljem usporavanja ili zaustavljanja promjena koje su vezane za starost, kao jedan od hiperoksidativnih procesa. Funkcionalni parametra vida, kao što je vidna oštrina, jednostavni su parametri u dijagnostici i prognozi ovog oboljenja pa se trebaju koristiti u cilju rane detekcije i prevencije SMD.