Τροφοβλαστική Νόσος Νικόλαος Θωμάκος Επικ. Καθηγητής Γυναικολογικής Ογκολογίας Α’ Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική ΕΚΠΑ ΓΝΑ «Αλεξάνδρα»

Εισαγωγή Η τροφοβλαστική νόσος (Τ.Ν) αποτελεί ένα σύνολο παθολογικών καταστάσεων που συνιστούν εκτροπή της φυσιολογικής εξέλιξης της κυήσεως και χαρακτηρίζονται από ανώμαλη ανάπτυξη και συμπεριφορά της τροφοβλάστης.

Ταξινόμηση Α. Καλοήθης μορφές Τ.Ν: Υδατιδώδης Μύλη Κύηση: Πλήρης Μερική Β. Κακοήθεις μορφές Τ.Ν: Διεισδυτική μύλη Πλακουντιακός τροφοβλαστικός όγκος Χοριοκαρκίνωμα

Καλοήθης μύλη κύηση

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Παράγοντες κινδύνου: Ηλικία γυναίκας (<15 και >40 ετών) Μαιευτικό ιστορικό  προηγηθείσα υδατιδώδης μύλη, προηγούμενη αυτόματη αποβολή Ανεπάρκεια vit. Α Καταγωγή: ΝΑ Ασία Μακρά διάρκεια χρήσης αντισυλληπτικών δισκίων

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Κυτταρογενετική: Αποτελούνται από χρωμοσώματα αποκλειστικά πατρικής προέλευσης Πλήρης μύλη: α) Συνήθως γίνεται γονιμοποίηση ενός κενού ωαρίου (δηλ. χωρίς πυρήνα) από ένα σπερματοζωάριο με καρυότυπο 23Χ, το οποίο αυτοδιπλασιάζει το γενετικό του υλικό για να δημιουργηθεί ένα κύτταρο 46ΧΧ. β) Σπανιότερα παρατηρείται το φαινόμενο της δισπερμίας, όπου 2 σπερματοζωάρια (23Χ+23Υ) γονιμοποιούν ένα κενό ωάριο και δίνουν καρυότυπο 46ΧΥ. Μερική μύλη: Ο καρυότυπος που προκύπτει είναι τριπλοειδικός δηλ. αποτελείται από 69 Χρωμοσώματα  Μηχανισμός: α) Γονιμοποίηση ενός φυσιολογικού ωαρίου από 2 σπερματοζωάρια οπότε προκύπτει κύτταρο 69ΧΧΥ ή 69ΧΧΧ. β) Γονιμοποίηση ενός φυσιολογικού ωαρίου από ένα σπερματοζωάριο που όμως δεν έχει ολοκληρώσει την μειωτική του διαίρεση και άρα ο καρυότυπός του είναι 46ΧΥ, οπότε προκύπτει κύτταρο 46ΧΧΥ.

Προσοχή: - Καρυότυπος 46ΥΥ δεν υφίσταται διότι η παρουσία ενός τουλάχιστον Χ χρωμοσώματος είναι απαραίτητη για την επιβίωση του κυττάρου. - Εάν ο τριπλοειδικός καρυότυπος προκύψει από μητρική συμμετοχή τότε έχουμε χρωμοσωμική ανωμαλία και όχι μύλη κύηση.

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Παθολογοανατομικά χαρακτηρηστικά: Παθολογοανατομικά χαρακτηρηστικά: 1) Πλήρης μύλη Παρουσία πολυάριθμων κυστιδίων η εικόνα των οποίων παραπέμπει σε «ρώγες σταφυλιού». Συνήθως απουσιάζει εντελώς ο εμβρυϊκός ιστός, εκτός εάν πρόκειται για δίδυμη κύηση οπότε μπορεί και να ανευρεθεί. Οι λάχνες είναι οιδηματώδεις και ανάγγειες ενώ παρατηρείται ποικίλου βαθμού υπερπλασία της τροφοβλάστης. 2) Μερική μύλη Συνήθως συνυπάρχει έμβρυο ή τουλάχιστον εμβρυϊκοί υμένες. Οι λάχνες παρουσιάζονται εστιακά οιδηματώδης με μερική ανάπτυξη αγγείωσης. Διαφορική Διάγνωση: 1) Παλίνδρομη κύηση 2) Υδρωπική εκφύλιση κυήματος

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Κλινική Εικόνα: Κολπική αιμόρροια 1ου τριμήνου (90%)  ποικίλης βαρύτητας Υπερέμεση κύησης (15-25%)  μεγάλης συχνότητας και έντασης Συμπτώματα προεκλαμψίας (12-54%)  πρώιμη προεκλαμψία δηλ. πριν την 24η εβδομάδα της κύησης χρήζει περαιτέρω διερεύνησης και συσχέτισης με μύλη κύηση. Ωχρινικές κύστεις ωοθηκών (20%)  ως αποτέλεσμα των υψηλών επιπέδων β-hcg Αυξημένο μέγεθος μήτρας, δυσανάλογο με ηλικία κύησης και ζυμώδης υφή της μήτρας Σημεία κλινικού υπερθυρεοειδισμού (2-7%)

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Διαγνωστικά κριτήρια Θεραπεία: Υπερηχογραφική εξέταση: αποτελεί την μέθοδο εκλογής για την διάγνωση της μύλης κύησης. Συνήθως παρατηρείται αύξηση του μεγέθους της μήτρας και στο 1ο τρίμηνο η χαρακτηριστική εικόνα «χιονοθύελλας» που αντιστοιχεί στις κυστικά εκφυλισμένες λάχνες. Β-hcg: δυσανάλογη αύξηση επιπέδων που δεν αντιστοιχεί με την ηλικία κύησης ούτε με το ενδεχόμενο διδύμου κυήσεως. Απαραίτητος είναι ο προσδιορισμός της ηλικίας κύησης με ακρίβεια. Θεραπεία: Θεραπεία εκλογής για την καλοήθη υδατιδώδη μύλη κύηση σε αιμοδυναμικά σταθερές ασθενείς, θεωρείται η εκκενωτική απόξεση, που πραγματοποιείται υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση και με αναρροφητικό ξέστρο. Σκόπιμη κρίνεται επίσης η έναρξη αντισυλληπτικών δισκίων (Per os) αμέσως μετά την απόξεση. Η ολική υστερεκτομή αποτελεί εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για τις ασθενείς εκείνες που δεν επιθυμούν διατήρηση της γονιμότητάς τους.

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Ο ρόλος της προφυλακτικής ΧΜΘ. Αφορά τις περιπτώσεις πλήρους μύλης κύησης και η κυριότερη αιτία χορήγησής της συνιστάται στην προφύλαξη από διεισδυτική νόσο αφού έχει πραγματοποιηθεί εκκενωτική απόξεση. Παρόλα αυτά ο ρόλος της ΧΜΘ στην θεραπευτική αντιμετώπιση της καλοήθους μύλης κύησης παραμένει αμφιλεγόμενος, δεδομένου ότι μόνο το 20% των ασθενών με μύλη κύηση αναμένεται να παρουσιάσει επιμένουσα νόσο ή υποτροπή. Με βάση την πιθανότητα επιμένουσας νόσου, οι ασθενείς με πλήρη μύλη κύηση διακρίνονται σε υψηλού και χαμηλού κινδύνου. Μόνο οι ασθενείς υψηλού κινδύνου έχει νόημα να αξιολογηθούν για την περαιτέρω θεραπεία με ΧΜΘ. Ως υψηλού κινδύνου χαρ/νται οι ασθενείς που πληρούν τα παρακάτω κριτήρια: β-hcg> 100000 mIU/ml πριν την απόξεση Ωχρινικές κύστεις >6 εκ Πολύ μεγάλη διόγκωση της μήτρας. Ως φάρμακο εκλογής θεωρείται η μεθοτρεξάτη, ακολουθούμενη από την Ακτινομυκίνη-D

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Παρακολούθηση των ασθενών με μύλη κύηση. Παρακολούθηση των ασθενών με μύλη κύηση. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε εκκενωτική απόξεση για μύλη κύηση, χρήζουν στενής μετεγχειρητικής παρακολούθησης, με σκοπό την πρώϊμη διάγνωση της επιμένουσας τροφοβλαστικής νόσου. Τα επίπεδα β-hcg, αναμένεται να αρνητικοποιηθούν εντός 4-6 εβδομάδων μετά την απόξεση (με ανώτερο όριο τις 14 εβδομάδες). Η μετεγχειρητική παρακολούθηση των επιπέδων β-hcg, έχει ως στόχο την ανίχνευση περιπτώσεων με ανώμαλη πτωτική καμπύλη και γίνεται ως εξής: 1) Έναρξη 48 ώρες μετά την επέμβαση 2) Εβδομαδιαία επανάληψη μέχρι 3 διαδοχικές τιμές να είναι φυσιολογικές (δηλ. <5 mIU/ml) 3) Στη συνέχεια, μηνιαία επανάληψη για 6-12 μήνες

Υδατιδώδης Μύλη Κύηση Τι γίνεται στις περιπτώσεις με μη-φυσιολογική πτώση της β-hcg? Μη φυσιολογική χαρακτηρίζεται η πτωτική καμπύλη της β-hcg όταν: 1) Πλατώ: μείωση < 10% σε τουλάχιστον 4 μετρήσεις εντός 3 εβδομάδων 2) Αύξηση ≥ 10% σε τουλάχιστον 3 μετρήσεις εντός 2 συνεχόμενων εβδομάδων 3) Αύξηση μετά την επίτευξη φυσιολογικών τιμών 4) Εμμένουσα β-hCG ≥ 4-6 μήνες από την επέμβαση Σε αυτές τις περιπτώσεις, η ασθενείς παραπέμπεται για την περαιτέρω αντιμετώπισή της με ΧΜΘ. Πρόγνωση Σε ποσοστό 80-90% η καλοήθης τροφοβλαστική νόσος υποστρέφει μετά την εκκενωτική απόξεση της μήτρας. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών εμφανίζει επιπλοκές που μπορεί να κυμαίνονται από σοβαρού βαθμού αιμορραγία έως απώτερες επιπλοκές οι οποίες αναπτύσσονται στα πλαίσια της επιμένουσας Τ.Ν και περιλαμβάνουν την εκδήλωση τροφοβλαστικών μεταστάσεων και την ανάπτυξη χοριοκαρκινώματος. Η συνηθέστερη θέση ανάπτυξης μεταστάσεων είναι οι πνεύμονες, όπου παρά την «καλοήθη συμπεριφορά» των μεταστάσεων αυτών, σημεία αναπνευστικής ανεπάρκειας και πνευμονικού οιδήματος μπορεί να εμφανιστούν

Κακοήθης μύλη κύηση

Διεισδυτική μύλη (Δ.Μ) 5-10% του συνόλου των περιπτώσεων μύλης κύησης παρουσιάζει διήθηση του μυομητρίου από τροφοβλαστικό ιστό. Η Δ.Μ χαρ/ται κλινικά από ανώμαλη κολπική αιμόρροια, ενώ είναι δυνατόν να εκδηλωθεί και με ανάπτυξη μεταστατικής νόσου συνήθως στους πνεύμονες ή στον κόλπο. Η διάγνωσή της τίθεται συνήθως σε υλικό υστερεκτομής που εκτελείται για την αντιμετώπιση αιμορραγίας. Θεραπεία εκλογής για την Δ.Μ αποτελεί η υστερεκτομή, ενώ η επιπλέον χορήγηση ΧΜΘ είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις που η πτωτική καμπύλη της β-hcg δεν είναι ομαλή, καθώς και στις περιπτώσεις που εμφανίζονται μεταστάσεις.

Πλακουντιακός τροφοβλαστικός όγκος (PSTT) Αποτελεί σπάνια μορφή της τροφοβλαστικής νόσου με συχνότητα της τάξεως του 1%. Χαρακτηρίζεται από κακόηθες δυναμικό, ικανότητα να μεθίσταται ενώ τις περ/ρες φορές οδηγεί στον θάνατο της ασθενούς. Παθολογοανατομικά, χαρακτηρίζεται από εις βάθος διήθηση του μυομητρίου, ενώ οι αιμορραγίες και οι νεκρώσεις συνήθως απουσιάζουν ή είναι εστιακές. Επίσης υπάρχει παρουσία άφθονου πλακουντιακού γαλακτογόνου (hpl) και εστιακή μόνο χρώση hcg. Συνήθως αναπτύσσεται σε έδαφος τελειόμηνης κύησης χωρίς να αποκλείεται η ανάπτυξη μετά από μύλη κύηση ή αυτόματη αποβολή. Χαρακτηριστική είναι η επίμονη και παρατεταμένη σε διάρκεια κολπική αιμόρροια μετά τον τοκετό. Η διάγνωση τίθεται μετά από απόξεση ή υστερεκτομή για την αντιμετώπιση ανώμαλης κολπικής αιμόρροιας μετά κύηση ενώ η u/s εικόνα είναι μη ειδική. Σημεία που θέτουν υποψία PSTT, είναι η μέτρια αύξηση της b-hcg και η μεγάλη αύξηση του hpl στον ορό. Θεραπεία εκλογής είναι η υστερεκτομή καθώς ο όγκος αυτός θεωρείται ανθεκτικός στην ΧΜΘ.

Χοριοκαρκίνωμα Σε ποσοστό περίπου 50% αναπτύσσεται σε έδαφος μύλης κύησης. 15-20% μετά από φυσιολογική κύηση. 25% μετά από αυτόματη αποβολή, τεχνητή έκτρωση ή έκτοπη κύηση. Παθολογοανατομικά, εμφανίζει την εικόνα ενός εύθρυπτου αιμορραγικού όγκου, που είναι δυνατόν να διηθεί σε βάθος το ενδομήτριο και έχει την ικανότητα μετάστασης σε πνεύμονες, ήπαρ, εγκέφαλο και άλλα όργανα. Εμφανίζει ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων που δυσχεραίνουν την διάγνωση όπως ανώμαλη κολπική αιμόρροια, αμηνόρροια, διόγκωση μήτρας και διάταση κοιλιάς. Δύσπνοια ή αιμόπτυση, εμφανίζεται σε απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η διάγνωση, θα στηριχθεί στο ιστορικό, την κλινική εικόνα, τον προσδιορισμό επιπέδων β-hcg και τις απεικονιστικές μεθόδους (υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων, α/α θώρακος, CT θώρακος – κοιλίας, MRI εγκεφάλου).

Σταδιοποίηση κακοήθους τροφοβλαστικής νόσου κατά FIGO Στάδιο Ι: Όγκος περιοριζόμενος στη μήτρα Στάδιο ΙΙ: Επέκταση όγκου σε άλλες δομές του γεννητικού συστήματος (ωοθήκες,σάλπιγγες, κόλπος, πλατύς σύνδεσμος) Στάδιο ΙΙΙ: Πνευμονικές μεταστάσεις Στάδιο ΙV: Άλλες απομακρυσμένες μεταστάσεις

Οι γυναίκες με σκορ 7 ή μεγαλύτερο θεωρούνται υψηλού κινδύνου. Η πρόγνωση της κακοήθους Τροφοβλαστικής Νόσου μπορεί να εκτιμηθεί με το Τροποποιημένο Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης WHO, όπου βαθμολογίες μεταξύ 1 και 4 αθροίζονται: 1 2 4 Ηλικία <40 ≥40 – Προηγούμενες  παθολογικές κυήσεις Μύλη Έκτρωση Τερματισμός κύησης Διάστημα μηνών από την εγκυμοσύνη <4 4–6 7–12 >12 hCG (IU/L) <103 103–104 104–105 >105 Μεγαλύτερο μέγεθος του όγκου (συμπεριλαμβανομένης της μήτρας) <3 3–4 cm ≥5 cm Μεταστάσεις Πνεύμονες Σπλήνας, νεφρά Γαστρεντερικό Ήπαρ, εγκέφαλος Αριθμός μεταστάσεων 1–4 5–8 >8 Προηγούμενη αποτυχία χημειοθεραπείας Μονοθεραπεία ≥2 φάρμακα Οι γυναίκες με σκορ 7 ή μεγαλύτερο θεωρούνται υψηλού κινδύνου.

Θεραπεία κακοήθους Τ.Ν Προτείνεται χειρουργική θεραπεία με υστερεκτομή όπου είναι εφικτό, σε συνδυασμό με ΧΜΘ ως εξής: ΣΤΑΔΙΟ Ι Σε κακοήθη τροφοβλαστική νόσο της κύησης σταδίου Ι χρησιμοποιείται ένα χημειοθεραπευτικό σκεύασμα. Η μεθοτρεξάτη φαίνεται να αποτελεί φάρμακο εκλογής, σε σχέση με την ακτινομυκίνη D. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην μεθοτρεξάτη,, χορηγείται μονοθεραπεία με το εναλλακτικό φάρμακο από τα ανωτέρω. Αν και πάλι δεν υπάρξει ανταπόκριση ή σε PSTT υψηλού κινδύνου για υποτροπή, προτείνεται συνδυασμένη χημειοθεραπεία. ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ - III Σε κακοήθη τροφοβλαστική νόσο της κύησης σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ με WHO score ≤ 6 χορηγείται ένα χημειοθεραπευτικό σκεύασμα, με τη μεθοτρεξάτη ή την ακτινομυκίνη D να αποτελούν φάρμακα εκλογής. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται, προτείνεται συνδυασμένη χημειοθεραπεία. Σε κακοήθη τροφοβλαστική νόσο της κύησης σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ με WHO score ≥ 7 προτείνεται συνδυασμένη χημειοθεραπεία. ΣΤΑΔΙΟ ΙV Σε κακοήθη τροφοβλαστική νόσο της κύησης σταδίου ΙV προτείνεται συνδυασμένη χημειοθεραπεία.

Προτεινόμενα σχήματα ΧΜΘ Σε πρώιμη νόσο εφόσον υπάρχει ανάγκη για χορήγηση χημειοθεραπείας η μεθοτρεξάτη χορηγείται ως μονοθεραπεία με 3 τρόπους: 1. 40mg/m2 IM εβδομαδιαία 2. 5ήμερη χορήγηση, 0,4mg/m2 IV IM την ημέρα για 5 ημέρες κάθε 2 εβδομάδες 3. 100mg/m2 IV και leucovorin μετά την έναρξη μεθοτρεξάτης Actinomycin D δίνεται αντί της μεθοτρεξάτης σε νεφρική νόσο ή αντίσταση στην μεθοτρεξάτη. Η Ακτινομυκίνη χορηγείται κάθε 2 εβδομάδες σαν 12mcg/kg push καθημερινά για 5 ημέρες ή ως 1,25mg/m2 IV. Χαμηλού κινδύνου ασθενείς κάνουν μεθοτρεξάτη ή ακτινομυκίνη.

Προτεινόμενα σχήματα ΧΜΘ Υψηλού κινδύνου κάνουν συνδυασμένη ΧΜΘ EMA-CO ή EMA-CE. EMA-CO κάθε 14 ημέρες - Etopοside, 100 mg/m2 IV day 1 και 2 - Methotrexate 100mg/m2 IV push, και ακολούθως, 200mg/m2 συνεχής έγχυση για 12 ώρες day 1, leucovorin 30mg PO ή IM κάθε 12 ώρες για  6 δόσεις, 32 ώρες μετά την έναρξη μεθοτρεξάτης - Actinomycin D 0,5 mg IV push Day 1 και 2 - Cisplatin 60mg/mg/m2 IV Day 8 με προενυδάτωση - Vincristine (Oncovin) 1,0 mg/m2  push IV Day 8 (maximum 2mg) Η χημειοθεραπεία συνεχίζεται μέχρι να είναι μη ανιχνεύσιμη η χοριακή γοναδοτροπίνη για 3 μετρήσεις συνεχείς. Αν η χοριακή γοναδοτροπίνη δεν μεταβάλλεται ή δεν μειώνεται μεταξύ 2 μετρήσεων η χημειοθεραπεία πρέπει να αλλάξει. -EMA-CE κάθε 14 ημέρες - Etoposide 100mg/m2 IV Day 8

Παρακολούθηση στη διάρκεια και μετά την ΧΜΘ. Εβδομαδιαία μέτρηση β-hCG μέχρι την υποχώρηση της νόσου. Στη συνέχεια, επανάληψη σε μηνιαία βάση για χρονικό διάστημα 1 έτους. Υποχώρηση της νόσου: 3 συνεχόμενες, φυσιολογικές τιμές β-hCG σε διάστημα 14-21 ημερών Σε μονοθεραπεία με χορήγηση του φαρμάκου κάθε 1 ή 2 εβδομάδες, η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να ληφθεί το τρίτο αρνητικό αποτέλεσμα της β- hCG. Σε συνδυασμένη χημειοθεραπεία με EMA/CO (etoposide, methotrexate, dactinomycin / cyclophosphamide,vincristine), το σχήμα επαναλαμβάνεται κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την υποχώρηση της β-hCG και στη συνέχεια για άλλους 3 κύκλους.

Πρόγνωση Ποσοστό πλήρους ίασης=85% Μετέπειτα Εγκυμοσύνες Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι μπορεί να κάνουν παιδιά. Υπάρχει, βέβαια ένας κίνδυνος 1% μετά από μια μύλη κύηση και 20% μετά από 2 μύλες κυήσεις να ξανασυμβεί η νόσος. Η επόμενη κύηση μετά από κακοήθη τροφοβλαστική νόσο θα πρέπει να καθυστερεί για τουλάχιστον 1 έτος.

Ευχαριστώ